Исцеление а

Исцеление а
Идентификаторы
	показывать Имя IUPAC
Номер CAS	155233-30-0 ;
PubChem CID	5281967 ;
Chemspider	4445239 ;
НЕКОТОРЫЙ	S9C9YBJ48Q ;
Кегг	C11689 ;
Чеби	Чеби: 3961 ;
Химический	Chembl89138 ;
Comptox Dashboard ( EPA )	DTXSID001032406 ;
Химические и физические данные
Формула	C 23 H 35 N O S
Молярная масса	373.60 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать Улыбается
	показывать Дюймы
	(проверять)

Кюрацин А является гибридной поликетидсинтазой (PKS)/ нерибосомальной пептид -синтазы (NRPS), полученного натуральным продуктом , полученным из цианобактерии Lyngbya Majuscula . ^{[ 1 ]} Кюрацин А принадлежит к семейству натуральных продуктов, включая ямайковд, мупироцин и педерин, которые имеют необычный терминальный алкен . Кроме того, Curacin A содержит заметное тиазолиновое кольцо и уникальный циклопропильный соединения фрагмент, который необходим для биологической активности . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Курцин А был охарактеризован как мощное антипролиферативное цитотоксическое соединение с заметной противораковой активностью для нескольких раковых линий, включая рак почек, толстой кишки и молочной железы. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Было показано, что Curacin A взаимодействует с сайтами связывания колхицина на тубулине , который ингибирует полимеризацию микротрубочек , важный процесс для деления клеток и пролиферации. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}

Биосинтез

Синтетические ферменты для курацина А обнаружены в кластере генов с 14 открытыми рамами считывания (ORF) с номенклатурой Cura через Curn. ^{[ 1 ]} Анализ пути продемонстрировал наличие одного гибридного модуля NRPS/PKS, расположенного на Curf, одной кассете HMG-COA -синтазы, расположенной на твороге, и семь мономодулярных модулей PKS. ^{[ 1 ]} CURA содержит уникальный домен загрузки N -ацетилтрансферазы N -ацетилтрансферазы (GNAT) и связанный белок ацильного носителя (ACP). ^{[ 2 ]} Модуль загрузки переводит ацетильную группу в ACP, которая затем конденсируется одним из трех тандемных ACP, присутствующих в соседнем модуле CURA. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 5 ]} Кассета гидроксиметилглютарил-CoA-синтазы (мевалонатный путь) катализирует образование гидроксиметилглютарил-кислоты путем добавления ацето-ацетил-ацетил-ацетил-ACP фрагмента ACP1, ACP2, или ACP3. ^{[ 5 ]} Последующие ферменты, в том числе уникальный гем -независимая галогеназа (HAI) катализируют образование циклопропильного кольца. ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Модуль NRPS, специфичный для цистеина, расположенный на Curf, следует после образования циклопропильного кольца, и из -за активности циклизирующего домена конденсации образует тиазольное кольцо, прикрепленное к цилкопропильной части из предыдущих реакций на пути. ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Семь автономных модулей PKS следуют, чтобы расширить растущую поликетидную цепь с S -аденозилметионином (SAM), зависимыми от метилирования, происходящих в положениях 10 и 13. ^{[ 1 ]} Редкая стратегия разгрузки, включающая сульфотрансферазу, используется конечным модулем Curacin Synthase. Сульфотрансфераза сульфатирует гидроксильную группу углерода 15, которая активирует молекулу для декарбоксилирования и образования терминального алкена. ^{[ 7 ]}

Образование циклопропильного кольца

Бордюр (ACP), CURC (кетосинтаза) и courd (HMG-CoA Reductase) ответственны за образование (S) HMG-ACP3. ^{[ 6 ]} HAI, из гена CURA, является уникальной не-гемо-галогеназой, которая проходит через предполагаемый промежуточный Fe (IV) = O, чтобы добавить атом хлора к неактивированному атому углерода. ^{[ 6 ]} После хлорирования ECH1 выступает в качестве дегидратат HMG-ACP3 до 3-метилгультоконии-ACP3 и ECH2, выполняет необходимое декарбоксилирование. ^{[ 6 ]} Наконец, необычная катализируемая реакция циклизации ER, предполагаемая для прохождения замены, подобной механизму, образует циклопропановое кольцо. ^{[ 6 ]} Добавленный атом хлора помогает на стадии декарбоксилирования и, вероятно, служит уходной группой во время образования циклопропанового кольца. ^{[ 6 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Chang Z, Sitachitta N, Rossi JV, Roberts MA, Flatt PM, Jia J, et al. (Август 2004 г.). «Биосинтетический путь и генный кластерный анализ курацина А, антитубулина натурального продукта из тропического морского цианобактерия Lyngbya Majuscula». Журнал натуральных продуктов . 67 (8): 1356–67. doi : 10.1021/np0499261 . PMID 15332855 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Гу Л., Гедерс Т.В., Ван Б., Гервик В.В., Хоканссон К., Смит Дж.Л., Шерман Д.Х. (ноябрь 2007 г.). «Стратегия, похожая на колы, для инициации поликетидной цепи». Наука . 318 (5852): 970–4. Bibcode : 2007sci ... 318..970g . doi : 10.1126/science.1148790 . PMID 17991863 . S2CID 14079635 .
^ Вердиер-Пинард П., Лай Дж.Ю., Ю Х.Д., Ю Дж., Маркес Б., Нагле Д.Г. и др. (Январь 1998). «Структурно-активная анализ взаимодействия Curacin A, мощного антимитотического агента сайта Colchicine, с тубулином и влиянием аналогов на рост клеток рака молочной железы MCF-7». Молекулярная фармакология . 53 (1): 62–76. doi : 10.1124/моль.53.1.62 . PMID 9443933 .
^ Blokhin AV, Yoo HD, Geralds RS, Nagle DG, Gerwick WH, Hamel E (сентябрь 1995 г.). «Характеристика взаимодействия морского цианобактериального природного продукта Curacin A с сайтом колхицины тубулина и начальной структурной активности с аналогами». Молекулярная фармакология . 48 (3): 523–31. PMID 7565634 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Гу Л., Эйсман Э.Б., Датта С., Францманн Т.М., Уолтер С., Гервик В.Х. и др. (Март 2011 г.). «Тандемные белки ацила -носителя в пути биосинтеза Curacin способствуют последовательным мультиферментным реакциям с синергетическим эффектом» . Angewandte Chemie . 50 (12): 2795–8. doi : 10.1002/anie.201005280 . PMC 3081611 . PMID 21387490 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Гу Л., Ван Б., Кулкарни А., Гедерс Т.В., Гринберг Р.В., Гервик Л. и др. (Июнь 2009 г.). «Сборка метаморфического фермента при диверсификации поликетида» . Природа . 459 (7247): 731–5. Bibcode : 2009natur.459..731g . doi : 10.1038/nature07870 . PMC 2918389 . PMID 19494914 .
^ McCarthy JG, Eisman EB, Kulkarni S, Gerwick L, Gerwick WH, WIPF P, et al. (Декабрь 2012 г.). «Структурная основа активации функциональной группы сульфотрансферазами в сложных метаболических путях» . ACS Химическая биология . 7 (12): 1994–2003. doi : 10.1021/cb300385m . PMC 3528841 . PMID 22991895 .

[chang2004-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Chang Z, Sitachitta N, Rossi JV, Roberts MA, Flatt PM, Jia J, et al. (Август 2004 г.). «Биосинтетический путь и генный кластерный анализ курацина А, антитубулина натурального продукта из тропического морского цианобактерия Lyngbya Majuscula». Журнал натуральных продуктов . 67 (8): 1356–67. doi : 10.1021/np0499261 . PMID 15332855 .

[Gu2007-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Гу Л., Гедерс Т.В., Ван Б., Гервик В.В., Хоканссон К., Смит Дж.Л., Шерман Д.Х. (ноябрь 2007 г.). «Стратегия, похожая на колы, для инициации поликетидной цепи». Наука . 318 (5852): 970–4. Bibcode : 2007sci ... 318..970g . doi : 10.1126/science.1148790 . PMID 17991863 . S2CID 14079635 .

[3] Вердиер-Пинард П., Лай Дж.Ю., Ю Х.Д., Ю Дж., Маркес Б., Нагле Д.Г. и др. (Январь 1998). «Структурно-активная анализ взаимодействия Curacin A, мощного антимитотического агента сайта Colchicine, с тубулином и влиянием аналогов на рост клеток рака молочной железы MCF-7». Молекулярная фармакология . 53 (1): 62–76. doi : 10.1124/моль.53.1.62 . PMID 9443933 .

[4] Blokhin AV, Yoo HD, Geralds RS, Nagle DG, Gerwick WH, Hamel E (сентябрь 1995 г.). «Характеристика взаимодействия морского цианобактериального природного продукта Curacin A с сайтом колхицины тубулина и начальной структурной активности с аналогами». Молекулярная фармакология . 48 (3): 523–31. PMID 7565634 .

[Gu2011-5] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Гу Л., Эйсман Э.Б., Датта С., Францманн Т.М., Уолтер С., Гервик В.Х. и др. (Март 2011 г.). «Тандемные белки ацила -носителя в пути биосинтеза Curacin способствуют последовательным мультиферментным реакциям с синергетическим эффектом» . Angewandte Chemie . 50 (12): 2795–8. doi : 10.1002/anie.201005280 . PMC 3081611 . PMID 21387490 .

[Gu2009-6] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Гу Л., Ван Б., Кулкарни А., Гедерс Т.В., Гринберг Р.В., Гервик Л. и др. (Июнь 2009 г.). «Сборка метаморфического фермента при диверсификации поликетида» . Природа . 459 (7247): 731–5. Bibcode : 2009natur.459..731g . doi : 10.1038/nature07870 . PMC 2918389 . PMID 19494914 .

[McCarthy1994-7] McCarthy JG, Eisman EB, Kulkarni S, Gerwick L, Gerwick WH, WIPF P, et al. (Декабрь 2012 г.). «Структурная основа активации функциональной группы сульфотрансферазами в сложных метаболических путях» . ACS Химическая биология . 7 (12): 1994–2003. doi : 10.1021/cb300385m . PMC 3528841 . PMID 22991895 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]