агрессивный
В эукариотических клетках агресома означает агрегацию неправильно свернутых белков в клетке, образующуюся, когда система деградации белков клетки перегружена. Формирование агресом — это строго регулируемый процесс, который, возможно, служит для организации неправильно свернутых белков в одном месте. [ 1 ]
Биогенез
[ редактировать ]Правильное сворачивание требует, чтобы белки приняли одну конкретную структуру из совокупности возможных, но неправильных конформаций. Неспособность полипептидов принять правильную структуру представляет собой серьезную угрозу функционированию и жизнеспособности клеток . Следовательно, возникли сложные системы для защиты клеток от вредного воздействия неправильно свернутых белков .
При синтезе белки находятся в своей линейной и нефункциональной форме, называемой зарождающимся белком. Они должны как можно быстрее претерпеть котрансляционное сворачивание, чтобы стать функциональной трехмерной структурой. Считается, что обычно свернутые белки имеют свою нативную структуру. В этом состоянии они подверглись процессу гидрофобного коллапса, о чем свидетельствуют обращенные наружу гидрофильные компоненты и обращенные внутрь гидрофобные компоненты.
Растворимость белков является важным биохимическим аспектом сворачивания белков, поскольку было показано, что она влияет на образование белковых агрегатов. В отличие от нативных структур, неправильно свернутый белок часто имеет обращенные наружу гидрофобные области, которые действуют как аттрактант для других нерастворимых белков. Существуют некоторые шапероны, которые идентифицируют агрегаты, распознавая их гидрофобную область. Эти шапероны могут действовать как солюбилизаторы.
Клетки в основном задействуют три механизма противодействия неправильно свернутым белкам: активация шаперонов для содействия рефолдингу белков, протеолитическая деградация неправильно свернутых/поврежденных белков с участием систем убиквитин-протеасома и аутофагия-лизосома, а также образование нерастворимых в детергентах агресом путем транспортировки неправильно свернутых белков. микротрубочки в область вблизи ядра . Внутриклеточное отложение неправильно свернутых белковых агрегатов в богатые убиквитином цитоплазматические включения связано с патогенезом многих заболеваний. Функциональная блокада любой деградационной системы приводит к усиленному образованию агресом. Почему эти агрегаты образуются, несмотря на существование клеточного механизма для распознавания и разрушения неправильно свернутого белка, и как они доставляются к цитоплазматическим включениям, неизвестно.
Образование агресомы сопровождается перераспределением белка промежуточных филаментов виментина с образованием клетки, окружающей перицентриолярное ядро из агрегированного убиквитинированного белка. Разрушение микротрубочек блокирует образование агресом. Сходным образом, ингибирование функции протеасом также предотвращает деградацию несобранных молекул пресенилина-1 (PSE 1 ), что приводит к их агрегации и отложению в агресомах. Образование агресом — это общий ответ клеток, который возникает, когда емкость протеасомы превышается из-за продукции склонных к агрегации неправильно свернутых белков.
Обычно агресома образуется в ответ на клеточный стресс, который генерирует большое количество неправильно свернутого или частично денатурированного белка : гипертермия , сверхэкспрессия нерастворимого или мутантного белка и т. д. Считается, что образование агресомы является защитной реакцией, секвестрирующей белок. потенциально цитотоксические агрегаты, а также действуют как промежуточный центр для возможного аутофагического выведения из клетки.
Агресома образуется вокруг центра организации микротрубочек в эукариотических клетки или окутывая их клетках, примыкая к центросомам . Полиубиквитинирование помечает белок для ретроградного транспорта посредством связывания HDAC6 и моторного белка на основе микротрубочек, динеина . [ 2 ] Более того, субстраты также могут быть направлены на агресому с помощью убиквитин-независимого пути, опосредованного стресс-индуцированным ко-шапероном BAG3 (Bcl-2-ассоциированный атаноген 3), который переносит неправильно свернутые белковые субстраты, связанные с HSP70 (белок теплового шока 70). ) непосредственно на моторный динеин микротрубочек. [ 3 ] Затем белковый агрегат транспортируется по микротрубочкам и разгружается с помощью АТФазы p97 , образуя агресому. Считается, что такие медиаторы , как р62, участвуют в формировании агресомы, секвестрируя омегасомы, которые связывают агресому и увеличивают ее размер. Агресома в конечном итоге подвергается аутофагическому выведению из клетки. Некоторые патологические белки, такие как альфа-синуклеин , не могут расщепляться и заставляют агресомы образовывать тельца включения (при болезни Паркинсона – тельца Леви ), которые способствуют дисфункции и гибели нейронов. [ 4 ]
Вызывает образование агрессии
[ редактировать ]Аномальные полипептиды, которые избегают протеасомно-зависимой деградации и агрегируются в цитозоле, могут транспортироваться через микротрубочки в агресому, недавно открытую органеллу, где агрегированные белки сохраняются или разрушаются в результате аутофагии. Синфилин 1, белок, участвующий в болезни Паркинсона, использовался в качестве модели для изучения механизмов образования агресом. При экспрессии в наивных клетках HEK293 синфилин 1 образует множественные небольшие высокомобильные агрегаты. Однако ингибирование протеасомы или Hsp90 быстро запускало их транслокацию в агресому, и удивительно, что этот ответ не зависел от уровня экспрессии синфилина 1. Следовательно, образование агресомы, а не агрегация синфилина 1, представляет собой особый клеточный ответ на нарушение функции механизм протеасом/шаперонов. Важно отметить, что транслокация в агресомы требует специального сигнала, нацеленного на агресомы, внутри последовательности синфилина 1, анкирин-подобного повторяющегося домена. С другой стороны, для образования множественных небольших агрегатов требуется совершенно другой сегмент внутри синфилина 1, что указывает на то, что детерминанты агрегации и образования агресом могут быть разделены генетически. Более того, замена анкирин-подобного повтора в синфилине 1 сигналом, направляющим на агресому, от хантингтина, была достаточна для образования агресом при ингибировании протеасомы. Аналогично, присоединение анкирин-подобного повтора к фрагменту хантингтина, лишенному сигнала, направляющего на агресомы, способствует его транспортировке к агресомам. Эти данные указывают на существование передаваемых сигналов, которые направляют полипептиды, склонные к агрегации, к агресомам.
Болезнь человека
[ редактировать ]Накопление неправильно свернутых белков в белковых включениях характерно для многих возрастных нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз . В культивируемых клетках, когда продукция неправильно свернутых белков превышает возможности системы рефолдинга шаперонов и пути деградации убиквитин-протеасомы, неправильно свернутые белки активно транспортируются в цитоплазматическую околоядерную структуру, называемую агресомой. Неизвестно, являются ли агресомы полезными или вредными, но они представляют особый интерес из-за появления подобных включений при болезнях отложения белков. Данные показывают, что агресомы выполняют цитозащитную функцию и связаны с ускоренным оборотом мутантных белков. Эксперименты показывают, что мутантный рецептор андрогена (AR), белок, ответственный за Х-сцепленную спинобульбарную мышечную атрофию, образует нерастворимые агрегаты и токсичен для культивируемых клеток. Также было обнаружено, что мутантный AR образует агресомы в процессе, отличном от агрегации. Молекулярные и фармакологические вмешательства были использованы для нарушения образования агресом, выявления их цитопротекторной функции. Было обнаружено, что белки, образующие агресомы, имеют повышенную скорость оборота, и этот оборот замедляется за счет ингибирования образования агресом. Наконец, показано, что белки, образующие агресомы, становятся мембраносвязанными и связываются с лизосомальными структурами. В совокупности эти данные позволяют предположить, что агресомы обладают цитопротекторными свойствами, служа цитоплазматическими центрами рекрутирования, способствующими деградации токсичных белков.
Белки, участвующие в образовании агресом
[ редактировать ]Гистондеацетилаза 6 представляет собой белок, который при выполнении функции адаптерного белка деацетилазы образует тельца Леви (обычный белок дикого типа, локализованный в телецах включения ). С этим белком не было связано ни одной мутации, связанной с заболеванием.
Паркин — это белок, который при выполнении функции протеинлигазы образует тельца Леви (обычный белок дикого типа, локализованный в телецах включения). Болезнь Паркинсона связана с этим белком, когда он есть.
Атаксин-3 представляет собой белок, который при выполнении функции деубиквитинирующего фермента образует внутриядерные включения DRPLA SCA-1 и 2 (обычный белок дикого типа, локализованный в тельцах включения). SCA типа 3 связан с этим белком, когда он есть.
Моторный комплекс динеина представляет собой белок, который при ретроградной моторной функции микротрубочек образует неизвестный белок (обычный белок дикого типа, локализованный в тельцах включения). Дегенерация двигательных нейронов связана с этим белком, когда он есть.
Убикилин-1 представляет собой белок, который в ходе белкового обмена, функции внутриклеточного транспорта, образует тельца Леви и нейрофибриллярные клубки (обычный белок дикого типа, локализованный в тельцах включения). Болезнь Альцгеймера (потенциальный фактор риска) связана с этим белком, когда он есть.
Муковисцидоз
[ редактировать ]Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) представляет собой неэффективно свернутый интегральный мембранный белок, который разрушается по цитоплазматическому пути убиквитин-протеасома. Сверхэкспрессия или ингибирование протеасомной активности в трансфицированных клетках эмбриональной почки человека или клетках яичника китайского хомячка приводит к накоплению стабильных, высокомолекулярных, нерастворимых в детергентах мультиубиквитинированных форм CFTR. Недооцененные молекулы CFTR накапливаются в отдельной перицентриолярной агресоме.
Роль агрессивного пути при раке
[ редактировать ]Появляются доказательства того, что ингибирование агресомного пути приводит к накоплению неправильно свернутых белков и апоптозу в опухолевых клетках посредством аутофагии . [ 5 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Корбой М.Дж., Томас П.Дж., Вигли У.К. (2005). «Агрессивное образование». Убиквитин-протеасомные протоколы . Методы Мол. Биол. Том. 301. С. 305–27. дои : 10.1385/1-59259-895-1:305 . ISBN 978-1-59259-895-3 . ПМИД 15917642 .
- ^ Джонстон, Дж.А.; Уорд, CL; Копито, Р.Р. (1998). «Агресомы: клеточный ответ на неправильно свернутые белки» . Дж. Клеточная Биол . 143 (7): 1883–1898. дои : 10.1083/jcb.143.7.1883 . ПМК 2175217 . ПМИД 9864362 .
- ^ Гамердингер, М; Кая, AM; Вольфрум, У; Клемент, AM; Бел, К. (2011). «BAG3 опосредует нацеливание на агресомы на основе шаперонов и селективную аутофагию неправильно свернутых белков» . Представитель ЭМБО . 12 (2): 149–56. дои : 10.1038/embor.2010.203 . ПМК 3049430 . ПМИД 21252941 .
- ^ Палец, стр. 43–50.
- ^ Родригес-Гонсалес, А (апрель 2008 г.). «Роль агресомного пути при раке: воздействие на деградацию белка, зависимую от гистондеацетилазы 6» . Рак Рез . 15 (68): 2557–60. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-5989 . ПМИД 18413721 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Агресомы: клеточный ответ на неправильно свернутые белки
- Агресомы защищают клетки, усиливая деградацию токсичного белка, содержащего полиглутамин.
- Ольцманн, Дж.А.; Ли, Л; Чин, Л.С. (2008). «Агрессивное образование и нейродегенеративные заболевания: терапевтические последствия» . Curr Med Chem . 15 (1): 47–60. дои : 10.2174/092986708783330692 . ПМК 4403008 . ПМИД 18220762 .
- Формирование агресом и нейродегенеративные заболевания: терапевтические последствия
- Роль агрессивного пути при раке: воздействие на деградацию белка, зависимую от гистондеацетилазы 6
- Заарур, Н; Мериин, АБ; Габай, В.Л.; Шерман, штат Миссури (октябрь 2008 г.). «Запуск образования агресом. Анализ сигналов нацеливания на агресомы и сигналов агрегации в синфилине 1» . J Биол Хим . 283 (41): 27575–84. дои : 10.1074/jbc.M802216200 . ПМИД 18635553 .
- Ситрон, Коул С.; Хартл, Ф. Ульрих (21 октября 2021 г.). «Новый способ D/Ealing с неправильным сворачиванием белка» . Молекулярная клетка . 81 (20): 4114–4115. doi : 10.1016/j.molcel.2021.09.025 . ISSN 1097-2765 . ПМИД 34686313 .