Альфред Л. Голдберг

Альфред Л. Голдберг
Рожденный	( 1942-09-03 ) 3 сентября 1942 г. Провиденс, Род-Айленд , США
Умер	18 апреля 2023 г. (18 апреля 2023 г.) (80 лет)
Альма-матер	Гарвардский университет
Известный	механизмы контролируемой деградации белков с использованием протеасом
Супруг	Джоан Хелперн Голдберг
Дети	Аарон Голдберг
Награды	Премия Фонда Уоррена Альперта
Научная карьера
Поля	Клеточная биология Множественная миелома Велкейд (Бортезомиб) Атрофия мышц
Учреждения	Американская академия искусств и наук Национальная медицинская академия Национальная академия наук Американское физиологическое общество Кембриджский университет Гарвардская медицинская школа Калифорнийский университет (Беркли) Институт Пастера Колледж Святого Иоанна, Кембридж

Альфред Льюис Голдберг (3 сентября 1942 — 18 апреля 2023) — американский клеточный биолог - биохимик и профессор Гарвардского университета . Его основные открытия касались механизмов и физиологического значения деградации белков в клетках. Широкое влияние оказала демонстрация в его лаборатории того, что все клетки содержат путь избирательного устранения неправильно свернутых белков , его открытия о роли протеасом в этом процессе и ферментных системах, катализирующих расщепление белков в бактериях , его объяснение механизмов мышечной атрофии и роль протеасом в презентации антигена иммунной системе и введение ингибиторов протеасом в настоящее время широко используемых в качестве исследовательских инструментов и при лечении рака крови .

Ранняя жизнь и карьера

Голдберг родился в Провиденсе, штат Род-Айленд он окончил Гарвардский колледж , 3 сентября 1942 года. В 1963 году с отличием по биохимическим наукам (где с отличием проводил исследования в лаборатории Джеймса Уотсона ). Затем он провел год в качестве стипендиата Черчилля в Кембриджском университете , где изучал физиологию , прежде чем стать студентом-медиком в Гарварде . Через два года он перевелся в аспирантуру Гарварда и в 1968 году получил докторскую степень по физиологии за исследования в лаборатории Х. М. Гудмана. Затем он поступил на факультет Гарвардской медицинской школы и в 1977 году стал профессором физиологии, а с 1993 года — профессором клеточной биологии. Он также занимал должности приглашенного профессора в Калифорнийском университете (Беркли) (1976 г.), Институте Пастера (Париж) (1995 г.) и Колледже Святого Иоанна в Кембридже (2012 г.).

Исследовательская карьера

В 1960-х годах, когда Голдберг начал свою исследовательскую карьеру, деградация белков мало интересовала. Однако, будучи аспирантом, Голдберг показал, что потеря мышечной массы при денервации или голодании происходит главным образом за счет ускорения деградации белка. Будучи доцентом, он решил сосредоточиться на этой забытой области. и его ранние исследования на E. coli и ретикулоцитах впервые продемонстрировали, что клетки быстро разрушают неправильно свернутые белки , что возникает в результате мутаций и ошибок в синтезе белка . Эти исследования впервые определили многие ключевые особенности внутриклеточной деградации белков. особенно его роль в контроле качества белка в устранении белков, склонных к агрегации, и его потребность в метаболической энергии (АТФ).

В то время считалось, что лизосома является единственным местом деградации белков в клетках. Однако в 1977 году его лаборатория продемонстрировала, что быстрый распад неправильно свернутых белков в ретикулоцитах катализируется нелизосомной, АТФ-зависимой системой. теперь называется протеасомной системой убиквитина. Основополагающие исследования этих препаратов, проведенные Гершко , Цехановером и Ирвином Роузом , выявили роль убиквитинирования в маркировке таких белков для деградации. Одновременно Голдберг и его коллеги обнаружили, что в деградации белков у бактерий , лишенных убиквитина , и митохондрий участвует новый тип фермента — АТФ- гидролизующие протеазные комплексы ( протеаза Lon/La, ClpAP, HslUV). Они продолжили описывать свои новые механизмы. и индукция в стрессовых состояниях. В 1987 году его лаборатория и Рехштайнера описали гораздо более крупный АТФ -зависимый протеолитический комплекс, который расщепляет убиквитинированные белки в ретикулоцитах . Он назвал ее протеасомой 26S, чтобы отличить ее от более мелкой частицы, которую он назвал протеасомой 20S . и который, как они позже показали, включает в себя протеолитическую активность комплекса 26S. Их последующие исследования определили многие новые биохимические особенности протеасомы, особенно ее АТФ-зависимый механизм, пептидные продукты и клеточные функции. Их недавнее исследование показало, что скорость клеточной деградации частично контролируется регуляцией активности 26S-протеасом , в том числе протеинкиназами .

Большим научным и медицинским достижением стала разработка в его лаборатории ингибиторов протеасом , которые блокируют деградацию клеток. В сотрудничестве с небольшой биотехнологической компанией (Myogenics/Proscript), которую он основал, они представили в 1994 году ингибитор MG132 , который использовался во многих тысячах публикаций и позволил добиться значительного прогресса в знаниях о важности деградации белков. Вводя эти ингибиторы , они показали, что протеасома является основным местом распада белка в нормальных клетках и имеет решающее значение для активации воспалительных реакций. и является источником большинства антигенных пептидов, представленных на поверхностных молекулах MHC класса 1, что имеет решающее значение для иммунной защиты от вирусов и рака . Его длительное сотрудничество с Кеном Роком еще больше прояснило этот процесс. выявили уникальные свойства протеасом в иммунных тканях, и определили роль клеточных пептидаз (особенно ERAP1 ) в дальнейшей обработке продуктов протеасом, чтобы они вписывались в молекулы MHC класса 1. Самое главное, что усилия Голдберга положили начало разработке компанией ингибитора протеасом Бортезомиба / Велкейда , который используется во всем мире для лечения распространенного гематологического рака — множественной миеломы . В настоящее время более 600 000 пациентов прошли курс лечения ингибиторами протеасом, которые продлили их жизнь и улучшили ее качество.

Другая область, в которую лаборатория Голдберга внесла значительный вклад, касается клеточных механизмов атрофии мышц . Его лаборатория впервые выявила факторы, подавляющие деградацию мышечного белка (например, инсулин ). или усилить его (например, неиспользование, раковая кахексия ), и впоследствии показали, что различные типы мышечного истощения происходят за счет транскрипции общего набора генов, связанных с атрофией (атрогенов). Они также определили критический фактор транскрипции , запускающий эту программу атрофии (FoxO3). и выяснили механизмы, которые разбирают сократительный аппарат мышц во время атрофии.

Личная жизнь и смерть

С 1970 года Голдберг был женат на Джоан Хелперн Голдберг, враче (гематологе). У них было двое детей: Аарон Голдберг , известный джазовый пианист, и Джули Б. Голдберг, инженер-программист.

Альфред Л. Голдберг умер 18 апреля 2023 года в возрасте 80 лет.

Профессиональные награды

• Член Американской академии искусств и наук (2005 г.).
• Член Национальной медицинской академии (2009 г.).
• Член Национальной академии наук (2015).
• Член Американского физиологического общества (2015 г.)
• Почетный доктор наук. Степень Школа биологии Уотсона ( Лаборатория Колд-Спринг-Харбор ) (2009 г.)
• Почетный доктор наук. Диплом Маастрихтского университета (Нидерланды) (2011 г.)
• Почетный доктор наук. Диплом Университета Барселоны (Испания) (2014 г.)
• Премия Университета Новартис-Дрю в области биохимических наук (совместно с Т. Маниатисом и А. Варшавским) (1998 г.)
• Премия Нобиля за медицинские исследования (Медицинский факультет Техасского университета, 2007 г.)
• Премия Габбая в области биотехнологии и медицины ( Университет Брандейса , 2008 г.)
• Премия Фонда Уоррена Альперта , Гарвардская медицинская школа (совместно с Дж. Адамсом, К. Андерсоном, П. Ричардсоном) (2012 г.)
• Премия Эрнеста Бойтлера в области фундаментальных наук Американского общества гематологии (2015 г.)
• Премия Пассано в области медицинских исследований ( Университет Джонса Хопкинса , 2021 г.)
• Симпозиум в честь «новаторского вклада доктора Голдберга в мышечный метаболизм», Общество Cachexia (Чикаго, 2004 г.)
• Симпозиум «Модификация и деградация белков» в честь 65-летия доктора Голдберга, Китайская академия медицинских наук (Пекин, 2007 г.)

Призовые лекции

• Лекция Фрэнсиса МакНотона, Университет Макгилла , Монреальский неврологический институт (1997)
• Лекция памяти Батшевы Ротшильд, Израильская академия наук (1998 г.)
• Лекция Леонардо да Винчи, Медицинская школа Сан-Рафаэль, Милан, Италия (2002 г.)
• Лекция памяти Фреда Фэя, Медицинская школа Массачусетского университета (2003 г.)
• Лекция на премию Северо Очоа, Нью-Йоркский университет (2004 г.)
• Лекция Нобелевского форума, Каролинский институт (Швеция) (2005 г.)
• Столетняя лекция, Биохимическое общество , Англия (2006 г.)
• Лекция на премию Кристофало, Институт старения ( Пенсильванский университет ) (2015 г.)
• Лекция на премию Беневуто, Университет онкологического центра доктора медицинских наук Андерсона . Техасский медицинский центр (Хьюстон) (2019 г.)

Влиятельные публикации

1. Гольдберг АЛ. Деградация аномальных белков в Escherichia coli (распад белка-структура белка-неправильная трансляция-аналоги аминокислот-пуромицин). Proc Natl Acad Sci, США, февраль 1972 г.; 69 (2): 422-6. PubMed PMID 4551144; PubMed Central PMCID: PMC426471.
2. Прути В.Ф., Голдберг А.Л. Судьба аномальных белков в накоплении E. coli во внутриклеточных гранулах до катаболизма. Нат Новая Биол. 1972, 29 ноября; 240 (100): 147-50. PubMed PMID 4565695.
3. Гольдберг А.Л., Сент-Джон AC. Внутриклеточная деградация белков в клетках млекопитающих и бактерий: Часть 2. Annu Rev Biochem. 1976;45:747-803. PubMed PMID 786161.
4. Голдберг А.Л. и Дайс Дж.Ф. Внутриклеточная деградация белков в клетках млекопитающих и бактерий. Энн Рев Биохим, 1974; 43: 835-869. PubMed PMID 4604628.
5. Гольдберг АЛ. Деградация белков и защита от неправильно свернутых или поврежденных белков. Природа. 18 декабря 2003 г.; 426 (6968): 895-9. PubMed PMID 14685250.
6. Этлингер Дж.Д., Голдберг А.Л. Растворимая АТФ-зависимая протеолитическая система, ответственная за деградацию аномальных белков в ретикулоцитах. Proc Natl Acad Sci, США, январь 1977 г.; 74 (1): 54-8. PubMed PMID 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
7. Чунг Ч., Голдберг А.Л. Продуктом гена lon (capR) в Escherichia coli является АТФ-зависимая протеаза La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug;78(8):4931-5. PubMed PMID 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
8. Танака К., Ваксман Л. и Голдберг А.Л. АТФ выполняет две различные роли в деградации белка в ретикулоцитах: одна требует, а другая не зависит от убиквитина. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
9. Гофф С.А. и Голдберг А.Л. Продукция аномальных белков в E. coli стимулирует транскрипцию lon и других генов теплового шока. Ячейка 1985 года; 41: 587-595. PubMed PMID 3886165.
10. Ваксман Л., Фэган Дж.М., Голдберг А.Л. Демонстрация двух различных высокомолекулярных протеаз в ретикулоцитах кролика, одна из которых разрушает конъюгаты убиквитина. J Биол Хим. 1987, 25 февраля; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID 3029081.
11. Хван Б.Дж., Пак В.Дж., Чунг Ч.Г., Голдберг А.Л. Escherichia coli содержит растворимую АТФ-зависимую протеазу (Ti), отличную от протеазы La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug;84(16):5550-4. PubMed PMID 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
12. Гачинская М, Рок К.Л., Гольдберг А.Л. Гамма-интерферон и экспрессия генов MHC регулируют гидролиз пептидов протеасомами. Природа. 16 сентября 1993 г.; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID 8396732.
13. Рок К.Л., Грамм С., Ротштейн Л., Кларк К., Стейн Р. и др.…Гольдберг А.Л. Ингибиторы протеасом блокируют деградацию большинства клеточных белков и образование пептидов, представленных на молекулах MHC класса I. Клетка. 1994, 9 сентября; 78 (5): 761-71. PubMed PMID 8087844.
14. Паломбелла В.Дж., Рандо О.Дж., Голдберг А.Л. и Маниатис Т. Путь убиквитин-протеасома необходим для процессинга белка-предшественника NFkB1 и активации NF-kB. Ячейка 1994 г.; 78: 773-785.
15. Гольдберг А.Л., Гачинска М., Грант Э., Михалек М., Рок К.Л. Функции протеасомы в презентации антигена. Холодный источник Harb Symp Quant Biol. 1995;60:479-90. PubMed PMID 8824421.
16. Рок К.Л., Голдберг А.Л. Деградация клеточных белков и образование пептидов, представленных MHC класса I. Анну Рев Иммунол. 1999 год; 17:739-79
17. Гольдберг АЛ. Разработка ингибиторов протеасом как инструментов исследования и лекарств от рака. J Клеточная Биол. 12 ноября 2012 г.; 199(4): 583-8. PubMed PMID 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
18. Ку О, Танака К, Голдберг А.Л. Структура и функции 20S и 26S протеасом. Анну Рев Биохим. 1996;65:801-47. PubMed PMID 8811196.
19. Смит Д.М., Чанг С.К., Парк С., Финли Д., Ченг Ю. и др. Стыковка карбоксильных концов протеасомных АТФаз с альфа-кольцом 20S протеасомы открывает ворота для входа субстрата. Мол Клетка. 7 сентября 2007 г.; 27(5): 731-44. PubMed PMID 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
20. Смит Д.М., Фрага Х., Рейс С., Кафри Г., Голдберг А.Л. АТФ связывается с протеасомальными АТФазами парами с различными функциональными эффектами, что предполагает упорядоченный цикл реакции. Клетка. 18 февраля 2011 г.; 144(4): 526-38. PubMed PMID 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
21. Митч В.Е., Голдберг А.Л. Механизмы атрофии мышц. Роль убиквитин-протеасомного пути. N Engl J Med. 19 декабря 1996 г.; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID 8948566.
22. Лекер Ш., Джаго Р.Т., Гилберт А., Гомес М., Баракос В. и др. Множественные типы атрофии скелетных мышц включают общую программу изменений экспрессии генов. FASEB J. январь 2004 г.; 18 (1): 39-51. PubMed PMID 14718385.
23. Сандри М., Сандри С., Гилберт А., Скурк С., Калабрия Е. и др. Факторы транскрипции Foxo индуцируют связанную с атрофией убиквитинлигазу атрогин-1 и вызывают атрофию скелетных мышц. Клетка. 30 апреля 2004 г.; 117(3): 399-412. PubMed PMID 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
24. Коэн С., Натан Дж.А., Голдберг А.Л. Мышечное истощение при заболеваниях: молекулярные механизмы и перспективные методы лечения. Nat Rev Drug Discov. Январь 2015 г.;14(1):58-74. PubMed PMID 25549588.
25. Локиредди С., Кукушкин Н.В. и Гольдберг А.Л. Индуцированное цАМФ фосфорилирование 26S протеасомы усиливает ее функцию и деградацию неправильно свернутых белков. Proc Natl Acad Sci США. 29 декабря 2015 г.; 112(52): Е716-85. Дои 10.1073. PubMed PMID 1522332112.
26. ВерПланк Дж., Локиредди С., Чжао Дж., Голдберг А.Л. 26S протеасомы быстро активируются различными гормонами и физиологическими состояниями, которые повышают уровень цАМФ и вызывают фосфорилирование Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi:10.1073/pnas.1809254116. ПМИД 30782827.
27. ВерПланк Дж.Дж.С., Тыркальска С.Д., Флеминг А., Рубинштейн Д.К., Гольдберг А.Л. цГМФ через PKG активирует 26S протеасомы и усиливает деградацию белков, в том числе вызывающих нейродегенеративные заболевания. Proc Natl Acad Sci US A. 2020;117(25):14220-14230. doi:10.1073/pnas.2003277117. ПМИД 32513741.