Ингибитор NS5B
неструктурного белка 5b ( NS5B Ингибиторы ) представляют собой класс антивирусных препаратов прямого действия, широко используемых при лечении хронического C. гепатита [ 1 ] В зависимости от места действия и химического состава, ингибиторы NS5B могут быть классифицированы на три класса-ингибиторы активного сайта NUCLEOSID (NIS), неклеозид-аллостерические ингибиторы и аналоги пирофосфатов . [ 2 ] Впоследствии все три класса затем подклассифицируются. [ 3 ] Все ингибируют синтез РНК с помощью NS5B, но на разных стадиях/сайтах, приводящих к неспособности репликации вирусной РНК . [ 2 ] Экспрессия ингибиторов NS5B прямого действия не происходит в клетках, которые не заражены вирусом гепатита С, что, по-видимому, полезно для этого класса лекарств. [ 3 ]
Низкая эффективность, серьезные побочные эффекты, развитие устойчивости ранее доступных лечения гепатита С были наибольшей проблемой до разработки противовирусных препаратов прямого действия и оставались проблемой в начале их развития. Следовательно, комбинационные противовирусные терапии с прямым действием были предпочтительны. [ 4 ] [ 5 ] Исследования показали, что специфические вирусные агенты антигепатита С, такие как ингибиторы NS5B, приводят к повышению эффективности и переносимости. [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Гепатит С является одним из наиболее значимых заболеваний, влияющих на людей, но, несмотря на его глобальное влияние, нет никаких вакцин или эффективных методов лечения без основных побочных эффектов. Неструктурный белок 5b вируса гепатита С ( NS5b ) стал мишенью, выбранной для развития препаратов антигепатита С, поскольку он не экспрессируется в клетках, которые не инфицированы вирусом гепатита С. [ 6 ] Лечение пациентов с хроническим гепатитом С, которое использовалось до развития антивирусных препаратов прямого действия, был рибавирин плюс пегилированный интерферон Alfa-2A . Это лечение было недостатка во многих случаях, как из -за отсутствия эффективности, так и из -за побочных эффектов. [ 3 ]
Софосбувир , высокоэффективный ингибитор полимеразы NS5B, активен во всем генотипе вируса гепатита С. Он обладает высокой эффективностью в сочетании с несколькими другими препаратами, такими как Ледейпасвир , либо с Пегинтерфероном-Альфа , или без него . Он имеет много преимуществ из -за его переносимости, высокой активности, барьеры с высокой сопротивлением, низкими побочными эффектами и перорального введения. [ 7 ] Другим преимуществом Софосбувира является низкий уровень взаимодействия с другими лекарствами, поскольку его метаболизм не проходит через путь CYP3A4 . [ 8 ] Тем не менее, его стоимость может быть проблемой, так как все новые противовирусные препараты прямого действия могут быть очень дорогими. [ Цитация необходима ]
Неблагоприятные эффекты
[ редактировать ]Сравнивая вирусологический ответ ингибиторов NS5B с предыдущей терапией хронического гепатита С с комбинацией интерферона и рибавирина , можно было наблюдать значительную разницу в эффективности и безопасности. Скорость эффективности интерферона плюс рибавирин варьировалась в пределах 44–46%, в то время как он увеличивается до 90% из-за противовирусных препаратов прямого действия, таких как ингибиторы NS5B/ [ 7 ] [ 9 ] Данные о частоте побочных эффектов могут варьироваться в зависимости от исследований для обеих категорий лекарств. Тем не менее, существует значительная разница между профилями безопасности ингибиторов NS5B, особенно Sofosbuvir и комбинацией интерферона и рибавирина. [ 7 ] [ 8 ] Сравнивая интерферон, содержащую терапию, Софосбувир не вызывает нейтропении, тромбоцитопении или любых других серьезных побочных эффектов. Общие побочные эффекты, связанные с софосбувиром, - это головная боль, усталость, бессонница, головокружение, зуд, инфекции верхних дыхательных путей, сыпь, боль в спине, анемия и лимфопения. [ 7 ] С появлением противовирусных препаратов прямого действия продолжительность лечения гепатита также была впечатляюще снижена. Тяжесть побочных эффектов тесно связана с продолжительностью терапии и дозой, используемой для лечения гепатита С. Следовательно, антивирусные препараты прямого действия стали начальным лечением, используемым для большинства пациентов с хроническим гепатитом С. [ Цитация необходима ]
Гепатит 100 вирус
[ редактировать ]Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviviridae и роду Hepavirus. Это небольшой охваченный, одиночный вирус РНК с положительной полярностью. Липидный бислой, который содержит два вирусных гликопротеина, E1 и E2, образует оболочку и вирион. [ 10 ]
Вирус гепатита С передается посредством воздействия инфицированных крови или жидкостей для организма, и наиболее распространенным путем является инъекция инфицированными иглами. [ 11 ] В начале жизненного цикла вируса гепатита С вирионы связываются со специфическими рецепторами на гепатоцитах. Вирус интернализуется, а нуклеокапсид высвобождается в цитоплазму гепатоцита после связывания с рецептором. Белок NS5B, который является РНК-зависимой РНК-полимеразой , катализирует репликацию вируса гепатита С. [ 10 ]
Вирус гепатита С может вызвать острую инфекцию, но большинство пациентов бессимптомно при воздействии. Приблизительно у одной трети пациентов возникают такие симптомы, как усталость, артралгия и желтуха. Около 15–45% пациентов с диагнозом острой инфекции могут очистить вирус без лечения. [ 11 ] После острой инфекции у большинства инфицированных пациентов развивается хроническая инфекция, которая увеличивает риск развития опасных для жизни состояний, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [ 10 ]
В 2015 году около 71 миллиона человек по всему миру жили с хроническим гепатитом С, и в том же году было проведено 1,75 миллиона новых инфекций вируса гепатита С. При высокоэффективных антивирусных препаратах прямое действие гепатит С может быть вылечен в течение 2-3 месяцев. [ 12 ]
NS5B Рецептор
[ редактировать ]NS5B - это вирусный белок, который можно найти в вирусе гепатита С и является важным ферментом в процессе репликации. [ 13 ] Белок представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, что означает, что он использует одноцепочечную РНК ( SSRNA ) в качестве матрицы с образованием двухцепочечной РНК ( дцРНК ). [ 14 ] Он содержит 591 аминокислоты с последними 21 аминокислотами на С-концевой конце, функционирующей как якорь клеточной мембраны, который носит гидрофобный характер. Следовательно, NS5B классифицируется как мембранный белок, называемый «хвостовым белком». [ 6 ]
Структура NS5B аналогична другим вирусным полинуклеотидным полимеразам и состоит из трех поддонов. Структура напоминает правую руку с доменом пальмы, который действует как основание для активного сайта, домена пальца и домена большого пальца. Домены большого пальца и пальцев окружают активное сайт фермента. [ 6 ]
Домен пальца имеет две петли, названные λ1 и λ2, которые достигают и взаимодействуют с верхней частью домена большого пальца, чтобы охватить активное участок. Эти две петли способствуют NS5B для поддержания закрытой конформации, которая необходима для связывания нуклеиновой кислоты и для судорожного движения фермента через процесс удлинения матрицы РНК. NS5B также имеет аллостерические сайты в дополнение к активному сайту. Пальма I, домен рядом с активным сайтом, Palm II, частично перекрывая пальму I и в направлении активного сайта, большой палец I, домен большого пальца возле кончиков пальцев и большого пальца II, внешняя поверхность домена большого пальца. [ 6 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Существуют три известных класса ингибиторов NS5B: неклеозидные ингибиторы, аналоговые ингибиторы нуклеозида/нуклеотидов и аналоги пирофосфатов. [ 2 ] Классы различаются по своей структуре и тем, где они связываются с белком NS5B: на сайтах аллостерического связывания, активном ферментном сайте или сайте связывания пирофосфата соответственно. [ 13 ]
Аналоговые ингибиторы нуклеозидов
[ редактировать ]Аналоговые ингибиторы нуклеозидов прекращают синтез РНК, необходимый для репликации РНК. Они делают это путем включения РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая предотвращает добавление входящих нуклеотидов в РНК-цепь. Было предложено, чтобы стерические препятствия ингибиторами нуклеозидов, которые содержат 3'-гидроксильную группу, является причиной завершения цепи. Из -за этого механизма ингибиторы нуклеозидов иногда называют ингибиторами, одерживающими цепь. Ингибиторы нуклеозидов вируса гепатита С развиваются как пролекарства и в конечном итоге расщепляются в их месте действия в печени с помощью печеночных ферментов, и проходят фосфорилирование в трифосфатную форму, чтобы стать активным для нацеливания на полимеразу в его высококонсервативном активном сайте. [ 15 ]
Неклеозидные аналоговые ингибиторы
[ редактировать ]Аналоговые ингибиторы неклеозидов представляют собой разнообразный класс ингибиторов NS5B. Они могут быть организованы в три категории на основе их сайтов связывания: ингибиторов активного сайта, аллостерических ингибиторов сайтов и ингибиторов разных сайтов. Разные ингибиторы сайта - это эти ингибиторы, которые еще не имеют определенного сайта связывания. [ 3 ] По состоянию на 2015 год были обнаружены пять различных аллостерических сайтов связывания для неклеозидных аналоговых ингибиторов вируса гепатита С. Двое из них расположены в домене большого пальца полимеразы, а другие три в ладони. Неинуклеозидные аналоговые ингибиторы ингибируют полимеразную активность по-разному, что зависит от аллостерического сайта, с которым связывается ингибитор. [ 15 ] [ 16 ] В отличие от ингибиторов нуклеозидов, неклеозидные аналоговые ингибиторы не конкурируют ни с нуклеотидами, ни матрицей РНК. Вместо этого, связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, они ингибируют активность полимеразы, ингибируя конформационные изменения, которые необходимы для активности NS5B. [ 8 ] [ 15 ] [ 17 ]
Пирофосфатные аналоговые ингибиторы
[ редактировать ]Аналоговые ингибиторы пирофосфата имитируют неорганический пирофосфат . Во время реакции нуклеотидил-трансфер, ферментативной реакции, фундаментальной для синтеза ДНК, высвобождается пирофосфат, который связывается с определенными сайтами связывания в полимеразе NS5B. Этот сайт связывания также является сайтом связывания для β- и 𝛾-фосфата нуклеотид-трифосфатов, которые добавляются в РНК-цепь в продолжающейся репликации РНК. [ 18 ]
Пирофосфаты являются необходимым компонентом включения нуклеотидов в репликацию РНК. Ингибиторы пирофосфата связываются с активным сайтом полимеразы в конкуренции как с нуклеотидами, так и с пирофосфатом, что приводит к нуклеофильной атаке на терминальную фосфодиэфирную связь недавно высвобожденного пирофосфата и тем самым останавливает репликацию РНК . [ 19 ] [ 20 ]
Обнаружение и развитие наркотиков
[ редактировать ]Открытие
[ редактировать ]Кристаллическая структура NS5B была впервые сообщена в литературе тремя различными исследовательскими группами в 1999 году. [ 3 ] После этого РНК-полимераза НС5b-зависимая РНК-полимераза была преследована в качестве мишени для развития лечения гепатита С. с кристаллизованными рентгеновскими структурами, высокопроизводительным скринингом , ферментами и репликонами на основе клеток и моделями животных для скрининга, многие потенциал потенциал, многие потенциалы Кандидаты на наркотики были обнаружены, но немногие были одобрены. [ 21 ]
Разработка
[ редактировать ]Многие структурно различные соединения ингибируют NS5B -полимеразу в различных сайтах связывания, но относительно немногие кандидаты соответствуют требованиям для селективности, приемлемых профилей PK и токсичности. Антивирус прямого действия был важным развитием в лечении хронического гепатита с . В декабре 2013 года Sofosbuvir был одобрен FDA, а в октябре 2014 года Ledipasvir и Sofosbuvir были одобрены в комбинированной табличке. Прогресс в развитии противовирусных препаратов прямого действия был очень быстрым, и в клинических испытаниях существует несколько антигепатитовских вирусных агентов. [ 22 ] [ 23 ]
Структурные отношения отношения
[ редактировать ]Ингибиторы нуклеозидов
[ редактировать ]Ингибиторы нуклеозидов вируса гепатита С NS5B классифицируются на три основных класса: пуриновый нуклеозид, ингибиторы, ингибиторы пиримидина нуклеозида и различные ингибиторы нуклеозида. Софосбувир представляет собой аналог пиримидинового нуклеозида и пролекарство фосфорамидита. [ 7 ]
Пиримидиновые ингибиторы нуклеозида
[ редактировать ]Изомерная форма аминокислотных вопросов, поскольку производное D -аланина неактивна, что означает, что природная L -аминокислота требуется для активности. При наблюдении за аминокислотной боковой цепью (R 1 ) небольшая алкильная группа является жизнеспособной заменой, но эффективность значительно снижается, если замена больше этила. Метил имеет наибольшую активность и, следовательно, является жизнеспособной заменой. [ Цитация необходима ]
Когда аминокислота является аланином, а фосфатный сложный эфир является фенильным заместителем группы в эфире карбоновой кислоты (R 2 ), которые обеспечивают желаемую субмикромолярную активность,- это небольшие алкильные группы и разветвленные алкильные группы, например, метил, этил, изопропил, N- Бутил и 2-бутил. Но цитотоксичность наблюдается с n-бутилами, 2-бутилами и N-пентиловыми эфирами. Фенильные и галогенированные алкильные группы не обеспечивают достаточного усиления потенции. [ Цитация необходима ]
При оценке фосформидатского заместителя сложного эфира (R 3 ) 1-нафтиловый эфир обладает наибольшей активностью, но также является цитотоксичным, поэтому он не является жизнеспособным заместителем. Моно- и дихалогенерируемые фенольные эфиры также имеют хорошую активность, но они также цитотоксичны. Производное с фенолом в качестве заместителя имеет хорошую активность и не является цитотоксичным. Производные циклогексиловые эфиры имеют наибольшую разницу в взаимосвязи структуры активности, поскольку они показывают до 10-кратного улучшения потенции. [ 24 ]
|
| |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Сложный | R 1 | R 2 | R 3 | EC 90 | Ингибирование клеточной рРНК
репликация при 50 мкм (%) |
| 1 | Метил | Метил | Фенил | 1.62 | 0.0 |
| 2 | Метил | Изопропил | Фенил | 0.52 | 25.9 |
| 3 | Метил | С-гексил | Фенил | 0.25 | 61.1 |
| 4 | Метил | Этил | 4-F-фенил | 0.76 | 55.3 |
| 5 | Метил | Изопропил | 4-F-фенил | 0.77 | 0.0 |
| 6 | Метил | Изопропил | 4-Cl-Phenyl | 0.42 | 0.0 |
| 7 | Метил | С-гексил | 4-F-фенил | 0.04 | 52.1 |
Неклеозидные ингибиторы
[ редактировать ]Основываясь на различных характеристиках сайта связывания, неклеозидные ингибиторы вируса гепатита С NS5B классифицируются на три отдельные категории: Активные ингибиторы сайта, ингибиторы аллостерических сайтов и различные ингибиторы неклеозида. Для различных неклеозидных аналоговых ингибиторов сайт связывания либо не определяется, либо под дальнейшим исследованием. [ 3 ]
Аллостерические ингибиторы сайта
[ редактировать ]Ингибиторы аллостерического сайта являются большой группой в категории неклеозидов с по меньшей мере 10 различными аналогами, которые известны. Одним из этих аллостерических ингибиторов является н-бензоил пирролидин. [ Цитация необходима ]
В 2005 году GlaxoSmithkline идентифицировал N-бензоил пирролидин в качестве ингибитора NS5B с помощью высокопроизводительного скрининга. Аналог изобутила (таблица 2) показал IC50 = 0,7 мкМ субмикромолярной активности в отношении NS5B. В разработке 5-фенил был заменен различными гетероциклами, чтобы попытаться оптимизировать ингибирование, соединения (2-4). Группа 2-пиридила (4) хорошо переносилась на пирролидиновом каркасе, тогда как замену 2-тиениловым приводили к соединению (5) IC50 = 0,3 мкм. Чтобы получить высокую степень энантиоспецифичности для реакции ингибитора ферментов, (+) энантиомер (5) был определен как более мощный, чем его (-) аналог. Все эти соединения связываются с областью пальмы полимеразы NS5B в аллостерическом кармане. Бертон G в 2007 году была сделана дальнейшие события для оптимизации каркаса ацил пирролидина для достижения активности репликона. Замена тиофена тиазолом в н-ацил пирролидиновой каркасе, продуцируемого аналоговым (6) для достижения большой активности фермента, IC50 = 40 нм. [ 25 ] Тем не менее, эта серия соединений имела низкую клеточную проницаемость. Наиболее мощным аналогом во время оптимизации клеточной активности этой серии был (7) с IC50 = 5 нм и EC50 = 0,61 мкм. [ 26 ] Проблема с этим соединением (7) была плохая пероральная биодоступность и плохое поглощение. Чтобы достичь лучшего фармакокинетического профиля, модификации структуры привели к соединению (8) с EC50 0,39 мкм и оральной биодоступностью около 50%. Это соединение было затем выбрано в качестве кандидата от лекарственного средства для дальнейшего развития в качестве комбинированной терапии с Peginterferon Alfa-2A . [ 3 ]
|
| |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Сложный | R 1 | R 2 | R 3 | R 4 | NS5B IC 50 (мкм) |
| 1 | – | – | – | – | 0.7 |
| 2 | COOH | 2-тиазолил | Ср . 3 | ЧАС | 0.4 |
| 3 | COOH | 2-open | Ср . 3 | ЧАС | 0.8 |
| 4 | COOH | 2-пиридил | Ср . 3 | ЧАС | 0.7 |
| 5 | COOH | 2-тиенил | Ср . 3 | ЧАС | 0.3 |
| 6 | Conhso 2 ch 3 | 2-тиазолил | Т-это | ЧАС | 0.04 |
| 7 | Конх 2 | 2-тиазолил | Т-это | OCH 3 | 0.005 |
| 8 | Ch 2 OCH 3 | 2-тиазолил | Т-это | OCH 3 | 0.44 |
История
[ редактировать ]Динамическая эволюция обнаружения лекарств началась в начале 1960 -х годов после распознавания типов гепатита А и В. Многочисленные лекарства были проверены в надежде на положительные результаты. Интерферон был одним из первых, что продемонстрировало эффективность. Впоследствии были идентифицированы три различных вариации интерферона альфа, бета и гамма. [ 27 ]
1986 -не-A, не-B гепатит был идентифицирован как гепатит С, который стал стимулом для дальнейших исследований в области разработки лекарств. [ Цитация необходима ]
1990 -е годы - была установлена доза и продолжительность лечения интерфероном. Примерно в то же время рибавирин добавляли к интерферонной терапии, тем самым превышая устойчивый вирусологический ответ в 50%. [ 27 ] [ 28 ]
2001 - Пегилированный интерферон был утвержден. Пейгилирование интерферона усилило свой период полураспада в то же время, что приводило к увеличению устойчивого вирусологического ответа и снижению частоты инъекции. [ 27 ]
Из-за относительно низкой эффективности и переносимости интерферона и рибавирина были проведены интенсивные исследования в области развития противовирусных препаратов прямого действия. Экспрессия противовирусных препаратов прямого действия не возникает в неинфицированных клетках, следовательно, улучшая его переносимость и эффективность в большинстве генотипов гепатита С, до 90%. [ Цитация необходима ]
2011 первый антивирусный антивирус или NS3/4A ( ингибитор протеазы - был утвержден ). После этого были утверждены другие ингибиторы в этом классе Telaprevir, Simeprevir, Asunaprevir, Paritaprevir и Grazoprevir. [ 28 ]
2013 - первый одобренный ингибитор полимеразы NS5B Sofosbuvir. Дасабувир был одобрен в 2014 году. [ 28 ]
2014 - был утвержден первый ингибитор NS5A Ledipasvir. Четыре других ингибиторов NS5A этого класса - Daclatasvir, Ombitasvir, Elbasvir и Velpatasvir - впоследствии были одобрены. [ 28 ]
Все противовирусные препараты прямого действия используются как часть комбинированной терапии, что приводит к лучшим достижениям, чем отдельные препараты при лечении хронического гепатита С. [ 28 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Чен, Кевин Х.; Вибулбхан, Банча; Ян, Вейинг; Санниграхи, Мусуми; Веласкес, Франциско; Чан, Тин-яу; Венкатраман, Шрикант; Anilkumar, Gopinadhan N.; Зенг, Цинбей; Беннет, Фрэнк; Цзян, Юэхенг; Лесбург, Чарльз А.; Дука, Хосе; Пинто, Патрик; Гавалс, Стивен; Хуан, Юхуа; Ву, Ванли; Selyutin, Oleg; Agrawal, Sony; Фелд, Борис; Хуан, Хсуэ-Ченг; Ли, Ченг; Ченг, Куо-Чи; Ши, Нэн-Янг; Козловски, Джозеф А.; Розенблум, Стюарт Б.; Ньороге, Ф. Джордж (6 января 2012 г.). «Структурная взаимосвязь (SAR) Развитие и открытие мощных индольных ингибиторов вируса гепатита С (HCV) NS5B полимеразы». Журнал лекарственной химии . 55 (2): 754–765. doi : 10.1021/jm201258k . PMID 22148957 .
- ^ Jump up to: а беременный в Powdrill, Megan H.; Бернатчез, Джин А.; Гетт, Матиас (28 сентября 2010 г.). «Ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса вируса гепатита С» NS5B » . Вирусы . 2 (10): 2169–2195. doi : 10.3390/v2102169 . PMC 3185568 . PMID 21994615 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Deore, R R.; Chern, JW (2010). «NS5B РНК -зависимые ингибиторы РНК -полимеразы: многообещающий подход для лечения вирусных инфекций гепатита С». Текущая лекарственная химия . 17 (32): 3806–26. doi : 10.2174/092986710793205471 . PMID 20858218 .
- ^ Варшни, Дж.; Шарма, PK; Шарма А. (2012). «Обзор обновления ингибиторов вируса вируса гепатита C NS5B» (PDF) . Европейский обзор медицинских и фармакологических наук . 16 (16): 667–671. PMID 22774409 . Получено 1 октября 2018 года .
- ^ Jump up to: а беременный Лонток, Эрик; Харрингтон, Патрик; Хоу, Анита; Киффер, Тара; Леннерстран, Йохан; Ленц, Оливер; Макфи, Фиона; МО, Хонгмей; Паркин, Нил; Миллер, Вероника; Pilot-Matias, Tami (2015). «Вирусная лекарственная устойчивость к вирусам, связанные с лекарственной устойчивостью,: состояние АРТ Сводка» . Гепатология . 62 (5): 1623–1632. doi : 10.1002/hep.27934 . PMID 26095927 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Патил, виртуальная машина; Гупта, SP; Samanta, S.; Масанд, Н. (2011). «Текущая перспектива ингибиторов HCV NS5B: обзор». Текущая лекарственная химия . 18 (36): 5564–97. doi : 10.2174/092986711798347234 . PMID 22172066 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Kaur Bhatia, Harmet; Сингх, Харманджит; Гревал, Нипунжот; Natt, Navreet Kaur (2014). «Софосбувир: новый вариант лечения хронической инфекции гепатита С» . Журнал фармакологии и фармакотерапии . 5 (4): 278–284. doi : 10.4103/0976-500x.142464 . PMC 4231565 . PMID 25422576 .
- ^ Jump up to: а беременный в Кумар, Сонал; Джейкобсон, Ира М. (ноябрь 2014 г.). «Противовирусная терапия ингибиторами нуклеотид -полимеразы для хронического гепатита С» . Журнал гепатологии . 61 (1): S91 - S97. doi : 10.1016/j.jhep.2014.09.006 . PMID 25443349 .
- ^ Ким, Эндрю I.; Сааб, Сэмми (2005). «Лечение гепатита С» . Американский журнал медицины . 118 (8): 808–815. doi : 10.1016/j.amjmed.2005.01.073 . PMID 16084169 . Получено 1 октября 2018 года .
- ^ Jump up to: а беременный в Ли, Хуи Чун; Ло, Ши-Йен (2015). «Вирус гепатита С: вирусология, диагноз и лечение» . Мировой журнал гепатологии . 7 (10): 1377–1389. doi : 10.4254/wjh.v7.i10.1377 . PMC 4450201 . PMID 26052383 .
- ^ Jump up to: а беременный Ахмад, Джавад (6 июля 2017 г.). "Гепатит С" . BMJ . 358 : J2861. doi : 10.1136/bmj.j2861 . PMID 28684552 . S2CID 45894925 . Получено 27 сентября 2018 года .
- ^ «Глобальный отчет гепатита» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . ВОЗ . Получено 29 сентября 2018 года .
- ^ Jump up to: а беременный Biswal, Bichitra K.; Ван, мейтиан; Cherney, Maia M.; Чан, Лаваль; Yannopoulos, Constantin G.; Билимория, Дарий; Бедард, Джин; Джеймс, Майкл Нг (август 2006 г.). «Ингибиторы неклеозидов, связывающие с полимеразой NS5b вируса гепатита С, выявляют новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. doi : 10.1016/j.jmb.2006.05.074 . PMID 16828488 .
- ^ Броди, Том (2016). Механизмы действия - часть IV (инфекции) . Академическая пресса. С. 635–662. ISBN 9780128042175 Полем Получено 28 сентября 2018 года .
- ^ Jump up to: а беременный в Эльтахла, Ауда; Лучани, Фабио; Белый, Петр; Ллойд, Эндрю; Bull nfirst5 = Rowena (29 сентября 2015 г.). «Ингибиторы вирусной полимеразы гепатита С; способ действия и устойчивости» . Вирусы . 7 (10): 5206–5224. doi : 10.3390/v7102868 . PMC 4632376 . PMID 26426038 .
{{cite journal}}: CS1 Maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Куколь, Джордж; McGibbon, Graham A.; МакКерчер, Джинетт; Маркиз, Мартин; Лефебвр, Сильвен; Таувет, Луиза; Готье, Джин; Гуле, Сильви; Паупар, Марк-Андре; Beaulieu, Pierre L. (25 ноября 2005 г.). «Характеристика сайта связывания и устойчивость к классу неклеозидных ингибиторов полимеразы вируса гепатита С NS5B» . Журнал биологической химии . 280 (47): 39260–39267. doi : 10.1074/jbc.m506407200 . PMID 16188890 .
- ^ Де Франческо, Раффаэле; Carfí, Andrea (октябрь 2007 г.). «Достижения в разработке новых терапевтических агентов, нацеленных на сериновую протеазу NS3-4A или НС5B РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса гепатита С». Расширенные обзоры доставки наркотиков . 59 (12): 1242–1262. doi : 10.1016/j.addr.2007.04.016 . PMID 17869377 .
- ^ Накамура, Теруя; Чжао, ты; Ямагата, Юрико; Хуа, Юэ-Дзин; Ян, Вэй (2013). «Механизм реакции нуклеотидил-трансфер в ДНК-полимеразе, выявленный с помощью кристаллографии белка с разрешением времени» . Биофизика . 9 : 31–36. doi : 10.2142/биофизика.9.31 . PMC 4629682 . PMID 27493538 .
- ^ Powdrill, Megan H.; Деваль, Джером; Нарджес, Фрэнк; Франческо, Раффаэле де; Götte, Matthias (2010-03-01). «Механизм ингибирования РНК -полимеразы вируса гепатита С с дигидроксипиримидинами» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 54 (3): 977–983. doi : 10.1128/aac.01216-09 . ISSN 0066-4804 . PMC 2825958 . PMID 20028820 .
- ^ Powdrill, Megan H.; Бернатчез, Джин А.; Götte, Matthias (2010-09-28). «Ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса вируса гепатита С» NS5B » . Вирусы . 2 (10): 2169–2195. doi : 10.3390/v2102169 . ISSN 1999-4915 . PMC 3185568 . PMID 21994615 .
- ^ Вэй, Ю; Ли, Джинлон; Цин, Цзе; Хуан, Мингжи; Ву, Мин; Гао, Фенхуа; Ли, Дунмей; Хонг, Чжангён; Конг, Лингбао; Хуан, Вейцан; Лин, Цзянпин; Мага, Джованни (4 февраля 2016 г.). «Открытие новых ингибиторов полимеразы вируса гепатита С путем сочетания случайных лесов, многократного моделирования и стыковки электронного фармакофора» . Plos один . 11 (2): E0148181. BIBCODE : 2016PLOSO..1148181W . doi : 10.1371/journal.pone.0148181 . PMC 4742222 . PMID 26845440 .
- ^ Геддави, Айман; Ибрагим, Ясмин Ф.; Эльбахи, Набиль М.; Ибрагим, Мохаммад А. (2017-03-31). «Прямой действующий антигепатит С лекарственные средства: клиническая фармакология и будущее направление» . Журнал трансляционной внутренней медицины . 5 (1): 8–17. doi : 10.1515/jtim-2017-0007 . ISSN 2224-4018 . PMC 5490957 . PMID 28680834 .
- ^ Се, Юанчао; Алича Ога, комфорт; Цзян, Сянгра; Ли, Цзянфенг; Shen, Jingshan (2016-09-02). «Ингибиторы нуклеозидов полимеразы вируса гепатита С NS5B: систематический обзор». Современные цели наркотиков . 17 (13): 1560–1576. doi : 10.2174/1389450117666151209123751 . ISSN 1389-4501 . PMID 26648061 .
- ^ София, Майкл Дж.; Бао, Донхуи; Чанг, Вонсук; Du, Jinfa; Нагаратнам, Дханапалан; Рахаконда, Сугуна; Редди, П. Ганапати; Росс, Брюс С.; Ван, Пейюань; Чжан, Хай-Рен; Бансал, Шалини; Эспириту, Кристина; Кейлман, Мег; Лам, Анжела М.; Steuer, Holly M. Micolochick; Niu, Congrong; Отто, Майкл Дж.; Фурман, Филипп А. (14 октября 2010 г.). «Открытие β-2'-дезокси-2'-α-фтор-2'-β-метилуридинового нуклеотида пролекарства (PSI-7977) для лечения вируса гепатита С» (PDF) . Журнал лекарственной химии . 53 (19): 7202–7218. doi : 10.1021/jm100863x . PMID 20845908 . Получено 1 октября 2018 года .
- ^ Бертон, Джордж; Ку, Томас У.; Карр, Томас Дж.; Кисоу, Терри; Сариски, Роберт Т.; Лин-Герке, Джули; Хофманн, Гленн А.; Слейтер, Мартин Дж.; Хей, Дэвид; Дханак, Д Grahyant; Джонсон, Виктор К.; Парри, Найджел Р.; Thommes, PIA (апрель 2007 г.). «Исследования ингибиторов ацил пирролидина HCV РНК-зависимой РНК-полимеразы для идентификации молекулы с репликонной антивирусной активностью». Биоорганические и лекарственные химические письма . 17 (7): 1930–1933. doi : 10.1016/j.bmcl.2007.01.034 . PMID 17270443 .
- ^ Слейтер, Мартин Дж.; Амфлетт, Элизабет М.; Эндрюс, Дэвид М.; Брави, Джанпаоло; Бертон, Джордж; Чехой, Энн Г.; Корфилд, Джон А.; Эллис, Малкольм Р.; Фенвик, Ребекка Х.; Фернандес, Стефани; Guidetti, Rossella; Хей, Дэвид; Хартли, К. Дэвид; Хаус, Питер Д.; Джексон, Дебора Л.; Jarvest, Richard L.; Lovegrove, Victoria LH; Медхерст, Катрина Дж.; Парри, Найджел Р.; Прайс, Хелен; Шах, Притом; Сингх, Онкар МП; Стокер, Ричард; Thommes, Pia; Уилкинсон, Клэр; ВОНАКОТТ, Алан (март 2007 г.). «Оптимизация новых ингибиторов ацил пирролидина вируса вируса гепатита С РНК-зависимой РНК-полимеразы, приводящей к кандидату на развитие». Журнал лекарственной химии . 50 (5): 897–900. doi : 10.1021/jm061207r . PMID 17269759 .
- ^ Jump up to: а беременный в Страдер, Дорис Б.; Сифф, Леонард Б. (февраль 2012 г.). «Краткая история лечения вирусного гепатита С» . Клиническое заболевание печени . 1 (1): 6–11. doi : 10.1002/cld.1 . PMC 6490695 . PMID 31186837 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Геддави, Айман; Ибрагим, Ясмин Ф.; Эльбахи, Набиль М.; Ибрагим, Мохаммад А. (31 марта 2017 г.). «Прямой действующий антигепатит С лекарственные средства: клиническая фармакология и будущее направление» . Журнал трансляционной внутренней медицины . 5 (1): 8–17. doi : 10.1515/jtim-2017-0007 . PMC 5490957 . PMID 28680834 .