Фактор роста фибробластов и образование мезодермы

Эта статья о роли передачи сигналов фактора роста фибробластов в формировании мезодермы .

Формирование мезодермы представляет собой сложный процесс развития, включающий сложную сеть сигнальных путей , которые координируют свою деятельность, чтобы гарантировать, что избранная группа клеток в конечном итоге даст начало мезодермальным тканям во взрослом организме. Фактор роста фибробластов способствует этому процессу не только путем стимулирования образования мезодермы, но и путем ингибирования развития энтодермы .

Введение

На ранних стадиях развития позвоночных закладывается основа для спецификации трех зародышевых листков : энтодермы , мезодермы и эктодермы . который даст начало взрослому организму. Мезодерма в конечном итоге дифференцируется на многочисленные ткани, включая мышцы и кровь . Этот процесс требует точной интеграции различных сигнальных путей, таких как трансформирующий фактор роста типа β ( TGFβ ), фактор роста фибробластов ( FGF ), костный морфогенетический белок ( BMP ) и Wnt , для достижения индукции , спецификации, формирования и дифференциация слоя мезодермы в пределах данного времени и пространства.

Сеть сигнальных путей

Члены суперсемейства TGF-β, активин и Nodal , необходимы для индукции мезодермы, в то время как FGF и Wnt отвечают за ее поддержание, а BMP отвечает за формирование ее паттерна. ^{(2, 4)} . Важно отметить, что эти пути, в свою очередь, зависят друг от друга. Например, у Xenopus нарушение передачи сигналов FGF приводит к ингибированию Nodal-зависимой индукции и образованию туловищной и хвостовой мезодермы. ^(5,6) , демонстрируя, что TGF-β-зависимая мезодермальная индукция сама по себе зависит от передачи сигналов FGF. ⁽⁷⁾ .

Передача сигналов FGF

На стадиях бластулы и гаструлы вегетативные клетки (презумптивная энтодерма) передают сигналы клеткам маргинальной зоны, что приводит к индукции и формированию паттерна мезодермы. ^{(1, 8, 24)} . Один из этих сигналов, FGF, достигает этого посредством регуляции факторов транскрипции Т-бокса, стратегия, которая является общей для Xenopus , мышей и рыбок данио. ⁽⁹⁾ . При связывании FGF со своим рецептором FGFR пара рецепторов димеризуется и трансфосфорилируется, что позволяет ей рекрутировать белки, которые активируют Ras и Raf. За этим следует последующее фосфорилирование МЕК и МАРК. Затем МАРК может проникнуть в ядро ​​и активировать целевые факторы транскрипции. ⁽²⁾ .

Регуляция факторов транскрипции Т-бокса

В частности, три Т-бокса транскрипционных фактора : Брахиюры (лягушки) или Без хвоста (рыбы). ⁽¹⁰⁾ , VegT (лягушка) или Spadetail (рыба) и Tbx6 (рыба и лягушки) ⁽¹¹⁾ являются важными мишенями FGF, которые играют ключевую роль в формировании мезодермы. ^(12,13) . У Xenopus , рыбок данио и мышей Brachyury (бюстгальтер) необходим для задней части . формирования ⁽⁹⁾ . FGF необходим для начальной локализации Xbra на дорсальной стороне эмбриона в маргинальной зоне , а также для установления и поддержания правильной экспрессии транскрипта. Нарушение передачи сигналов FGF ингибитором FGFR, SU5402, приводит к потере экспрессии Xbra у эмбрионов. ^(14,15) . FGF может активировать экспрессию Xbra посредством Ets2, транскрипционного фактора-мишени FGF, который связывается с FGF-чувствительным элементом вышестоящей последовательности. ⁽¹⁶⁾ .

Цикл обратной связи

Активация FGF двумя лигандами , которые функционируют вместе: FGF4 и FGF8. ⁽¹⁷⁾ у Xenopus и FGF8 и FGF24 у рыбок данио ⁽¹⁸⁾ , необходим для формирования мезодермы. Как передача сигналов FGF, так и экспрессия Xbra поддерживаются посредством петли обратной связи , в которой после активации FGF включается экспрессия Xbra, а затем Xbra напрямую активирует eFGF, члена семейства FGF. ⁽¹⁹⁾ . Поддерживая сигнал FGF активным, эта петля обратной связи способствует функции Fgf4 в спецификации параксиальной мезодермы. ⁽¹⁴⁾ . Ингибирование FGFR приводит к значительному снижению экспрессии как Xbra, так и Fgf4. Хотя маловероятно, что Fgf8 является частью петли обратной связи, он способствует формированию мезодермы, активируя Fgf4. ⁽¹⁴⁾ .

Другие компоненты и функции

Более того, ингибирование других компонентов пути FGF, включая Ras , Raf и фактор транскрипции Ets2, нарушает образование мезодермы, в то время как их сверхэкспрессия индуцирует мезодермальные маркеры. ⁽⁹⁾ . Помимо стимулирования образования мезодермы, FGF может также предотвращать развитие энтодермы. У рыбок данио активность FGF может подавлять Casanova, узловой транскрипционный фактор, и тем самым предотвращать его функцию энтодермального развития. ⁽²⁰⁾ .

Регулирование ВегТ

Другим ключевым игроком в формировании мезодермы является VegT, экспрессируемый по материнской и зиготе индуктор транскрипции, локализованный в вегетативном полушарии . У Xenopus VegT активирует транскрипцию генов Nodal-родственных генов (Xnr), активина и других мезодермальных транскриптов, которые ответственны за инициацию мезодермального образования. ^(14,21) . Используя доминантно-негативные рецепторы активина в шляпках животных Xenopus , было показано, что передача сигналов FGF имеет решающее значение для формирования мезодермы посредством активации этого и других членов семейства TGFβ. ^(7,22) , и этот процесс опосредован VegT-зависимой активацией транскрипции.

Свойства мезодермальной индукции VegT зависят от дозы, так что в эксплантатах шапки животных Xenopus высокие дозы индуцируют дорсальную мезодерму, тогда как более низкие дозы приводят к вентральной мезодерме. ⁽²³⁾ . Самое главное, что VegT играет значительную роль в экспрессии Xbra, и это зависит от передачи сигналов FGF. У Xenopus нарушение передачи сигналов FGF ингибирует индуцирующую транскрипцию активность экспрессии VegT и Xbra даже в тех дозах, в которых известно, что VegT активно индуцирует экспрессию Xbra. Это демонстрирует, что индукция VegT Xbra и его последующая функция в формировании мезодермы зависят от передачи сигналов FGF. ⁽¹⁴⁾ .

Ссылки

1. Нантвич О., Дингвелл К.С., Нордхайм А., Смит Дж.К. 2009. Ниже по течению от FGF во время формирования мезодермы у Xenopus : роль Elk-1 и Egr-1. Биография Дева 336:313-26.

2. Кимельман Д. 2006. Индукция мезодермы: от колпачков к чипам. Природа Преподобный Жене 7:360-72.

3. Хисман Дж. 1997. Формирование бластулы Xenopus . Разработка 124:4179-91.

4. Хисман Дж. 2006. Формирование раннего эмбриона Xenopus . Развитие 133:1205–1217.

5. Амайя Э., Мусси Т.Дж., Киршнер М.В. 1991. Экспрессия доминантно-негативного мутанта рецептора FGF нарушает образование мезодермы у эмбрионов Xenopus . Ячейка 66(2): 257-70.

6. Mitchell TS, Sheets MD 2001. Путь FGFR необходим для функций, индуцирующих туловище организатора Спемана. Дев Биол 237: 295–305.

7. Корнелл Р.А., Кимельман Д. 1994. Активин-опосредованная индукция мезодермы требует FGF. Развитие 120:453–462.

8. Кимельман Д., Гриффин К.Дж. Индукция и формирование паттерна мезентодермы позвоночных. 2000. Curr Opin Genet Dev 10:350-6.

9. Бетчер Р.Т., Ниерс К. 2005. Передача сигналов фактора роста фибробластов во время раннего развития позвоночных. Эндокр Ред. 26(1):63-77.

10. Халперн М.Е., Хо Р.К., Уокер С., Киммел С.Б. 1993. Индукция мышц-пионеров и пластинки дна отличается у рыбок данио отсутствием хвостовой мутации. Ячейка 75: 99–111

11. Hug B, Walter V, Grunwald DJ 1997 tbx6, ген, родственный Brachyury, экспрессируемый вентральными мезендодермальными предшественниками у эмбрионов рыбок данио. Дев Биол 183:61–73

12. Геринг Л.М. и др. 2003. Взаимодействующая сеть генов Т-бокса управляет экспрессией и судьбой генов в мезодерме рыбок данио. Учеб. Натл Акад. наук. 100:9410-15.

13. Киммел С.Б., Кейн Д.А., Уокер С., Варга Р.М., Ротман М.Б. 1989. Мутация, которая изменяет движение клеток и судьбу клеток у эмбрионов рыбок данио. Природа 337: 358–362.

14. Флетчер Р.Б., Харланд Р.М. 2008. Роль передачи сигналов FGF в установлении и поддержании экспрессии мезодермальных генов у Xenopus . Дев Дин 237 (5): 1243-54.

15. Амайя Э., Стейн П.А., Мусси Т.Дж., Киршнер М.В. 1993. Передача сигналов FGF на ранней стадии спецификации мезодермы у Xenopus . Развитие 118:477–487.

16. Воника А, Гумбинер БМ. 2002. Экспрессия Brachyury у ранних эмбрионов Xenoups laevis. Дев Био 250:112-27.

17. Флетчер Р.Б., Бейкер Дж.К., Харланд Р.М. 2006. Формы сплайсинга FGF8 опосредуют формирование ранней мезодермы и задней нервной ткани у Xenopus . Развитие 133:1703–1714.

18. Дрейпер Б.В., Сток Д.В., Киммел С.Б. 2003. fgf24 рыбы данио функционирует вместе с fgf, способствуя развитию задней мезодермы. Разработка 130:4639-54.

19. Айзекс Х.В., Паунолл М.Э., Слэк Дж.М.В. 1994. eFGF регулирует экспрессию Xbra во время гаструляции Xenopus . ЭМБО Дж 13: 4469–4481.

20. Мидзогучи Т, Идзава Т, Куроива А, Кикучи. 2006. Передача сигналов Fgf отрицательно регулирует Nodal-зависимую индукцию энтодермы у рыбок данио. Дев Биол 300:612–622.

21. Клементс Д., Фрайдей Р.В., Woodland HR. 1999. Механизм действия VegT на формирование мезодермы и энтодермы. Разработка 126:4903-11.

22. Хеммати-Бриванлу А., Мелтон Д.А. 1992. Укороченный рецептор активина ингибирует индукцию мезодермы и образование осевых структур у эмбрионов Xenopus. Природа 359:609 –614.

23. Хорб М.Э., Томсен Г.Х. 1997. Вегетативно локализованный транскрипционный фактор Т-box в яйцах Xenopus специфицирует мезодерму и энтодерму и необходим для формирования эмбриональной мезодермы. Развитие 124:1689–1698.

24. Пурке, Оливье (2001). «Сомитогенез позвоночных». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 17 (1). Годовые обзоры : 311–350. дои : 10.1146/annurev.cellbio.17.1.311 . ISSN   1081-0706 . ПМИД   11687492 .