Murepavadin
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | POL7080 |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 73 H 112 N 22 O 16 |
| Молярная масса | 1 553 .837 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Murepavadin, также известный как Pol7080, представляет собой псевдомона, специфичный пептидомиметический антибиотик. [ 1 ] Это синтетическая циклическая пептидомиметика бета-шпиппина , основанная на катионном антимикробном пептидном протегрине I (PG-1) и первом примере антибиотического класса, нацеленного на внешний мембранный белок с новым, нелитическим механизмом действия, высоко активным и селективным против белка с новым, нелитическим механизмом действия, высоко активным и селективным против белка с новым нелитическим механизмом действия, высоко активным и селективным против белка с новым, нелитическим механизмом действия, высоко активным и селективным против белка с новым, нелитическим механизмом действия, высоко активным и селективным против белка с новым, нелитическим механизмом действия, высоко активным и селективным против белка с новым, нелитическим механизмом действия, высоко активным и селективным против белка (PG-1). Transporter LPTD Pseudomonas aeruginosa . [ 2 ] В доклинических исследованиях соединение было очень активным на широкой панели клинических изолятов, включая устойчивые к мульти-лекарствам псевдомонас- бактерии с выдающейся эффективностью in vivo при сепсисе , легких и моделях инфекции бедра. [ 3 ] Внутривенный мурепавадин находится в разработке [ 1 ] Для лечения бактериальной больничной пневмонии и пневмонии, ассоциированной с бактериальной вентилятором из-за Pseudomonas aeruginosa .
Открытие и структура
[ редактировать ]Оборонный антимикробный пептидный протегрин I (PG-1), демонстрирует антимикробную активность широкого спектра и хорошую активность в отношении грамозиционных патогенов с мульти-лекарством, с механизмом, согласующимся с нарушением мембраны посредством образования пор. Тем не менее, PG-1 проявляет неблагоприятные лекарственные свойства, а также демонстрирует значительный гемолиз и, как таковой, имеет ограниченное клиническое использование. PG-1 содержит 18 аминокислот и упорядочен в антипараллельную β-цепь двумя дисульфидными мостами. Полностью синтетическая циклическая пептид-подобная молекула, содержащая шаблон D-пролин-L-пролин, привитый в пептидомиметическое каркас для имитации и стабилизации конформации бета-шпильки демонстрируемой для скрининга PG-1, была использована для скрининга для скрининга, которые были скринировали для скрининга для скрининга , , которые были скринировали для скрининга антибактериальная активность. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Варианты в этой библиотеке белкового белка из 14-резидного белка (PEM), такие как пептидомиметический L8-1, обладали антимикробной активностью, такой как у PG-1, но с пониженной гемолитической активностью на эритроцитах человека. [ 4 ] [ 5 ] Итерационные раунды синтеза, генерируемые аналогами с все более мощным и селективным профилем, продуцирующим соединения наномолярного диапазона, специально против Pseudomonas spp. за счет активности широкого спектра. [ 8 ] Окончательная оптимизация привела к обнаружению Murepavadin, [ 1 ] [ 2 ] с замечательной псевдомонас-специфической активностью in vitro и in vivo , которая обладает высокой стабильностью плазмы среди видов и является не гемолитическим при 100 мкг/мл. Структурные отношения взаимосвязи (SAR) показали, что ароматические боковые цепи TRP2 и TRP8 очень важны для антибиотической активности, [ 9 ] в то время как исследования ядерного магнитно-резонанса показали, что эти мощные антибиотико-про производные D-Pro-L-Pro имели стабильную конформацию β-шпильки в водном растворе, тогда как связанные производные с шаблоном D-Pro-L-Pro, перевернуты , не показывает конформации стабильной шпильки, и антимикробная активность была потеряна, [ 9 ] предполагая, что структура β-волосы имеет решающее значение для взаимодействия с бактериальной мишенью.
Механизм действия
[ редактировать ]Мурепавадин функционирует посредством нового механизма действия, связываясь с липополисахаридов белком транспорта D (LPTD), белка наружной мембраны, участвующего в биогенезе липополисахаридов в грамотрицательных бактериях. [ 2 ] Связываясь с LPTD, мурепавадин ингибирует функцию переноса липополисахаридов LPTD и вызывает изменения липополисахаридов во внешней мембране бактерии и, в конечном счете, гибели клеток.
Спектр активности
[ редактировать ]Мурепавадин проявляет специфическую и мощную бактерицидную активность in vitro против Pseudomonas aeruginosa , включая изоляты, устойчивые к карбапенемазу и устойчивые к колистинам , и было показано, что они в значительной степени неактивны против других грамообращающих бактерий и грамполитивных бактерий . При тестировании в большом исследовании наблюдения за надзором с минимальной ингибирующей концентрацией, против 1219 современных клинических изолятов из США, Европы и Китая, из которых 28% были устойчивыми к мультизаточным штаммам, у мурепавадин проявлялся мощная антимикробная активность, обладающая минимальной ингибирующей концентрацией для 90% штаммы 0,12 мг/л. [ 1 ] Не было никаких существенных различий между географическими местоположениями, и не было никакой разницы в активности между устойчивыми к мульти-лекарствам/и не устойчивым к мульти-лекарственным средствам, и не наблюдалось меж-резистентности с любыми другими антимикробными испытаниями, которые подтверждают его новый механизм действия. Murepavadin показал выдающуюся in vivo эффективность при сепсисе мыши (ED50 от 0,25 до 0,55 мг/кг) и моделей инфекции легких и бедер. Он отображает линейную фармакокинетику , является дозой пропорциональной с хорошим проникновением в эпителиальную легочную жидкость, которая подчеркивает свою активность in vivo в моделях инфекции легких, включая широко устойчивые к лекарствам изоляты. В клинических исследованиях I фазы в здоровых добровольцах одноразовые дозы хорошо переносились в концентрациях в плазме, которые, как ожидается, будут соответствовать или превышать эффективные уровни, не сообщается о серьезных нежелательных явлениях. [ 3 ] Благоприятные свойства in vitro и in vivo мурепавадина в сочетании с соответствующей безопасной фармакологией и токсикологическим профилем привели к клиническому развитию мурепавадина для лечения серьезных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa . Murepavadin успешно завершил клинические тесты фазы II у пациентов с больницей с опасными для жизни Pseudomonas инфекции легких [ 8 ] и находится в развитии фазы III для лечения бактериальной больницы и ассоциированной с вентилятором бактерий из-за инфекции Pseudomonas aeruginosa . [ 1 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Martin-Loeches I, Dale GE, Torres A (февраль 2018 г.). «Мурепадин: новый класс антибиотиков в трубопроводе». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 16 (4): 259–268. doi : 10.1080/14787210.2018.1441024 . PMID 29451043 . S2CID 3482781 .
- ^ Jump up to: а беременный в Srinivas N, Jetter P, Ueter BJ, Werneburg M, Zerbe K, Steinmann J, Vered B, Bernardini F, Урок PE, Hensson PE, Hensson J, Gumbert FO, Original D, Hunt Fo, Obright P, Schauer S, Scharier U , Kach A, Eberl L, Ridel K, Demarco SJ, Robinson JA (февраль 2010 г.). «Пептидиметические антибиотики нацелены на биогенез наружных мембран в Pseudomonas aergina» (PDF) . Наука . 327 (5968): 1010–1013. Код BIB : 2010SCI… 327,1010S . doi : 10,1126/science.1182749 . PMID 2016788 . S2CID 430525 .
- ^ Jump up to: а беременный Wach A, Dembowsky K, Dale GE (апрель 2018 г.). «Фармакокинетика и безопасность внутривенной инфузии мурепавадина у здоровых взрослых субъектов, вводимых одиночными и множественными восходящими дозами» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 62 (4): E02355-17. doi : 10.1128/aac.02355-17 . PMC 5913942 . PMID 29437621 .
- ^ Jump up to: а беременный Shankaramma SC, Athanassiou Z, Zerbe O, Moehle K, Mouton C, Bernardini F, Vrijbloed JW, Obrecht D, Robinson JA (ноябрь 2002 г.). «Макроциклическая шпилька миметики катионного антимикробного пептидного протегрина I: новое семейство широкоспективных антибиотиков». Химбиохим . 3 (11): 1126–1133. doi : 10.1002/1439-7633 (20021104) 3:11 <1126 :: AID-CBIC1126> 3.0.CO; 2-I . PMID 12404639 . S2CID 30100906 .
- ^ Jump up to: а беременный Робинсон Дж.А., Шанкарамма С.К., Джеттер П., Кинцл У, Швенденер Р.А., Вриджблон Дж.В., Обрехт Д. (март 2005 г.). «Свойства и структура-активность исследования циклических β-гирпиновых пептидомиметиков на основе катионного антимикробного пептидного протегрина I». Биоорганическая и лекарственная химия . 13 (6): 2055–2064. doi : 10.1016/j.bmc.2005.01.009 . PMID 15727859 .
- ^ Лютер А., Моле К., Шевалье Е., Дейл Г., Обрехт Д. (январь 2011). «Новая новая терапия против ключевых грамотрицательных патогенов». Годовые отчеты по лекарственной химии . 46 : 245–262. doi : 10.1016/b978-0-12-386009-5.00012-6 . ISBN 9780123860095 .
- ^ Робинсон Дж.А., Шанкара С.К., Джекен П., Кинцл У, Швенденер Р.А., Vrijbloed JW, Obrecht D (июнь 2017 г.). «Белковые эпитопные миметические макроциклы как биофармацевтические препараты» Современное мнение о химической биологии 38 : 45–5 Doi : 10.1016/ j.cbpa.2017.02.0 28319811PMID
- ^ Jump up to: а беременный Зербе К., Моле К, Робинсон Дж.А. (июнь 2017 г.). «Белковая эпитопа миметика: от новых антибиотиков до супрамолекулярных синтетических вакцин». Счета химических исследований . 50 (6): 1323–1331. doi : 10.1021/acs.accounts.7b00129 . PMID 28570824 .
- ^ Jump up to: а беременный Schmidt J, Patora-Komisarska K, Moehle K, Obrecht D, Robinson JA (сентябрь 2013 г.). «Структурные исследования пептидомиметических антибиотиков β-волокны, которые нацелены на LPTD в Pseudomonas sp» (PDF) . Биоорганическая и лекарственная химия . 21 (18): 5806–5810. doi : 10.1016/j.bmc.2013.07.013 . PMID 23932450 .