Синаптическая усталость

Синаптическая усталость , или кратковременная синаптическая депрессия , представляет собой зависимую от активности форму кратковременной синаптической пластичности , которая приводит к временной неспособности нейронов активироваться и, следовательно, передавать входной сигнал. Считается, что это форма отрицательной обратной связи , позволяющая физиологически контролировать определенные формы активности нервной системы . ^[1]

Это вызвано временным истощением синаптических везикул , в которых находятся нейротрансмиттеры в синапсе, обычно вызываемым постоянной высокочастотной стимуляцией нейронов. Нейромедиаторы высвобождаются синапсом для распространения сигнала в постсинаптическую клетку. Была также выдвинута гипотеза, что синаптическая усталость может быть результатом десенсибилизации постсинаптических рецепторов или изменений постсинаптической пассивной проводимости , но недавние данные показали, что это в первую очередь пресинаптический феномен. ^[2]^[3]

Фон

Химические синапсы позволяют передавать сигнал пресинаптической клетке, высвобождающей нейротрансмиттеры в синапс для связывания с рецепторами постсинаптической клетки. Эти нейротрансмиттеры синтезируются в пресинаптических клетках и размещаются в везикулах до тех пор, пока не высвободятся. Как только нейротрансмиттеры высвобождаются в синаптическую щель и сигнал передается, начинается обратный захват , который представляет собой процесс выведения нейротрансмиттеров из синапса транспортными белками и их рециркуляции, чтобы обеспечить распространение нового сигнала. Если стимуляция происходит с достаточно высокой частотой и с достаточной силой, нейротрансмиттеры будут высвобождаться с большей скоростью, чем повторный захват сможет их перерабатывать, что в конечном итоге приведет к их истощению до тех пор, пока не перестанут легко высвобождаемые пузырьки и сигнал больше не сможет передаваться. . ^{[ нужна ссылка ]}

Функциональное значение

Ранее было показано, что повторяющиеся короткие серии потенциалов действия вызывают экспоненциальное затухание амплитуд синаптического ответа в нейронах многих нейронных сетей, в частности каудального ретикулярного ядра моста (PnC). Недавние исследования показали, что только повторная импульсная стимуляция, в отличие от одиночной или парной импульсной стимуляции, с очень высокой частотой, может привести к СФ. ^[2] Некоторые клетки, такие как нейроны аортальных барорецепторов, могут иметь разрушительные последствия, включая неспособность регулировать кровяное давление в аорте, если на них повлияет начало синаптической усталости. Активация метаботропных ауторецепторов глутамата в этих нейронах может ингибировать синаптическую передачу путем ингибирования притока кальция, уменьшения экзоцитоза синаптических везикул и модуляции механизмов, управляющих восстановлением и эндоцитозом синаптических везикул. ^[4] Эти ауторецепторы глутамата способны подавлять синаптическое утомление, чтобы предотвратить вредные физиологические последствия, которые могут возникнуть в результате дисфункциональной регуляции артериального давления в аорте (неправда). ^{[ нужна ссылка ]}

Синаптическое восстановление

Когда синаптические везикулы высвобождают нейротрансмиттеры в синапс, которые связываются с белками постсинаптической мембраны для передачи сигнала, происходит обратный захват нейротрансмиттеров для повторного использования нейротрансмиттеров в пресинаптической клетке для их повторного высвобождения. Везикулы нейротрансмиттеров перерабатываются в процессе эндоцитоза . Поскольку каждая пресинаптическая клетка может связывать до тысяч связей с другими нейронами, синаптическая усталость и ее восстановление могут вызывать взаимодействия с другими нейронными цепями и влиять на кинетику других процессов нейронов. ^[5] Важно, чтобы рециркуляция нейротрансмиттеров происходила с эффективной и действенной скоростью, чтобы предотвратить негативное влияние синаптической усталости на передачу сигнала. ^{[ нужна ссылка ]}

Тайминг

Поддержание легко высвобождаемого пула везикул важно для обеспечения постоянной способности передавать физиологические сигналы между нейронами. Время, необходимое для того, чтобы нейромедиатор высвободился в синаптическую щель, а затем вернулся обратно в пресинаптическую клетку для повторного использования, в настоящее время не совсем изучено. В настоящее время предлагаются две модели, позволяющие попытаться понять этот процесс. Одна модель предсказывает, что везикула полностью сливается с пресинаптической клеточной мембраной после того, как все ее содержимое опорожняется. Затем он должен извлечь везикулярную мембрану из других мест, что может занять до десятков секунд. ^[6] Вторая модель пытается объяснить это явление, предполагая, что везикулы сразу же начинают перерабатывать нейромедиаторы после высвобождения, что занимает менее секунды для завершения эндоцитоза. ^[6] Одно исследование показало различное время полного эндоцитоза в диапазоне от 5,5 до 38,9 секунды. Это также указывало на то, что это время совершенно не зависело от долгосрочной или хронической активности. ^[7]

Пораженные клетки

Синаптическая усталость может повлиять на многие синапсы самых разных типов нейронов. ^[5] Существование и наблюдения синаптической усталости общепризнаны, хотя точные механизмы, лежащие в основе этого явления, до конца не изучены. Обычно это наблюдается в зрелых клетках при высоких частотах стимулов (> 1 Гц). Одним из конкретных примеров является то, что рефлекс отдергивания жабр у аплизий вызван гомосинаптической депрессией. ^[8] Хотя гомосинаптическая и гетеросинаптическая депрессия может привести к длительной депрессии и/или потенциации , этот конкретный случай является краткосрочным примером того, как гомосинаптическая депрессия вызывает синаптическое утомление. перфорантный путь – гранулярные клетки (PP-GC) зубчатой извилины гиппокампа у взрослых крыс испытывают утомление при более низких частотах (0,05–0,2 Гц). Показано, что ^[9] Было показано, что в развивающихся крысиных PP-GC два типа синаптической пластичности приводят к синаптической усталости. Низкочастотная обратимая депрессия высвобождения пресинаптических пузырьков и форма необратимой депрессии, вызванная молчанием AMPA . Вторая форма пластичности исчезает с созреванием ПП-ГК, хотя обратимая низкочастотная депрессия остается неизменной. ^[9]

Роль в нейронной пластичности

Считается, что синаптические везикулы являются частью трех отдельных пулов: легковысвобождаемого пула (составляет примерно 5% от общего числа везикул), рециркуляционного пула (около 15%) и резервного пула (оставшиеся 80%). ^[10] Резервный пул, похоже, начинает выделять везикулы только в ответ на интенсивную стимуляцию. Было проведено несколько исследований, которые предполагают, что резервные везикулы редко высвобождаются в ответ на физиологические стимулы, что поднимает вопросы об их важности. ^[10] Это высвобождение в везикулах, независимо от того, из какого пула они высвобождаются, считается формой краткосрочной синаптической пластичности, поскольку оно меняет функциональные характеристики пресинаптической клетки, в конечном итоге временно изменяя ее активирующие свойства. Разница между этим и долгосрочным потенциированием заключается в том, что это явление происходит только в течение времени, необходимого для переработки и повторного использования нейротрансмиттеров, а не в течение длительного времени, что соответствует характеристикам, лежащим в основе долгосрочного потенциирования. Необходимо провести дальнейшие исследования для выявления важности резервного пула везикул в пресинаптических клетках. ^{[ нужна ссылка ]}

Роль в патологиях ЦНС

Не было доказано, что синаптическая усталость напрямую вызывает или приводит к патологии центральной нервной системы , хотя степень ее активации в клетках изучалась в результате определенных патологий и заболеваний. Долгосрочные изменения в нейроне или синапсе, приводящие к необратимым изменениям в возбуждающих свойствах нейрона, могут вызвать синаптическое утомление в результате гораздо большей или меньшей активации, что потенциально может привести к некоторому физиологическому отклонению. ^{[ нужна ссылка ]}

болезнь Альцгеймера

Отличительными признаками болезни Альцгеймера (БА) являются нарушение когнитивных функций, агрегация β-амилоидного пептида (Аβ) , нейрофибриллярная дегенерация, гибель нейронов с ускоренной атрофией определенных областей мозга и уменьшение количества синапсов в выживших нейронах. Исследования указывают на пре- и постсинаптические механизмы, приводящие к БА. Одно специфическое нарушение включает повышенное количество пресинаптического белка АРР . Было проведено исследование, в котором синаптическая усталость сравнивалась между трансгенными мышами, сверхэкспрессирующими APP/PS1, и их однопометниками, у которых не наблюдалась сверхэкспрессия белка. Результаты показали, что утомление было более выражено у мышей APP/PS1, что указывает на уменьшение количества легковысвобождаемых пулов везикул в пресинаптическом нейроне. Выводы этого исследования заключаются в том, что синаптическая усталость является преимущественно пресинаптическим явлением и на нее не влияет десенсибилизация постсинаптических рецепторов . Синаптическая усталость не является результатом воздействия кальция. ²⁺ ионы накапливаются в терминале, и, что наиболее важно, синаптическая усталость играет важную роль и может быть изучена при исследовании причин и последствий некоторых нейродегенеративных заболеваний. ^[3]

Депрессия

Антидепрессанты имеют краткосрочные и долгосрочные эффекты у с депрессией пациентов . Краткосрочные эффекты объясняются гипотезой, согласно которой депрессия возникает в результате немедленного снижения уровня катехоламинов в мозге. Антидепрессанты действуют немедленно, подавляя это снижение и восстанавливая нормальный уровень этих нейротрансмиттеров в мозге. В условиях стресса экзоцитоз везикул усиливается, а высвобождение катехоламинов вызывает депрессию пресинаптических клеток из-за истощения нейротрансмиттеров. терапевтические дозы флуоксетина Было показано, что уменьшают эти состояния нейрональной усталости, ингибируя высвобождение везикул и тем самым предотвращая синаптическое утомление в нейронах гиппокампа . Эти результаты показывают, что флуоксетин, а также другие антидепрессанты, действующие по тем же механизмам, что и флуоксетин, улучшают нейровосстановление и нейротрансмиссию, снижая риск депрессии. ^[11]

Вопросы без ответа

Хотя в настоящее время считается, что синаптическая усталость в первую очередь является пресинаптическим явлением, могут ли постсинаптические процессы составлять большую часть причин, которые в настоящее время понимаются как синаптическая усталость?
Рециркуляция мембранных белков синаптических везикул происходит быстро, о чем свидетельствует способность многих нейронов активироваться пятьдесят раз в секунду, и весьма специфична, поскольку несколько мембранных белков, уникальных для синаптических везикул, специфически интернализуются посредством эндоцитоза. Эндоцитоз обычно включает везикулы, покрытые клатрином , хотя могут также использоваться везикулы, не покрытые клатрином. Однако после того, как эндоцитарные везикулы теряют свою клатриновую оболочку, они обычно не сливаются с более крупными эндосомами с низким pH, как это происходит во время эндоцитоза белков плазматической мембраны в других клетках (см. рис. 17-46). Скорее, переработанные везикулы немедленно наполняются нейромедиатором.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/

Ссылки

^ Килпатрик, ЗП (2010). Пространственно структурированные волны и колебания в нейронных сетях при синаптической депрессии и адаптации. Доктор философии, Университет Юты.
^ Jump up to: ^а ^б Симонс-Вайденмайер Н.С., Вебер М., Плапперт К.Ф., Пильц ПКД и Шмид С. (2006). Синаптическая депрессия и кратковременное привыкание локализуются в сенсорной части пути испуга млекопитающих. BMC Нейронаука, 7, 38–38.
^ Jump up to: ^а ^б Чжан Х., Гонг Б., Лю С., Фа М., Нинан И., Станишевски А. и Арансио О. (2005). Синаптическая усталость более выражена в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах APP/PS1. Текущие исследования болезни Альцгеймера , 2(2), 137-140.
^ Хэй М., Хоанг С.Дж. и Памидимуккала Дж. (2001). Клеточные механизмы, регулирующие экзоцитоз и эндоцитоз синаптических пузырьков в нейронах аортальных барорецепторов. Анналы Нью-Йоркской академии наук, 940, 119–131.
^ Jump up to: ^а ^б Надим Ф., Мэнор Ю., Копелл Н. и Мардер Э. (1999). Синаптическая депрессия создает переключатель, который управляет частотой колебательного контура. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 96 (14), 8206-8211.
^ Jump up to: ^а ^б Райан Т.А., Смит С.Дж. и Рейтер Х. (1996). Время эндоцитоза синаптических пузырьков. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 93 (11), 5567-5571.
^ Армбрустер, М., и Райан, Т.А. (2011). Время извлечения синаптических пузырьков является свойством всей клетки, а не отдельного синапса. [Статья]. Природная неврология, 14(7), 824-826. дои : 10.1038/nn.2828
^ Кастеллуччи, В.Ф., и Кандель, Э.Р. (1974). Квантовый анализ синаптической депрессии, лежащей в основе привыкания к рефлексу отдергивания жабр у аплизии. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 71 (12), 5004-5008.
^ Jump up to: ^а ^б Абрахамссон Т., Густавссон Б. и Ханс Э. (2005). Синаптическая усталость наивного перфорантного пути - зубчатого синапса гранулярных клеток у крысы. Журнал физиологии, 569 (Часть 3), 737–750.
^ Jump up to: ^а ^б Икеда К. и Беккерс Дж. М. (2009). Подсчет количества высвобождаемых синаптических пузырьков в пресинаптическом терминале. [Статья]. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 106 (8), 2945–2950. дои : 10.1073/pnas.0811017106
^ Хенкель, А.В., Вельцель, О., Гремер, Т.В., Трипал, П., Роттер, А., и Корнхубер, Дж. (2010). Флуоксетин предотвращает стимуляционно-зависимое утомление экзоцитоза синаптических везикул в нейронах гиппокампа. [Статья]. Журнал нейрохимии, 114 (3), 697-705. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.06795.x

[Kilpatrick-1] Килпатрик, ЗП (2010). Пространственно структурированные волны и колебания в нейронных сетях при синаптической депрессии и адаптации. Доктор философии, Университет Юты.

[Simons-2] Jump up to: ^а ^б Симонс-Вайденмайер Н.С., Вебер М., Плапперт К.Ф., Пильц ПКД и Шмид С. (2006). Синаптическая депрессия и кратковременное привыкание локализуются в сенсорной части пути испуга млекопитающих. BMC Нейронаука, 7, 38–38.

[Zhang-3] Jump up to: ^а ^б Чжан Х., Гонг Б., Лю С., Фа М., Нинан И., Станишевски А. и Арансио О. (2005). Синаптическая усталость более выражена в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах APP/PS1. Текущие исследования болезни Альцгеймера , 2(2), 137-140.

[May-4] Хэй М., Хоанг С.Дж. и Памидимуккала Дж. (2001). Клеточные механизмы, регулирующие экзоцитоз и эндоцитоз синаптических пузырьков в нейронах аортальных барорецепторов. Анналы Нью-Йоркской академии наук, 940, 119–131.

[Nadim-5] Jump up to: ^а ^б Надим Ф., Мэнор Ю., Копелл Н. и Мардер Э. (1999). Синаптическая депрессия создает переключатель, который управляет частотой колебательного контура. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 96 (14), 8206-8211.

[Ryan-6] Jump up to: ^а ^б Райан Т.А., Смит С.Дж. и Рейтер Х. (1996). Время эндоцитоза синаптических пузырьков. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 93 (11), 5567-5571.

[Armbruster-7] Армбрустер, М., и Райан, Т.А. (2011). Время извлечения синаптических пузырьков является свойством всей клетки, а не отдельного синапса. [Статья]. Природная неврология, 14(7), 824-826. дои : 10.1038/nn.2828

[Castellucci-8] Кастеллуччи, В.Ф., и Кандель, Э.Р. (1974). Квантовый анализ синаптической депрессии, лежащей в основе привыкания к рефлексу отдергивания жабр у аплизии. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 71 (12), 5004-5008.

[Abrahamsson-9] Jump up to: ^а ^б Абрахамссон Т., Густавссон Б. и Ханс Э. (2005). Синаптическая усталость наивного перфорантного пути - зубчатого синапса гранулярных клеток у крысы. Журнал физиологии, 569 (Часть 3), 737–750.

[Ikeda-10] Jump up to: ^а ^б Икеда К. и Беккерс Дж. М. (2009). Подсчет количества высвобождаемых синаптических пузырьков в пресинаптическом терминале. [Статья]. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 106 (8), 2945–2950. дои : 10.1073/pnas.0811017106

[Henkel-11] Хенкель, А.В., Вельцель, О., Гремер, Т.В., Трипал, П., Роттер, А., и Корнхубер, Дж. (2010). Флуоксетин предотвращает стимуляционно-зависимое утомление экзоцитоза синаптических везикул в нейронах гиппокампа. [Статья]. Журнал нейрохимии, 114 (3), 697-705. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.06795.x

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]