Подавление торможения, вызванное деполяризацией

Подавление торможения, вызванное деполяризацией, является классическим и оригинальным электрофизиологическим примером эндоканнабиноидной функции в центральной нервной системе . До демонстрации того, что подавление торможения, вызванное деполяризацией, зависит от функции каннабиноидного рецептора CB1 , не было способа вызвать in vitro эндоканнабиноидами эффект, опосредованный .

Подавление торможения, вызванное деполяризацией, классически производится в эксперименте на срезе мозга (т.е. срезе мозга размером 300-400 мкм с интактными аксонами и синапсами), где одиночный нейрон «деполяризован» (нормальный потенциал -70 мВ на мембране нейрона). снижается, обычно до -30–0 мВ) на период от 1 до 10 секунд. После деполяризации тормозная нейротрансмиссия, опосредованная ГАМК , снижается. Было продемонстрировано, что это вызвано высвобождением эндогенных каннабиноидов из деполяризованного нейрона, которые диффундируют к близлежащим нейронам, связывают и активируют рецепторы CB1 , которые действуют пресинаптически, уменьшая высвобождение нейромедиаторов.

История

Подавление торможения, вызванное деполяризацией, было обнаружено в 1992 году Винсентом и др. (1992), работавшими на клетках Пуркинье мозжечка, а затем подтверждено в гиппокампе Питлером и Алджером, 1992.

Эти группы изучали реакцию крупных пирамидальных проекционных нейронов на ГАМК , основной тормозной нейромедиатор в центральной нервной системе. ГАМК обычно высвобождается небольшими интернейронами во многих областях мозга, где ее задача заключается в ингибировании активности первичных нейронов, таких как пирамидные нейроны CA1 гиппокампа или клетки Пуркинье мозжечка. Активация рецепторов ГАМК на этих клетках, независимо от того, являются ли они ионотропными или метаботропными , обычно приводит к притоку ионов хлорида в эту клетку-мишень. Это накопление отрицательного заряда ионов хлорида приводит к гиперполяризации клетки-мишени, что снижает вероятность возникновения потенциала действия . Соответственно, любой ионный ток, гиперполяризующий клетку, называется тормозным током.

В своих экспериментах с проекционными нейронами в гиппокампе и мозжечке обе группы заметили, что серия потенциалов действия в этих клетках приводит к временному уменьшению тормозных токов, вызываемых ГАМК-ергическими интернейронами. Поскольку это уменьшение тормозных токов могло быть вызвано просто деполяризацией клетки-мишени, это явление было названо подавлением торможения, индуцированным деполяризацией. Первоначально обнаруженное в нейронах CA1 гиппокампа и клетках Пуркинье в мозжечке, подавление торможения, вызванное деполяризацией, является довольно распространенным явлением и было продемонстрировано в других областях мозга, таких как базальные ганглии , кора , миндалевидное тело и гипоталамус и (Катона и др., 2001, Джо и др. , 2005, Бодор др., 2005, Матьяс и др., 2006)

Вызванное деполяризацией подавление медиации торможения эндоканнабиноидами

Считалось, что подавление торможения, вызванное деполяризацией, происходит из-за снижения высвобождения пресинаптических нейромедиаторов по двум причинам:

Величины спонтанно вызванных тормозных постсинаптических токов ( ИПСТ ), вызванных высвобождением одиночного пресинаптического пузырька, наполненного ГАМК, остались неизменными.
Клеточные ответы на экзогенно введенную ГАМК остались прежними.

Эти наблюдения позволили предположить, что в постсинаптической клетке не произошло никаких изменений, изменяющих ее чувствительность к ГАМК во время подавления торможения, вызванного деполяризацией. Каким-то образом подавление торможения, вызванное деполяризацией, по-видимому, опосредовано ретроградным синаптическим посредником, синтез или высвобождение которого стимулируется деполяризацией клетки-мишени. Затем этот мессенджер диффундировал «назад» в пресинаптическую клетку, где вызывал снижение высвобождения нейромедиатора.

Химические посредники, предположительно отвечающие за подавление торможения, вызванное деполяризацией, были открыты тремя отдельными группами в 2001 году. Wilson и Nicoll (2001) опубликовали свою работу в престижном журнале Nature, а две другие группы, Kreitzer & Regehr (2001). 2001) и Оно-Сёсаку и др. (2001), опубликованное в том же номере другого авторитетного журнала Neuron.

CB1 Все трое продемонстрировали активное участие каннабиноидного рецептора в подавлении торможения, вызванном деполяризацией, что позволяет предположить, что эндоканнабиноиды были медиаторами мозга в подавлении торможения, вызванном деполяризацией. Они показали, что агонисты каннабиноидных рецепторов, препараты, имитирующие действие эндоканнабиноидов или ТГК, могут вызывать такое же снижение тормозных токов, вызванное подавлением торможения, вызванным деполяризацией. Они также продемонстрировали, что подавление торможения, вызванное деполяризацией, можно предотвратить с помощью антагонистов каннабиноидных рецепторов — препаратов, которые блокируют действие каннабиноидных соединений.

Другие данные подтверждают роль рецептора CB1 в подавлении торможения, вызванном деполяризацией. Этот рецептор очень широко распространен по всему мозгу, охватывая все области, где наблюдалось подавление торможения, вызванное деполяризацией (Herkenham et al. 1990). Рецептор CB1 также, по-видимому, экспрессируется в основном на ГАМК-ергических пресинаптических окончаниях, что делает его отличным кандидатом для опосредования подавления торможения, индуцированного деполяризацией (Matyas et al. 2006, Katona et al. 1999). В 2005 году другие группы начали демонстрировать участие рецептора CB1 в DSI в других областях мозга (Jo et al. 2005, Bodor et al. 2005). Наконец, исследование подавления торможения, вызванного деполяризацией, было наконец применено к мышам, у которых рецептор CB1 был генетически «нокаутирован». На данный момент неизвестно, что эти нокаутные мыши проявляют DSI в каких-либо областях мозга, что позволяет предположить, что рецептор CB1 является решающим медиатором DSI (Kreitzer & Regehr 2001a, Ohno-Shosaku и др. 2002).

Открытие того, что подавление торможения, вызванное деполяризацией, опосредовано эндоканнабиноидами, наконец, объяснило, почему и рецептор CB1, и эндоканнабиноиды так широко распространены в мозге. Подавление торможения, вызванное деполяризацией, является очень распространенной формой кратковременной пластичности и, следовательно, должно быть опосредовано широко встречающимся нейротрансмиттером. Использование эндоканнабиноидов, таких как анандамид и 2-арахидоноилглицерин, в этом методе передачи сигналов вполне логично, поскольку обе молекулы можно относительно легко синтезировать из липидов плазматической мембраны, фундаментального компонента всех клеток. Таким образом, подавление торможения, вызванное деполяризацией, является основным корковым процессом, опосредованным эндоканнабиноидами, и может способствовать многим формам корковой пластичности и усилению синапсов, например, при долгосрочной потенциации (Carlson et al. 2002).

Замечание о подавлении возбуждения, вызванном деполяризацией.

Работая с мозжечком, группа Крейцера также обнаружила, что деполяризация клеток Пуркинье может также вызывать временное снижение возбуждающего сигнала в эти клетки как от восходящих, так и от параллельных волокон (Kreitzer et al. 2001b). Это явление получило название подавления возбуждения, вызванного деполяризацией (DSE), и отличается от DSI только типом нейромедиатора, высвобождение которого снижается. В случае DSI результатом является снижение ингибирующего высвобождения ГАМК, тогда как в случае DSE эффектом является снижение возбуждающего высвобождения глутамата . Было также обнаружено, что DSE встречается и в других областях мозга, однако доказательства участия эндоканнабиноидного рецептора CB1 в этом процессе не так убедительны, как для DSI. И DSI, и DSE были изучены на мышах, нокаутных по CB1 . Некоторые группы показывают, что у этих мышей отсутствуют как DSI, так и DSE, в то время как другие показали, что DSE, но не DSI, все еще может быть вызван при нокауте (Ohno-Shosaku et al. 2002, Hajos et al. 2001).

Эндоканнабиноиды все еще могут опосредовать DSE, но воздействуя на еще неизвестный каннабиноидный рецептор. Некоторые работы показали, что анандамид может связываться с ваниллоидным рецептором VR1 , рецептором, ответственным за действие капсаицина . Этот рецептор присутствует в мозге, и действие анандамида на этот рецептор потенциально может способствовать развитию DSE (Cristino et al. 2006, Hajos et al. 2002). Однако DSE в настоящее время является в значительной степени неизученным явлением, и необходимы дополнительные исследования, чтобы сделать какие-либо однозначные выводы.

Ссылки

Бодор А.Л., Катона И., Ньири Г., Маки К., Ледент С., Хаджос Н., Фройнд Т.Ф. (июль 2005 г.). «Эндоканнабиноидная передача сигналов в соматосенсорной коре головного мозга крыс: ламинарные различия и участие определенных типов интернейронов» . Дж. Нейроски . 25 (29): 6845–6856. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0442-05.2005 . ПМК 6725346 . ПМИД 16033894 .
Карлсон Дж., Ван Ю., Алджер Б.Е. (2002)Эндоканнабиноиды облегчают индукцию ДП в гиппокампе. Нат Нейроски. 5(8) августа: 723-4.
Кристино Л., де Петроселлис Л., Прайс Г., Бейкер Д., Гульельмотти В., Ди Марзо В. (2006)Иммуногистохимическая локализация каннабиноидов типа 1 и потенциальных ваниллоидных временных рецепторов ваниллоидных рецепторов типа 1 в мозге мыши. Нейронаука. 5 апреля; В прессе.
Хайос Н., Фройнд Т.Ф. (2002)Фармакологическое разделение чувствительных к каннабиноидам рецепторов на возбуждающих и тормозных волокнах гиппокампа. Нейрофармакология. Сентябрь;43(4):503-10.
Хайос Н., Ледент С., Фройнд Т.Ф. (2001)Новый каннабиноид-чувствительный рецептор опосредует ингибирование глутаматергической синаптической передачи в гиппокампе. Нейронаука. 106(1):1-4.
Херкенхэм М., Линн А.Б., Литтл М.Д., Джонсон М.Р., Мелвин Л.С., де Коста Б.Р., Райс К.С. (1990)Локализация каннабиноидных рецепторов в мозге. Proc Natl Acad Sci, США, март; 87 (5): 1932-6.
Джо Й.Х., Чен Й.Дж., Чуа С.К.-младший, Талмейдж Д.А., Роль Л.В. (2005)Интеграция передачи сигналов эндоканнабиноидов и лептина в нейронную цепь, связанную с аппетитом. Нейрон. 22 декабря;48(6):1055-66.
Катона И., Ранц Э.А., Асади Л., Ледент С., Маки К., Хайос Н., Фройнд Т.Ф. (2001)Распределение каннабиноидных рецепторов CB1 в миндалевидном теле и их роль в контроле ГАМКергической передачи. Дж. Нейроски. 1 декабря;21(23):9506-18.
Катона И, Сперлах Б, Сик А, Кофальви А, Визи Э.С. , Маки К., Фройнд Т.Ф. (1999)Пресинаптически расположенные каннабиноидные рецепторы CB1 регулируют высвобождение ГАМК из окончаний аксонов специфических интернейронов гиппокампа. Дж. Нейроски. 1 июня; 19 (11): 4544-58.
Крейцер AC, Регер WG. (2001а). Ретроградное ингибирование пресинаптического притока кальция эндогенными каннабиноидами в возбуждающих синапсах на клетки Пуркинье. Нейрон. 29(3):717-27
Крейцер А.С., Регер В.Г. (2001b)Подавление торможения, вызванное деполяризацией мозжечка, опосредовано эндогенными каннабиноидами. Дж. Нейроски. 15 октября; 21 (20): RC174.
Матьяс Ф, Яновский Ю, Маки К, Келш В, Мисгельд Ю, Фройнд ТФ. (2006)Субклеточная локализация каннабиноидных рецепторов 1 типа в базальных ганглиях крысы. Нейронаука. 137(1):337-61.
Оно-Сёсаку Т., Цубокава Х., Мидзушима И., Йонеда Н., Циммер А., Кано М. (2002)Пресинаптическая чувствительность к каннабиноидам является основным фактором, определяющим вызванное деполяризацией ретроградное подавление в синапсах гиппокампа. Дж. Нейроски. 15 мая;22(10):3864-72.
Оно-Шосаку Т., Маэдзима Т., Кано М. (2001)Эндогенные каннабиноиды передают ретроградные сигналы от деполяризованных постсинаптических нейронов к пресинаптическим окончаниям. Нейрон. 29(3):729-38
Питлер Т.А., Алджер Б.Е. (1992). Постсинаптические спайки снижают синаптические реакции ГАМК в пирамидных клетках гиппокампа. Дж. Нейроски. 12:4122-4132.
Винсент П., Армстронг К.М., Марти А. (1992)Тормозящие синаптические токи в клетках Пуркинье мозжечка крыс: модуляция постсинаптической деполяризацией. Дж. Физиол. 456, с. 453–471.
Уилсон Р.И., Николл Р.А. (2001)Эндогенные каннабиноиды опосредуют ретроградную передачу сигналов в синапсах гиппокампа. Природа. 410(6828):588-92

Дальнейшее чтение

Алжир, Б.Е. (2002). Ретроградная передача сигналов в регуляции синаптической передачи: фокус на эндоканнабиноидах. Прога Нейробиол. 68:247-286.
Фрейнд Т.Ф., Катона И., Пиомелли Д. (2003). Роль эндогенных каннабиноидов в синаптической передаче сигналов. Физиол Откр. 83:1017-1066.