Моделирование цикла
 | Эту статью необходимо обновить . ( март 2015 г. ) |
Моделирование петель - это проблема предсказания структуры белка, требующая предсказания конформаций областей петель в белках с использованием структурной матрицы или без нее. Компьютерные программы, решающие эти проблемы, использовались для исследования широкого спектра научных тем, от ADP до рака молочной железы . [1] [2] Поскольку функция белка определяется его формой и физико-химическими свойствами его открытой поверхности, важно создать точную модель для исследований взаимодействия белка и лиганда. [3] Проблема часто возникает при моделировании гомологии , когда третичная структура аминокислотной последовательности предсказывается на основе выравнивания последовательности по матрице или второй последовательности, структура которой известна. Поскольку петли имеют сильно вариабельные последовательности даже внутри данного структурного мотива или складки белка , они часто соответствуют невыровненным областям при выравнивании последовательностей; они также имеют тенденцию располагаться на растворителя подвергающейся воздействию поверхности глобулярных белков, , и, таким образом, являются более конформационно гибкими. Следовательно, их часто невозможно смоделировать с использованием стандартных методов моделирования гомологии. Более ограниченные версии моделирования петель также используются на этапах подбора данных при определении структуры белка с помощью рентгеновской кристаллографии , поскольку петли могут соответствовать областям с низкой электронной плотностью и, следовательно, их трудно разрешить.
Области структурной модели, которые прогнозируются с помощью циклического моделирования без шаблонов, как правило, гораздо менее точны, чем регионы, которые прогнозируются с использованием методов на основе шаблонов. Степень неточности увеличивается с увеличением количества аминокислот в петле. аминокислот петли боковых цепей Двугранные углы часто аппроксимируются на основе библиотеки ротамеров , но могут ухудшить неточность упаковки боковых цепей в общей модели. Андрея Сали Пакет моделирования гомологии MODELLER включает в себя средство, специально предназначенное для петлевого моделирования с использованием метода пространственных ограничений. Все методы требуют загрузки файла PDB , а некоторые требуют указания местоположения цикла.
Короткие петли
[ редактировать ]В целом наиболее точные прогнозы относятся к петлям, содержащим менее 8 аминокислот. Чрезвычайно короткие петли из трех остатков можно определить только на основе геометрии, при условии, что указаны длины связей и валентные углы. Немного более длинные петли часто определяются с помощью подхода «запасных частей», при котором петли одинаковой длины берутся из известных кристаллических структур и адаптируются к геометрии фланкирующих сегментов. В некоторых методах длины связей и углы петлевой области могут варьироваться, чтобы обеспечить лучшее соответствие; в других случаях ограничения фланкирующих сегментов могут быть изменены, чтобы найти более «белкоподобные» конформации петли. Точность таких коротких петель может быть почти такой же точной, как и точность модели гомологии, на которой они основаны. Следует также учитывать, что петли в белках могут быть плохо структурированы и, следовательно, не иметь ни одной конформации, которую можно было бы предсказать; Эксперименты ЯМР показывают, что петли, подвергающиеся воздействию растворителя, являются «гибкими» и принимают множество конформаций, в то время как конформации петель, наблюдаемые Рентгеновская кристаллография может просто отражать взаимодействие кристаллической упаковки или стабилизирующее влияние сорастворителей кристаллизации.
Методы на основе шаблонов
[ редактировать ]Как упоминалось выше, методы, основанные на гомологии, используют базу данных для сопоставления разрыва целевого белка с известным белком-матрицей. В базе данных известных структур осуществляется поиск петли, которая соответствует интересующему пробелу по сходству последовательности и основы (края пробела, созданного неизвестной структурой цикла). Успех этого метода во многом зависит от качества этого выравнивания. Поскольку петля является наименее консервативной частью структуры белка, метод, основанный на гомологии, не всегда может найти известную матрицу, которая соответствует целевой последовательности. К счастью, базы данных шаблонов постоянно добавляют новые шаблоны, поэтому проблема невозможности найти соответствие становится менее серьезной. Некоторые программы, использующие этот метод, — SuperLooper и FREAD.
Методы, не основанные на шаблонах
[ редактировать ]Подходы, не основанные на шаблонах, также известные как метод ab initio , используют статистическую модель для заполнения пробелов, созданных неизвестной структурой цикла. Некоторые из этих программ включают MODELLER, Loopy и RAPPER; но каждая из этих программ подходит к проблеме по-своему. Например, Loopy использует образцы пар углов скручивания для создания исходной структуры петли, а затем пересматривает эту структуру, чтобы сохранить реалистичную форму и закрытие, в то время как RAPPER строит от одного конца зазора до другого, расширяя стержень с различными выбранными углами до тех пор, пока разрыв закрыт. [4] Еще один метод – это подход «разделяй и властвуй». Это включает в себя разделение цикла на 2 сегмента, а затем многократное деление и преобразование каждого сегмента до тех пор, пока цикл не станет достаточно маленьким, чтобы его можно было решить. [5] Даже при использовании всех этих методов подходы, не основанные на шаблонах, наиболее точны до 12 остатков (аминокислот в петле).
При использовании метода, не основанного на шаблонах, возникают три проблемы. Во-первых, существуют ограничения, которые ограничивают возможности моделирования локального региона. Одним из таких ограничений является то, что концы цикла должны заканчиваться в правильной позиции привязки. Кроме того, пространство Рамачандрана не может содержать основу из двугранных углов . Во-вторых, программа моделирования должна использовать установленную процедуру. Некоторые программы используют подход «запасных частей», как упоминалось выше. Другие программы используют подход de novo , который отбирает стерически возможные конформации петли и выбирает лучшую из них. В-третьих, определение лучшей модели означает, что необходимо создать метод оценки для сравнения различных конформаций. [6]
См. также
[ редактировать ]- Чунг С.Ю., Суббиа С. (1996). Структурное объяснение сумеречной зоны гомологии белковых последовательностей». Структура 4: 1123–27.
- Физер А., Джан До Р.К., Сали А. (2000) Моделирование петель в белковых структурах» Protein Science 9: 1753-73.
- Ко Дж. и др. Веб-сервер FALC-Loop для моделирования белковых петель» Nucleic Acids Research 39, W210-W214 (2011).
- Ли Дж., Ли Д., Парк Х., Кусиас Э.А., Сок К. «Моделирование белковой петли с использованием сборки фрагментов и аналитического закрытия петли. Белки: структура, функции и биоинформатика 78, 1-9 (2010).
- Крепление ДМ. (2004). Биоинформатика: анализ последовательностей и генома 2-е изд. Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор: Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк.
- Сото С. и др. «Петлевое моделирование: отбор проб, фильтрация и оценка. Белки: структура, функции и биоинформатика 70, 1-10 (2008).
- Тан К., Чжан Дж., Лян Дж. (2014)Отбор проб быстрой белковой петли и прогнозирование структуры с использованием метода Монте-Карло последовательного роста цепей с дистанционным управлением. PLOS Вычислительная биология 10 (4), e1003539.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перро, Алабама; Таканиши, CL; Шен, Б; Канг, С; Смит, МК; Шмитц, К; Ноулз, HM; Феррарис, Д; Ли, В; Чжан, Дж; Стоддард, БЛ; Шаренберг, AM (18 февраля 2005 г.). «Накопление свободной АДФ-рибозы в митохондриях опосредует индуцированное окислительным стрессом открытие катионных каналов TRPM2» . Журнал биологической химии . 280 (7): 6138–48. дои : 10.1074/jbc.M411446200 . ПМИД 15561722 .
- ^ Балория, Ю; Ахун, бакалавр; Гупта, Словакия; Шарма, С; Верма, В. (апрель 2012 г.). «Протеомная характеристика in silico рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2) для картирования антигенных детерминант с высоким сродством против рака молочной железы». Аминокислоты . 42 (4): 1349–60. дои : 10.1007/s00726-010-0830-x . ПМИД 21229277 . S2CID 13324635 .
- ^ Физер, А; Сали, А. (12 декабря 2003 г.). «ModLoop: автоматизированное моделирование петель в белковых структурах» . Биоинформатика . 19 (18): 2500–1. doi : 10.1093/биоинформатика/btg362 . PMID 14668246 .
- ^ Холтби, Дэниел; Шуай Чэн Ли; Мин Ли (2012). «LoopWeaver - петлевое моделирование путем взвешенного масштабирования проверенных белков». Исследования в области вычислительной молекулярной биологии . Конспекты лекций по информатике. Том. 7262. стр. 113–126. дои : 10.1007/978-3-642-29627-7_11 . ISBN 978-3-642-29626-0 . ПМЦ 3590895 . ПМИД 23461572 .
- ^ Тосатто, Южная Каролина; Биндевальд, Э; Хессер, Дж; Мэннер, Р. (апрель 2002 г.). «Подход «разделяй и властвуй» к моделированию быстрого цикла» . Белковая инженерия . 15 (4): 279–86. дои : 10.1093/белок/15.4.279 . ПМИД 11983928 .
- ^ Адхикари, АН; Пэн, Дж; Уайльд, М; Сюй, Дж; Фрид, К.Ф.; Сосник, Т.Р. (январь 2012 г.). «Моделирование больших областей в белках: применение к петлям, концам и сворачиванию» . Белковая наука . 21 (1): 107–21. дои : 10.1002/pro.767 . ПМЦ 3323786 . ПМИД 22095743 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- MODLOOP , общедоступный сервер для доступа к средствам моделирования циклов MODELLER.
- RAPPER , общедоступный сервер для доступа к средствам моделирования белков RAPPER.
- SuperLooper2 , домашняя страница SuperLooper2
- FALC-Loop , домашняя страница FALC-Loop
- ДиСГро , Домашняя страница ДиСГро