Пол Хардин (хронобиолог)
Пол Хардин | |
|---|---|
| Рожденный | 14 сентября 1960 г. |
| Национальность | Американский |
| Альма-матер | Южный методистский университет Университет Индианы Университет Брандейса |
| Награды | Премия Ашоффа-Хонмы |
| Научная карьера | |
| Поля | Генетика Хронобиология |
| Учреждения | Техасский университет A&M Хьюстонский университет |
| Докторантура | Уильям Х. Кляйн |
| Другие научные консультанты | Михаил Росбаш |
Пол Хардин (родился 14 сентября 1960 г.) - американский ученый в области хронобиологии и исследователь-новатор в понимании циркадных часов у мух и млекопитающих. В настоящее время Хардин является заслуженным профессором кафедры биологии Техасского университета A&M . [ 1 ] Он наиболее известен своим открытием циркадных колебаний в мРНК часового гена Period ( per ), важности E-Box в активации per , взаимосвязанных петель обратной связи, которые контролируют ритмы в транскрипции гена- активатора , и циркадной регуляции Обоняние Drosophila melanogaster . Хардин родился в пригороде Чикаго , Маттесон , штат Иллинойс , и в настоящее время проживает в Колледж-Стейшн, штат Техас , со своей женой и тремя детьми.
Академическая карьера
[ редактировать ]Хардин получил степень бакалавра биологии в Южном методистском университете (SMU) в 1982 году. Затем он продолжил работу над докторской степенью по генетике в Университете Индианы в 1987 году под руководством Уильяма Х. Кляйна. Он продолжил свои постдокторские исследования в Университете Брандейса под руководством хронобиолога Майкла Росбаша . [ 2 ] С 1991 по 1995 год Хардин работал профессором в Техасском университете A&M , а с 1995 по 2005 год — в Хьюстонском университете . С 2005 года Хардин работал профессором и исследователем на факультете биологии Техасского университета A&M. Он преподает курсы вводной биологии, молекулярно-клеточной биологии и курсы для аспирантов по биологическим часам. Он также является директором Техасского центра исследований биологических часов A&M и преподавателем Техасского института нейронаук A&M и докторской программы по генетике. [ 1 ] Кроме того, Хардин также активно участвовал в деятельности Общества исследования биологических ритмов ; он занимал пост секретаря в 2006 году, казначея в 2010 году и президента в 2016 году. [ 3 ]
Исследовать
[ редактировать ]Открытие мРНК цикла
[ редактировать ]В 1971 году Рон Конопка , генетик из Калифорнийского технологического института , обнаружил ген Period, который, как он обнаружил, участвует в циркадных часах дрозофилы . [ 4 ] В 1999 году Пол Хардин обнаружил, что каждая мРНК изолированного дикого типа мРНК подвергается сильным циркадным колебаниям, подвергая каждую серии циклов свет-темнота (LD), за которыми следуют циклы постоянной темноты (DD). [ 5 ] Будучи постдокторантом в лаборатории хронобиолога доктора Майкла Росбаша , Хардин особо отметил, что мозге уровни мРНК в дрозофилы колеблются примерно в 10 раз в типичном 24-часовом цикле света и темноты. Хардин далее продемонстрировал, что белок дикого типа, PER, может восстанавливать ритмичность мРНК аритмичного мутанта per - гена. Его результаты показали, что обратная связь белка PER регулирует уровни мРНК . [ 6 ] В конечном итоге Хардин опубликовал свою основополагающую работу о ритмической природе мРНК у дрозофилы в журнале Nature . Это открытие побудило Хардина и других видных представителей хронобиологии разработать модель, описывающую часовой механизм у дрозофилы . Эта модель называется петлей обратной связи транскрипции, которая предполагает, что транслируемый белок обеспечивает отрицательную обратную связь на транскрипцию мРНК самого себя. [ 6 ]
Роль электронного ящика в каждой активации
[ редактировать ]В 1997 году Хардин вместе с Хайпином Хао и Дэвидом Алленом проанализировали последовательность каждого гена у дрозофилы длиной 69 пар оснований и обнаружили энхансер перед геном. Эта энхансерная последовательность содержала E-бокс (CACGTG), который, как было установлено, необходим для высокого уровня транскрипции . [ 7 ] Поскольку Е-боксы обычно связаны белками, содержащими белка спираль-петля-спираль (bHLH) основной структурный мотив , наличие Е-бокса в per привело к гипотезе о том, что белки, участвующие в циркадных ритмах, могут содержать домен bHLH. Это оказалось жизненно важным для установления функции ранее открытого белка CLOCK , который, как известно, играет роль в циркадных ритмах и также содержит домен bHLH. Это открытие также помогло идентифицировать белки BMAL1 и CYCLE как критически важные игроки в циркадных ритмах циркадных систем млекопитающих и дрозофилы соответственно. [ 7 ]
Циркадные ритмы в обонянии
[ редактировать ]Преподавая в Хьюстонском университете , Хардин вместе с коллегами-учеными Баладжи Кришнаном и Стюартом Драйером исследовал циркадные ритмы обоняния у дрозофилы . Предыдущие эксперименты показали, что дрозофилы усики демонстрируют циркадные ритмы. Однако механизм циркадных ритмов антенн был неизвестен. Чтобы определить механизм ритмов в усиках, Хардин и его команда держали мух дикого типа и мутантов . 01 и Тим 01 , в циклах свет-темнота (LD) 12:12 и измеряли обоняние в антеннах с помощью электроантеннограммы (EAG), которая измеряет среднюю мощность антенны насекомого, поступающую в его мозг для данного запаха, в течение 24-часового периода. Только у мух дикого типа наблюдалась ритмичность электрической активности, что указывало на наличие циркадных ритмов в обонятельной реакции. [ 8 ] Напротив, мутанты не проявляли циклической активности. Таким образом, команда Хардина обнаружила, что циркадные ритмы контролируют обонятельную реакцию усиков дрозофилы , и его результаты в конечном итоге были опубликованы в журнале Nature . [ 9 ]
Открытие двух взаимосвязанных петель обратной связи в циркадных часах
[ редактировать ]В 1999 году Хардин вместе с Ником Глоссопом и Лизой Лайонс провели исследование специфической роли Clk в взаимосвязанных петлях обратной связи, присутствующих в дрозофилы циркадных осцилляторах . Ранее было известно, что пять генов ( per , tim , dbt , Clk и cyc ) контролируют циркадные ритмы у дрозофилы . регуляция Clk еще не В то время механизм регуляции per-tim был известен, хотя была известна. [ 10 ]
Хардин и его команда провели серию экспериментов, чтобы идентифицировать две взаимосвязанные петли обратной связи в циркадном механизме дрозофилы . Это означает, что контур обратной связи per - tim соединяется с контуром обратной связи Clk - cyc , так что один контур влияет на другой, и наоборот. дикого типа и мутантного типа, Они измерили уровни мРНК Clk чтобы выявить любые изменения в уровнях транскрипции. Они заметили, что комплекс PER-TIM подавляет транскрипцию. Они предположили, что репрессор Clk представляет собой либо сам комплекс CLK-CYC, либо репрессор, который активируется CLK-CYC. Они заметили, что присутствие активных CLK и CYC приводило к репрессии Clk , тогда как аритмичные пермутанты демонстрировали низкие уровни Clk . Эти данные побудили их предложить следующую модель двух взаимосвязанных петель обратной связи: [ 11 ] [ 12 ]
- Поздно ночью димеры PER-TIM в ядре связываются с димерами CLK-CYC и изолируют их. Это взаимодействие эффективно ингибирует функцию CLK-CYC, что приводит к репрессии транскрипции per и tim и дерепрессии транскрипции Clk .
- Когда уровни PER-TIM падают рано утром, димеры CLK-CYC высвобождаются и подавляют экспрессию Clk , тем самым снижая уровни мРНК Clk к концу дня.
- Одновременно со снижением уровней мРНК Clk (за счет CLK-CYC-зависимой репрессии) происходит накопление per и tim мРНК (за счет E-box-зависимой активации CLK-CYC).
- Уровни CLK-CYC падают ранним вечером, что приводит к снижению per и tim транскрипции и увеличению транскрипции мРНК Clk .
- Затем начинается новый цикл, когда высокие уровни PER и TIM попадают в ядро, а CLK начинает накапливаться поздно ночью.
В 2003 году команда Хардина открыла вторую петлю обратной связи, связанную с циркадными часами. vrille (vri) и белок 1 домена Par ( Pdp1 ) кодируют родственные факторы транскрипции, экспрессия которых напрямую активируется dCLOCK/CYCLE. Они показывают, что белки VRI и PDP1 осуществляют обратную связь и напрямую регулируют экспрессию dClock . Таким образом, VRI и PDP1 вместе с самим dClock составляют вторую петлю обратной связи в часах дрозофилы , которая обеспечивает ритмическую экспрессию dClock и, возможно, других генов для генерации точных циркадных ритмов. [ 13 ]
Краткое изложение основных научных вкладов
[ редактировать ]- 1990: Белок PER регулирует ритмический мРНК дрозофилы цикл . [ 14 ]
- 1992: Регуляция мРНК белком PER происходит на уровне транскрипции. [ 5 ]
- 1994: Циркадные колебания происходят и ведут себя по-разному в разных тканях тела, таких как голова , грудная клетка и брюшко у дрозофилы . [ 15 ]
- 1997: Электронные ящики и особенно домены bHLH необходимы для активации . [ 14 ]
- 1997: Последовательность из 69 пар оснований каждого гена способствует циркадным ритмам экспрессии генов . [ 6 ]
- 1999: Две взаимосвязанные петли отрицательной обратной связи, петля PER-TIM и петля CLK-CYC, регулируют циркадный осциллятор у дрозофилы . [ 16 ]
- 1999: Обонятельная реакция у дрозофилы ритмичная. [ 17 ]
- 2000: Домен PAR является результатом циркадных ритмов у дрозофилы . [ 18 ]
- 2001: Циркадный фоторецептор криптохром ( cry ) при некоторых обстоятельствах играет независимую от света роль в циркадных колебаниях. [ 14 ]
Текущие исследования
[ редактировать ]Текущие исследования Хардина сосредоточены на функции циркадных часов у Drosophila melanogaster . [ 19 ] Одной из основных тем исследований Хардина является понимание механизма циркадных ритмов в физиологии обоняния и вкуса . Его исследования также направлены на понимание роли посттрансляционных регуляторных механизмов в петле обратной связи, задающей 24-часовой ритм. Наконец, его лаборатория работает над определением того, действуют ли взаимосвязанные петли в механизме обратной связи как циркадный осциллятор или как тактовый выход. [ 1 ] В его последней статье обсуждается сохранение петли обратной связи транскрипции не только у дрозофилы, но и у других видов животных. [ 20 ]
Почести и награды
[ редактировать ]- Джон В. Лайонс-младший '59, заведующий кафедрой биологии (2005 г.) [ 21 ]
- Профессорство Джона и Ребекки Мурс в Хьюстонском университете (2004 г.) [ 22 ]
- Премия Ашоффа Хонмы (2003) [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с «Факультет: Пол Хардин» . Техасский университет A&M. Архивировано из оригинала 1 мая 2017 года . Проверено 13 апреля 2017 г. .
- ^ «Факультет наук о жизни – Михаил Росбаш» . www.bio.brandeis.edu . Проверено 14 апреля 2017 г.
- ^ «Предыдущие заседания СРБР» . Общество исследования биологических ритмов . Проверено 27 апреля 2017 г.
- ^ Денлингер, Дэвид Л.; Дж. М. Гибултович; Дэвид Стэнли Сондерс (2001). Время насекомых: от циркадной ритмичности до сезонности . Профессиональное издательство Персидского залива. п. 17. ISBN 978-0-444-50608-5 . Проверено 31 марта 2011 г.
- ^ Jump up to: а б Витатерна М и др. (апрель 1994 г.). «Мутагенез и картирование мышиного гена, часов, необходимого для циркадного поведения» . Наука . 264 (5159): 719–725. дои : 10.1126/science.8171325 . ПМЦ 3839659 . ПМИД 8171325 .
- ^ Jump up to: а б с Гекакис Н., Стакнис Д., Нгуен Ф., Дэвис Л., Вильсбахер Д., Кинг Д., Такахаши Дж., Вайц К. (июнь 1998 г.). «Роль часового белка в циркадном механизме млекопитающих». Наука . 280 (5359): 1564–1569. Бибкод : 1998Sci...280.1564G . дои : 10.1126/science.280.5369.1564 . ПМИД 9616112 .
- ^ Jump up to: а б Муньос Э., Балер Р. (2003). «Циркадный электронный ящик: когда совершенства недостаточно» . Хронобиология Интернэшнл . 20 (3): 371–388. дои : 10.1081/CBI-120022525 . ISSN 0742-0528 . ПМИД 12868535 . S2CID 163389 .
- ^ Кларидж-Чанг, А.; Вейнен, Х.; Наеф, Ф.; Бутройд, К.; Раевский, Н.; Янг, М.В. (20 ноября 2001 г.). «Циркадная регуляция систем экспрессии генов в голове дрозофилы» . Нейрон . 32 (4): 657–671. дои : 10.1016/S0896-6273(01)00515-3 . ISSN 0896-6273 . ПМИД 11719206 . S2CID 15968641 .
- ^ Гастингс, Майкл Х.; Редди, Ахилеш Б.; Мэйвуд, Элизабет С. (1 августа 2003 г.). «Заводная сеть: циркадные ритмы в мозге и периферии, в здоровье и болезни». Обзоры природы Неврология . 4 (8): 649–661. дои : 10.1038/nrn1177 . ISSN 1471-003X . ПМИД 12894240 . S2CID 205499642 .
- ^ Витатерна, Марта Хотц; Кинг, Дэвид П.; Чанг, Анн-Мари; Корнхаузер, Джон М.; Лоури, Филип Л.; Макдональд, Дж. Дэвид; Дав, Уильям Ф.; Пинто, Лоуренс Х.; Турек, Фред В. (29 апреля 1994 г.). «Мутагенез и картирование мышиного гена, часов, необходимого для циркадного поведения» . Наука . 264 (5159): 719–725. дои : 10.1126/science.8171325 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 3839659 . ПМИД 8171325 .
- ^ Прейтнер, Николас; Дамиола, Франческа; Лопес-Молина, Луис; Закани, Йозеф; Дюбул, Денис; Альбрехт, Урс; Шиблер, Ули (26 июля 2002 г.). «Осиротный ядерный рецептор REV-ERBalpha контролирует циркадную транскрипцию в положительном звене циркадного осциллятора млекопитающих» . Клетка . 110 (2): 251–260. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00825-5 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 12150932 . S2CID 15224136 .
- ^ Лоури, Филип Л.; Такахаши, Джозеф С. (1 января 2004 г.). «Циркадная биология млекопитающих: выяснение общегеномных уровней временной организации» . Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 5 : 407–441. дои : 10.1146/annurev.genom.5.061903.175925 . ISSN 1527-8204 . ПМЦ 3770722 . ПМИД 15485355 .
- ^ Стеллинг, Йорг; Зауэр, Уве; Салласи, Золтан; Дойл, Фрэнсис Дж .; Дойл, Джон (17 сентября 2004 г.). «Надежность клеточных функций» . Клетка . 118 (6): 675–685. дои : 10.1016/j.cell.2004.09.008 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 15369668 . S2CID 14214978 .
- ^ Jump up to: а б с Йи-Чжун Дж., Хогенеш Дж., Брэдфилд С. (2000). «СУПЕРСЕМЕЙСТВО PAS: датчики сигналов окружающей среды и развития». Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 40 : 519–561. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.40.1.519 . ПМИД 10836146 . S2CID 36247214 .
- ^ Зилка М., Ширман Л., Уивер Д., Репперт С. (июнь 1998 г.). «Три гомолога периода у млекопитающих: дифференциальные световые реакции в супрахиазматических циркадных часах и колеблющиеся транскрипты вне мозга» . Нейрон . 20 (6): 1103–1110. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80492-4 . ПМИД 9655499 . S2CID 14797914 .
- ^ Ширман Л., Шрирам С., Уивер Д., Мэйвуд Э. (май 2000 г.). «Взаимодействующие молекулярные петли в циркадных часах млекопитающих». Наука . 288 (5468): 1013–1019. Бибкод : 2000Sci...288.1013S . дои : 10.1126/science.288.5468.1013 . ПМИД 10807566 .
- ^ Гастингс М., Редди А., Мэйвуд Э. (август 2003 г.). «Заводная сеть: циркадные ритмы в мозге и периферии, в здоровье и болезни». Природа . 4 (8): 649–661. дои : 10.1038/nrn1177 . ПМИД 12894240 . S2CID 205499642 .
- ^ Белл-Педерсен Д. , Кассоне В., Эрнест Д., Голден С., Хардин П., Томас Т., Зоран М. (июль 2005 г.). «Циркадные ритмы от нескольких осцилляторов: уроки разных организмов» . Природа . 6 (7): 544–556. дои : 10.1038/nrg1633 . ПМЦ 2735866 . ПМИД 15951747 .
- ^ «Пол Хардин — Факультет генетики» . сайт генетики.tamu.edu . Проверено 20 апреля 2017 г.
- ^ Хардин, Пол Э. (1 января 2011 г.). «Молекулярно-генетический анализ циркадного времени у дрозофилы». Генетика циркадных ритмов . Достижения генетики. Том. 74. стр. 141–173. дои : 10.1016/B978-0-12-387690-4.00005-2 . ISBN 9780123876904 . ISSN 0065-2660 . ПМК 4108082 . ПМИД 21924977 .
- ^ Хатчинс, Шана (19 июля 2006 г.). «РАБОТА ЧАСОВ: Хардин назначен на первую в истории кафедру биологии» . Техасский университет A&M . Проверено 11 апреля 2017 г.
- ^ «Профессорство Мурса — бывшие победители» . Университет Хьюстона . Проверено 11 апреля 2017 г.
- ^ «Лауреаты премии» . Мемориальный фонд Ашоффа и Хонмы . Проверено 11 апреля 2017 г.
| Международный | |
|---|---|
| Национальный | |
