Кортикотропин-рилизинг-гормональный антагонист
Кортикотропин -рилизинг-антагонист гормонов (антагонист CRH) представляет собой специфический тип рецепторного антагониста , который блокирует рецепторные сайты для кортикотропин-рилезингового гормона , также известного как кортикотропин-релезический фактор (CRF), который синхронизирует поведущий, эндоденс, аутонологический и имбиологический фактор. Ответы на стресс, контролируя ось гипоталамуса и надпочечника (ось HPA). [ 1 ] Таким образом, антагонисты CRH блокируют последующие выделения АКТГ и кортизола из -за стресса, среди других эффектов.
Подтипы рецептора CRH
[ редактировать ]В настоящее время есть четыре подтипа рецептора CRH, определяемых как CRF-1, CRF-2A, CRF-2B и CRF-2G. Три из этих рецепторов экспрессируются только в мозге: CRF-1 в коре и головном мозге, CRF-2A в боковой перегородке и гипоталамусе и CRF-2G в миндале. CRF-2B экспрессируется в сосудисто-сплетении и церебральных артериолах в мозге, но экспрессируется в основном периферически на сердце и скелетных мышц. [ 2 ] Обширные исследования показали, что чрезмерная активность в сигнальной системе CRF-CRF1 мозга способствует появлению тревожных расстройств и депрессии. Предполагается, что пациенты с клиническими состояниями, которые причинно связаны с гиперактивностью HPA, включая большую депрессию и посттравматические стрессовые расстройства, могут получить пользу от лечения антагониста рецептора CRH. Считается, что антагонисты CRH работают, блокируя последующие выделения АКТГ и кортизола , которые происходят после активации CRH и снижения вызванного стрессом повышения CRH в CSF . Существует повышен клинический интерес к антагонистам рецепторов CRH, которые могут преодолеть гематоэнцефалический барьер для лечения депрессии и тревоги, наряду с другими состояниями, связанными с гиперактивностью HPA, включая лечение синдрома раздраженного кишечника, что усугубляется стрессом. [ 3 ] [ 4 ]
Исследование антагонистов рецепторов CRH
[ редактировать ]Пептидные синтетические антагонисты рецепторов CRH были исследованы, но, поскольку они не могут пройти через гематоэнцефалический барьер, клинические исследования кажутся маловероятными, на данный момент, на данный момент, на данный момент, [ 1 ] в то время как непептидические селективные антагонисты рецепторов CRH-R1 были исследованы и синтезированы с умеренными уровнями успеха. Большинство из этих антагонистов состоят из общего фармакофора, который согласуется в большинстве исследовательских экспериментов, с небольшими изменениями. [ 1 ] Основное исследование клинических антагонистов CRF было сосредоточено на антагонистах, селективных для подтипа CRF-1, который экспрессируется в коре и головном мозге из-за его повышенной роли в гиперактивности HPA. Несколько антагонистов для этого рецептора были разработаны и широко используются в исследованиях, причем самыми известными агентами являются селективный антагонист CRF-1 Antalarmin и более новый препарат Pexacerfont . Недавнее исследование по человеческому испытанию неутешительно обнаружило, что Pexacerfont сделал не лучше, чем плацебо в облегчении симптомов общего тревожного расстройства , [ 5 ] Хотя дополнительные исследования все еще необходимы. У обезьян Анталармин был успешным в снижении вызванного стрессом CRF повышения CRF в CSF , подавлении поведения, связанного с тревогой, и повышенным исследовательским поведением в стрессовой ситуации, но испытания на людях необходимы для понимания клинической эффективности анталармина. [ 6 ] Другие лиганды для антагониста рецептора CRF-1, используемых в исследованиях, включают LWH-234, CP-154 526 , NBI-27914 и R-121,919. Небольшое клиническое исследование человека показало, что 30 дней лечения антагонистом CRF1 R-121,919 были эффективны в снижении показателей депрессии и тревоги как у пациентов с мужчинами, так и женщин, у которых был серьезный депрессивный эпизод, [ 3 ] [ 7 ] без неблагоприятных побочных эффектов. Также были разработаны антагонисты в CRF-2, такие как пептидная Astressin-B , [ 8 ] Но до сих пор никаких высокоселективных агентов для подтипов CRF-2 нет. Существует повышенный интерес к исследованиям комбинационного лечения антагонистов CRF-1 и CRF-2, а также одновременное СИЗР , лечение [ 5 ] Для лечения тревожных расстройств.
Другие клинические применения антагониста рецептора CRH
[ редактировать ]Антагонисты рецепторов CRH также имеют другие возможные клинические применения, помимо традиционной концепции лечения депрессии и тревоги. Антагонисты рецепторов CRH могут потенциально использовать в качестве совместных обработок с ретинолом и флавоноидами, чтобы облегчить симптомы хронических воспалительных кожных заболеваний, таких как псориаз и атопический дерматит, которые часто дополняются активацией HPA из-за стресса. [ 1 ] Существует также надежда на то, что антагонисты рецепторов CRH могут быть полезны при лечении ряда клинических расстройств, связанных с аномальными реакциями на стресс, таких как психосоциальная замедление роста, синдром больного эутиреоида, вызванная стрессом астма и психогенная импотенция. [ 6 ] Дальнейшие исследования антагонистов рецепторов CRH-1 и CRH-2, а также механизмов, стоящих за ними, должны быть завершены до того, как могут быть должным образом рассмотрены дальнейшие клинические устремления.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Zoumakis E, Rice KC, Gold PW, Chrousos GP (ноябрь 2006 г.). «Потенциальное использование антагонистов-гормонов-рилизинг-кортикотропин». Анналы нью -йоркской академии наук . 1083 (1): 239–51. Bibcode : 2006nyasa1083..239Z . doi : 10.1196/annals.1367.021 . PMID 17148743 . S2CID 7731338 .
- ^ McCarthy Jr, Heinrichs SC, Grigoriadis de (май 1999). «Последние достижения с рецептором CRF1: дизайн ингибиторов мелких молекул, подтипы рецепторов и клинические показания». Текущий фармацевтический дизайн . 5 (5): 289–315. PMID 10213797 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Tache Y (июль 2004 г.). «Антагонисты рецепторов рецепторов, высвобождающий кортикотропин: потенциальная будущая терапия в гастроэнтерологии?» Полем Кишечник 53 (7): 919–21. doi : 10.1136/gut.2003.036400 . PMC 1774121 . PMID 15194633 .
- ^ REUL JM, Holsboer F (март 2002 г.). «О роли кортикотропин-рилизинг-гормональных рецепторов в тревоге и депрессии» . Диалоги в клинической нейробиологии . 4 (1): 31–46. doi : 10.31887/dcns.2002.4.1/jreul . PMC 3181666 . PMID 22033745 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Coric V, Feldman HH, Oren Da, Shekhar A, Pultz J, Dockens RC, Wu X, Gentile Ka, Huang SP, Emison E, Delmonte T, D'Souza BB, Zimbroff DL, Grebb JA, Goddard Aw, Stock Eg (EG ( Май 2010). «Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, активное компаратор и плацебо-контролируемое исследование антагониста рецептора-рецептора-рецептора-1 кортикотропин-рецептора-1 при обобщенном тревожном расстройстве» . Депрессия и беспокойство . 27 (5): 417–25. doi : 10.1002/da.20695 . PMID 20455246 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Habib Ke, Weld KP, Rice KC, Pushkas J, Champoux M, Listwak S, Webster EL, Atkinson AJ, Schulkin J, Contoreggi C, Chrousos GP, McCann SM, Suomi SJ, Higley JD, Gold PW (май 2000). «Пероральное введение антагониста рецептора-рецепторов-гормонов, рецептор-рилизинга, значительно ослабляет поведенческие, нейроэндокринные и вегетативные реакции на стресс у приматов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 6079–84. Bibcode : 2000pnas ... 97.6079h . doi : 10.1073/pnas.97.11.6079 . JSTOR 122584 . PMC 18561 . PMID 10823952 .
- ^ Künzel HE, Zobel AW, Nickel T, Ackl N, Uhr M, Sonntag A, Ising M, Holsboer F (2003). «Лечение депрессии антагонистом CRH-1-рецептора R121919: эндокринные изменения и побочные эффекты». Журнал психиатрических исследований . 37 (6): 525–33. doi : 10.1016/s0022-3956 (03) 00070-0 . PMID 14563384 .
- ^ Vulliémoz NR, Xiao E, Xia-Zhang L, Rivier J, Ferin M (март 2008 г.). «Astressin B, неселективный антагонист кортикотропин-рилизинг-гормона, предотвращает ингибирующее действие грелина на частоту пульса лютеинизирующего гормона в яйцеэктомизированной обезьяне-резус» . Эндокринология . 149 (3): 869–74. doi : 10.1210/en.2007-1350 . PMC 2275354 . PMID 18063681 .