Антагонист кортикотропин-рилизинг гормона
Антагонист кортикотропин-рилизинг-гормона (антагонист CRH) представляет собой особый тип антагониста рецептора , который блокирует рецепторы кортикотропин-рилизинг-гормона , также известного как кортикотропин-высвобождающий фактор (CRF), который синхронизирует поведенческие, эндокринные, вегетативные и иммунные процессы. реакции на стресс путем контроля оси гипоталамо-гипофиз-надпочечники (ось HPA). [ 1 ] Таким образом, антагонисты CRH блокируют последующую секрецию АКТГ и кортизола, вызванную стрессом, среди других эффектов.
Подтипы рецепторов CRH
[ редактировать ]В настоящее время известно четыре подтипа рецептора CRH, определяемые как CRF-1, CRF-2a, CRF-2b и CRF-2g. Три из этих рецепторов экспрессируются только в головном мозге: CRF-1 в коре и головном мозге, CRF-2a в латеральной перегородке и гипоталамусе и CRF-2g в миндалевидном теле. CRF-2b экспрессируется в сосудистом сплетении и церебральных артериолах головного мозга, но экспрессируется главным образом на периферии сердца и ткани скелетных мышц. [ 2 ] Обширные исследования показали, что повышенная активность сигнальной системы мозга CRF-CRF1 способствует возникновению тревожных расстройств и депрессии. Было высказано предположение, что лечение антагонистами рецепторов CRH может принести пользу пациентам с клиническими состояниями, причинно связанными с гиперактивностью HPA, включая большую депрессию и посттравматические стрессовые расстройства. Считается, что антагонисты CRH действуют, блокируя последующую секрецию АКТГ и кортизола , которая возникает после активации CRH, и снижая вызванное стрессом повышение уровня CRH в спинномозговой жидкости . Существует повышенный клинический интерес к антагонистам рецепторов CRH, которые могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, для лечения депрессии и тревоги, а также других состояний, связанных с гиперактивностью HPA, включая лечение синдрома раздраженного кишечника, который усугубляется стрессом. [ 3 ] [ 4 ]
Исследование антагонистов рецепторов CRH
[ редактировать ]Были исследованы синтетические антагонисты CRH-рецепторов на основе пептидов, но, поскольку они не могут проникать через гематоэнцефалический барьер, их применение в клинических исследованиях на данный момент кажется маловероятным. [ 1 ] в то время как непептидные селективные антагонисты рецептора CRH-R1 были исследованы и синтезированы с умеренным уровнем успеха. Большинство этих антагонистов состоят из общего фармакофора, который соответствует большинству исследовательских экспериментов с небольшими изменениями. [ 1 ] Основное исследование клинических антагонистов CRF было сосредоточено на антагонистах, селективных для подтипа CRF-1, который экспрессируется в коре и головном мозге из-за его повышенной роли в гиперактивности HPA. Несколько антагонистов этого рецептора были разработаны и широко используются в исследованиях, наиболее известными из которых являются селективный антагонист CRF-1 анталармин и новый препарат пексацерфонт . Недавнее исследование на людях с разочарованием показало, что пексасерфонт не лучше плацебо облегчает симптомы общего тревожного расстройства . [ 5 ] хотя дополнительные исследования все еще необходимы. У обезьян анталармин успешно снижает вызванное стрессом повышение CRF в спинномозговой жидкости , подавляет тревожное поведение и усиливает исследовательское поведение в стрессовой ситуации, но для понимания клинической эффективности анталармина необходимы испытания на людях. [ 6 ] Другие лиганды антагониста рецептора CRF-1, использованные в исследованиях, включают LWH-234, CP-154,526 , NBI-27914 и R-121,919. Небольшое клиническое исследование на людях показало, что 30-дневное лечение антагонистом CRF1 R-121919 было эффективным в снижении показателей депрессии и тревоги как у пациентов мужского и женского пола, перенесших большой депрессивный эпизод. [ 3 ] [ 7 ] без каких-либо неблагоприятных побочных эффектов. Также были разработаны антагонисты, действующие на CRF-2, такие как пептид Астрессин-В . [ 8 ] но до сих пор не существует высокоселективных агентов для подтипов CRF-2. Повышенный интерес к исследованиям по комбинированному лечению антагонистами CRF-1 и CRF-2 наряду с одновременным СИОЗС . лечением [ 5 ] для лечения тревожных расстройств.
Другие клинические применения антагонистов рецепторов CRH
[ редактировать ]Антагонисты рецепторов CRH также имеют и другие возможные клинические применения, помимо традиционной концепции лечения депрессии и тревоги. Антагонисты рецепторов CRH потенциально могут использоваться в качестве совместного лечения с ретинолом и флавоноидами для облегчения симптомов хронических воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит, которые часто усугубляются активацией HPA из-за стресса. [ 1 ] Существует также надежда, что антагонисты рецепторов CRH могут быть полезны в лечении ряда клинических расстройств, связанных с аномальными реакциями на стресс, таких как задержка психосоциального роста, синдром эутиреоидной болезни, астма, вызванная стрессом, и психогенная импотенция. [ 6 ] Прежде чем можно будет должным образом рассмотреть дальнейшие клинические задачи, необходимо завершить дальнейшие исследования антагонистов рецепторов CRH-1 и CRH-2, а также механизмов, лежащих в их основе.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Зумакис Э., Райс К.С., Gold PW, Chrousos GP (ноябрь 2006 г.). «Потенциальные возможности использования антагонистов кортикотропин-рилизинг гормона». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1083 (1): 239–51. Бибкод : 2006NYASA1083..239Z . дои : 10.1196/анналы.1367.021 . ПМИД 17148743 . S2CID 7731338 .
- ^ Маккарти-младший, Генрихс С.К., Григориадис Д.Э. (май 1999 г.). «Последние достижения в области рецептора CRF1: разработка низкомолекулярных ингибиторов, подтипы рецепторов и клинические показания». Текущий фармацевтический дизайн . 5 (5): 289–315. ПМИД 10213797 .
- ^ Jump up to: а б Таше Ю (июль 2004 г.). «Атагонисты рецепторов рилизинг-фактора кортикотропина: потенциальная будущая терапия в гастроэнтерологии?» . Гут . 53 (7): 919–21. дои : 10.1136/gut.2003.036400 . ПМЦ 1774121 . ПМИД 15194633 .
- ^ Реул Дж. М., Холсбур Ф. (март 2002 г.). «О роли рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона при тревоге и депрессии» . Диалоги в клинической неврологии . 4 (1): 31–46. дои : 10.31887/DCNS.2002.4.1/jreul . ПМК 3181666 . ПМИД 22033745 .
- ^ Jump up to: а б Корик В., Фельдман Х.Х., Орен Д.А., Шекхар А., Пульц Дж., Докенс Р.К., Ву Х, Джентиле К.А., Хуанг С.П., Эмисон Е., Дельмонте Т., Д'Суза Б.Б., Зимброфф Д.Л., Гребб Дж.А., Годдард А.В., Сток Э.Г. ( май 2010 г.). «Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, активное сравнительное и плацебо-контролируемое исследование антагониста рецептора-1 рилизинг-фактора кортикотропина при генерализованном тревожном расстройстве» . Депрессия и тревога . 27 (5): 417–25. дои : 10.1002/da.20695 . ПМИД 20455246 .
- ^ Jump up to: а б Хабиб К.Е., Уэлд К.П., Райс К.С., Пушкас Дж., Шампу М., Листвак С., Вебстер Э.Л., Аткинсон А.Дж., Шулкин Дж., Контореджи С., Хрусос Г.П., Макканн С.М., Суоми С.Дж., Хигли Дж.Д., Голд П.В. (май 2000 г.). «Пероральное введение антагониста рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона значительно ослабляет поведенческие, нейроэндокринные и вегетативные реакции на стресс у приматов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 6079–84. Бибкод : 2000PNAS...97.6079H . дои : 10.1073/pnas.97.11.6079 . JSTOR 122584 . ЧВК 18561 . ПМИД 10823952 .
- ^ Кюнцель Х.Э., Зобель А.В., Никель Т., Акл Н., Ур М., Зоннтаг А., Изинг М., Хольсбур Ф. (2003). «Лечение депрессии антагонистом CRH-1-рецептора R121919: эндокринные изменения и побочные эффекты». Журнал психиатрических исследований . 37 (6): 525–33. дои : 10.1016/S0022-3956(03)00070-0 . ПМИД 14563384 .
- ^ Вульемос Н.Р., Сяо Э., Ся-Чжан Л., Ривье Дж., Ферин М. (март 2008 г.). «Астрессин B, неселективный антагонист рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона, предотвращает ингибирующее действие грелина на частоту импульсов лютеинизирующего гормона у макак-резус с удаленными яичниками» . Эндокринология . 149 (3): 869–74. дои : 10.1210/en.2007-1350 . ПМК 2275354 . ПМИД 18063681 .