Код шаперона
Код шаперона относится к пост-трансляционным модификациям молекулярных шаперонов , которые контролируют складывание белка. В то время как генетический код указывает, как ДНК производит белки, а гистоновый код регулирует взаимодействия гистоно-ДНК, код шаперона контролирует, как белки свернуты для получения функционального протеома . [ 1 ] [ 2 ]
Код шаперона относится к комбинаторному массиву посттрансляционных модификаций (ферменты добавляют химические модификации к аминокислотам, которые изменяют их свойства)-фосфорилирование , ацетилирование , убиквитинирование , метилирование и т. Д.-которые добавляются в молекулярные чапероны для модуляции их активности. Молекулярные шапероны - это белки, специализирующиеся на складывании и разворачивании других клеточных белков, а также сборки и демонтаж белковых комплексов. Это имеет решающее значение для регуляции белковых взаимодействий и многих клеточных функций. Поскольку посттрансляционные модификации-это оценки, которые могут быть добавлены и удалены быстро, они обеспечивают эффективный механизм для объяснения пластичности, наблюдаемой в организации протеома во время роста и развития клеток.
Концепция кода шаперона устанавливает, что комбинации посттрансляционных модификаций на поверхности шаперонов, включая фосфорилирование, ацетилирование, [ 1 ] метилирование, [ 3 ] убиквитинирование, [ 4 ] Складное складывание/разворачивание белка и комплекс белков сборка/разборка путем модуляции:
1) шаперона-субстрата Аффинность и специфичность
2) АТФаза шаперона и, следовательно
3) Локализация шаперона
4) взаимодействие шаперон-ко-хаперон. [ 5 ] [ 6 ]
Уровни кода шаперона
[ редактировать ]Код шаперона невероятно сложный с несколькими уровнями потенциальной регуляции. Исследования кода шаперона могут включать в себя:
Уровень 1: Понимание роли и регуляции отдельных PTM на одном шапероне
Уровень 2: перекрестный разговор различных ПТМ на одной аминокислоте или между ПТМ на различных аминокислотах (на одном шапероне)
Уровень 3: Понимание того, почему паралоги шаперона имеют разные PTMS
Уровень 4: перекрестный разговор PTM между различными шаперонами, т.е. между HSP90 и HSP70
Уровень 5: Понимание роли и регуляции отдельных PTMS на одной молекуле Co-Chaperone
Уровень 6: Понимание всего кода шаперона-все PTMS на всех основных шаперонах, совместно-чапероны, которые контролируют все аспекты жизни.
Фосфорилирование
[ редактировать ]Сайт-специфический фосфорилирование белков шаперона может влиять на их активность. В некоторых случаях фосфорилирование может нарушить взаимодействие с белком со-чаперона, таким образом, негативно влияя на его активность. В других случаях это может способствовать активации конкретных целей шаперона (называемых клиентами). [ 7 ] Ферменты, такие как протеинкиназа А , казеинкиназа 1 и 2 ( CK1 и CK2 ) и гликогенсинтаза -киназа B, служат киназами для белков шаперона. [ 2 ] HSP70 , основной белок шаперона, был идентифицирован в 2012 году как горячую точку фосфо-регуляции. [ 8 ] Впоследствии было показано, что фосфорилирование белка шаперона Hsp70 с помощью циклин -зависимой киназы задерживает прогрессирование клеточного цикла у дрожжей и млекопитающих путем изменения стабильности циклина D1 (ключевой регулятор клеточного цикла). [ 9 ] Было показано, что фосфорилирование HSP90 (еще один крупный шаперон) в треонине 22 нарушает его взаимодействие с белками со-хаперона AHA1 и CD37 (взаимодействующие белки, необходимые для функции) и снижают ее активность. [ 2 ] [ 10 ] Некоторые патогенные бактерии могут манипулировать фосфорилированием шаперона -хозяина через бактериальные эффекторы, чтобы способствовать их выживанию. HOPBF1, семейство бактериальных эффекторных протеинкиназ, фосфорилирует HSP90 в серине 99, чтобы ослабить иммунитет. [ 11 ]
Метилирование
[ редактировать ]Белки шаперона также регулируются метилированием. Это может происходить посредством конформационного изменения (или изменения структуры белка), так что взаимодействие и активность белка изменяются. [ 2 ] [ 12 ] Например, монометилирование лизина HSP90 616 с помощью SMYD2 и его обращение с помощью LSD1 регулируют ферментативную активность HSP90. [ 13 ] [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Нитика; Портер, Кори М.; Трумэн, Эндрю В.; Труттманн, Матиас С. (2020-07-31). «Посттрансляционные модификации белков семейства HSP70: расширение кода шаперона» . Журнал биологической химии . 295 (31): 10689–10708. doi : 10.1074/jbc.rev120.011666 . ISSN 0021-9258 . PMC 7397107 . PMID 32518165 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Бакке, Сара Дж.; Сагер, Ребекка А.; Вудфорд, Марк Р.; Макондон, Алан М.; Моллапур, Мехди (2020-08-07). «Посттрансляционные модификации HSP90 и перевод кода шаперона» . Журнал биологической химии . 295 (32): 11099–11117. doi : 10.1074/jbc.rev120.011833 . ISSN 0021-9258 . PMC 7415980 . PMID 32527727 .
- ^ Jakobsson, Magnus E.; Моен, Андерс; Буссет, Люк; Egge-Jacobsen, Wolfgang; Кернсток, Стефан; Мелки, Рональд; Falnes, Pål Ø. (2013-09-27). «Идентификация и характеристика новой метилтрансферазы человека, модулирующей функцию белка HSP70 посредством метилирования лизина» . Журнал биологической химии . 288 (39): 27752–27763. doi : 10.1074/jbc.m113.483248 . ISSN 0021-9258 . PMC 3784692 . PMID 23921388 .
- ^ Kampinga, Harm H.; Крейг, Элизабет А. (август 2010 г.). «Машина шаперона HSP70: J-белковые в качестве драйверов функциональной специфичности» . Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 11 (8): 579–592. doi : 10.1038/nrm2941 . ISSN 1471-0072 . PMC 3003299 . PMID 20651708 .
- ^ Клутье, Филипп; Coulombe, Benoit (2013). «Регуляция молекулярных шаперонов посредством посттрансляционных модификаций: расшифровка кода шаперона» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - механизмы регуляции генов . 1829 (5): 443–54. doi : 10.1016/j.bbagrm.2013.02.010 . PMC 4492711 . PMID 23459247 .
- ^ Клутье, Филипп; Lavallée-Adam, Mathieu; Фаубер, Денис; Бланшетт, Матье; Coulombe, Benoit (2013). «Недавно обнаруженная группа отдаленно связанных лизин -метилтрансфераз преимущественно взаимодействует с молекулярными шаперонами для регулирования их активности» . PLOS Genetics . 9 (1): E1003210. doi : 10.1371/journal.pgen.1003210 . PMC 3547847 . PMID 23349634 .
- ^ Вудфорд, Марк Р.; Трумэн, Эндрю В.; Данн, Диана М.; Дженсен, Сандра М.; Котран, Ричард; Буллард, Рене; Абуэльл, Мурад; Биб, Кристин; Вольфгехер, Дональд; Wierzbicki, Сара; Пост, Dawn E. (2016-02-02). «MPS1 опосредованное фосфорилирование HSP90 обеспечивает чувствительность и селективность карциномы почечного рака и селективность ингибиторам HSP90» . Сотовые отчеты . 14 (4): 872–884. doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.084 . ISSN 2211-1247 . PMC 4887101 . PMID 26804907 .
- ^ Beltrao, Pedro; Albanèse, Véronique; Кеннер, Лилиан Р.; Swaney, Danielle L.; Burlingame, Alma; Villén, Judit; Лим, Венделл А.; Фрейзер, Джеймс С.; Фридман, Джудит; Кроган, Неван Дж. (2012-07-20). «Систематическая функциональная приоритетность белка посттрансляционных модификаций» . Клетка . 150 (2): 413–425. doi : 10.1016/j.cell.2012.05.036 . ISSN 0092-8674 . PMC 3404735 . PMID 22817900 .
- ^ Трумэн, Эндрю; Кристджансдоттир, Колбрун; Вольфгехер, Дональд; Хасин, Наушаба; Полиер, Сигран; Чжан, Хонг; Перретт, Сара; Prodromou, Chrisostomos; Джонс, Гэри; Крон, Стивен (2012-12-07). «CDK-зависимый фосфорилирование HSP70 контролирует изобилие циклина G1 и прогрессирование клеточного цикла» . Клетка . 151 (6): 1308–1318. doi : 10.1016/j.cell.2012.10.051 . ISSN 0092-8674 . PMC 3778871 . PMID 23217712 .
- ^ Моллапур, Мехди; Цусуми, Синдзи; Трумэн, Эндрю В.; Сюй, Wanping; Воган, Кара К.; Биб, Кристин; Константинова, Анна; Вурганти, Сринивас; Панарету, Барри; Пайпер, Питер В.; Трепель, Джейн Б. (2011-03-18). «Треонин 22 Фосфорилирование ослабляет взаимодействие HSP90 с ко-чаперонами и влияет на активность шаперона» . Молекулярная клетка . 41 (6): 672–681. doi : 10.1016/j.molcel.2011.02.011 . ISSN 1097-2765 . PMC 3062913 . PMID 21419342 .
- ^ Лопес, Виктор А.; Парк, Бренден С.; Новак, Домика; Sreelatha, Anju; Зембек, Патричжа; Фернандес, Джесси; Сервант, Келли А.; Gradowski, Marcin; Хенниг, Jacek; Томхик, Диана Р.; Pawłowski, Krzysztof (2019-09-19). «Бактериальный эффектор имитирует клиента HSP90 хозяина, чтобы подорвать иммунитет» . Клетка . 179 (1): 205–218.e21. doi : 10.1016/j.cell.2019.08.020 . ISSN 0092-8674 . PMC 6754304 . PMID 31522888 .
- ^ Donlin, Laura T.; Андресен, христианин; Просто Штеффен; Руденский, Юджин; Паппас, Кристофер Т.; Крюгер, Мартина; Джейкобс, Эрика Y.; Унгер, Андреас; Zieseniss, Anke; Добенекер, Марк-Вернер; Волькель, Тобиас (2012-01-15). «SMYD2 контролирует метилирование цитоплазматического лизина HSP90 и организации миофиламента» . Гены и развитие . 26 (2): 114–119. doi : 10.1101/gad.177758.111 . ISSN 0890-9369 . PMC 3273835 . PMID 22241783 .
- ^ Абу-Фарха, Мохамед; Лануэт, Сильвен; Элизма, Фред; Тремблей, Вероник; Бутсон, Джеффри; Фигс, Даниэль; Кутюр, Жан-Франсуа (октябрь 2011 г.). «Протеомный анализ семейства SMYD Interactomes идентифицирует HSP90 как новую мишень для SMYD2» . Журнал молекулярной клеточной биологии . 3 (5): 301–308. doi : 10.1093/jmcb/mjr025 . ISSN 1759-4685 . PMID 22028380 .
- ^ Рен, Александра; Lawatscheck, Jannis; Джокиш, Мари-Лена; Мадер, Софи Л.; Luo, Qi; Типпель, Франзиска; Пустой, биргит; Рихтер, Клаус; Ланг, Катрин; Кайла, Вилль Ри; Бухнер, Йоханнес (май 2020). «Метилированный лизин - это точка переключения для конформационной связи в шапероне HSP90» . Природная связь . 11 (1): 1219. Bibcode : 2020natco..11.1219r . doi : 10.1038/s41467-020-15048-8 . ISSN 2041-1723 . PMC 7057950 . PMID 32139682 .