У. Кларк Стилл

У. Кларк Стилл
У. Кларк Стилл
Рожденный	1946 ; Огаста, Джорджия , США
Альма-матер	Университет Эмори
Известный	органический синтез ; макроциклический стереоуправление ; вычислительная химия ; флэш-хроматография ; комбинаторная химия
Награды	Премия Алана Т. Уотермана (1981) ; Стипендия Артура К. Коупа (1988)
	Научная карьера
Поля	Органическая химия
Учреждения	Университет Вандербильта Колумбийский университет
Докторантура	Дэвид Голдсмит
Докторанты	Ге Ли , Хельма Веннемерс

Уильям Кларк Стилл (род. 1946) — американский химик-органик . Будучи выдающимся профессором Колумбийского университета, Кларк Стилл внес значительный вклад в область органической химии, особенно в области синтеза природных продуктов, разработки реакций, конформационного анализа, макроциклического стереоконтроля и вычислительной химии. Стилл и его коллеги также разработали метод очистки, известный как флэш-колоночная хроматография , который широко используется для очистки органических соединений. ^{[ 1 ]}

Основные вклады

Полный синтез

Перипланон Б

В 1979 году Стилл сообщил о первом полном синтезе перипланона B , мощного полового феромона американского таракана. ^{[ 2 ]} Хотя структурная связь этого соединения была установлена спектроскопически, синтез Стилла подтвердил относительные стереохимические отношения, присутствующие в этом природном продукте. ^{[ 3 ]} Ключевым этапом этого синтеза является использование анионной перегруппировки окси-Копа с образованием макроциклического 10-членного кольца, обнаруженного в перипланоне B. В этом превращении исходный третичный спирт обрабатывался гидридом калия и 18-краун-6 при повышенной температуре. чтобы вызвать перегруппировку, и полученный енолят улавливали хлортриметилсиланом с образованием макроциклического эфира силиленола в виде одного диастереомера. Затем этот промежуточный продукт был преобразован в ключевой еноновый субстрат в ходе пяти стадий, включая окисление Руботтома , защиту вторичного спирта TBS и образование экзоциклического алкена посредством селеноксидной перегруппировки.

Эти превращения подготовили почву для введения обеих эпоксидных групп, которые образовались с высоким уровнем диастереоселективности, основанной на принципах макроциклического стереоконтроля . Первый эпоксид был введен путем нуклеофильного эпоксидирования енона с использованием гидрида калия и трет-бутилгидропероксида; это привело к образованию смеси диастереомерных эпоксидов в соотношении 4:1, отдавая предпочтение желаемому изомеру, в котором атака произошла с периферийной стороны енона. На этом этапе кетон трансформировался во вторую эпоксидную группу с помощью реакции Джонсона-Кори-Чайковского ; в частности, продукт образовался в виде одного диастереомера, опять же из-за первоначальной периферической атаки нуклеофила диметилсульфонийметилида на кетон. Последующее удаление защитной группы TBS и окисление по Саретту полученного вторичного спирта завершили полный синтез рацемического перипланона B.

Позвольте мне напомнить вам

В 1980 году Стилл и его коллеги сообщили о полном синтезе монензина , сложного полиэфирного природного продукта, действующего как ионофор. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Одним из ключевых шагов на этом пути является объединение на поздней стадии двух продвинутых фрагментов посредством межмолекулярной альдольной реакции . В этой реакции низкотемпературное депротонирование метилкетона диизопропиламидом лития образовало кинетический енолят, который затем подвергся трансметаллированию при добавлении бромида магния. Последующее добавление альдегидного компонента инициировало диастереоселективную альдольную реакцию, образуя желаемый бета-гидроксикетон с выходом 75% в виде смеси диастереомеров 3:1. Примечательно, что этот пример ациклического стереоконтроля согласуется с моделью Крама-Фелькина-Анха для добавления нуклеофилов к альдегиду, несущему существующий стереоцентр в альфа-положении.

Объединив эти два сложных фрагмента, Стилл смог завершить синтез монензина в три дополнительных этапа. Сначала в результате гидрогенолиза бензильной группы в стандартных условиях был получен свободный первичный спирт. Затем расщепление триэтилсилильных (TES) защитных групп было достигнуто в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты ; Полученные свободные вторичные спирты затем вовлекают кетон в реакцию спонтанной циклизации с образованием термодинамической спирокетальной связи. Наконец, гидролиз метилового эфира в основных условиях позволил получить натриевую соль монензина, завершив синтез этого сложного природного продукта.

Разработка метода

Перегруппировка Виттига-Стилла

Перегруппировка 2,3-Виттига представляет собой полезную реакцию образования углерод-углеродной связи, которая превращает аллиловый эфир в гомоаллильный спирт. Однако существенным ограничением этой реакции является трудность образования алкоксизамещенного карбаниона, который инициирует 2,3-сигматропную перегруппировку . Традиционно для этого требовалось использование сильного основания и наличие стабилизирующей группы, обеспечивающей депротонирование эфирного субстрата. В 1978 году Стилл резко расширил масштабы перегруппировки 2,3-Виттига, введя оловоорганический эфир в качестве предшественника алкоксизамещенного карбаниона. ^{[ 6 ]} В этой процедуре трансметаллирование оловоорганической группы может быть достигнуто хемоселективно при низкой температуре с использованием н-бутиллития с образованием альфа-литированного эфира, который подвергается желаемой 2,3-сигматропной перегруппировке. Этот вариант традиционной реакции 2,3-Виттига известен как перегруппировка Виттига-Стилла .

Применение перегруппировки Виттига-Стилла в контексте синтеза натуральных продуктов можно увидеть в формальном синтезе Стиллом ювенильного гормона Cecropia в 1979 году. ^{[ 7 ]} Оловозамещенный эфир, служащий субстратом для перегруппировки, легко получить бис-алкилированием соответствующего диола иодметилтрибутилоловом. Обработка этого соединения двумя эквивалентами н -бутиллития при низкой температуре привела к трансметаллированию, инициировавшем двойную 2,3-сигматропную перегруппировку с образованием бисгомоаллилового спирта с выходом 79%. Примечательно, что эта перегруппировка является высокостереоселективной в отношении геометрии тризамещенных олефинов, давая исключительно показанный ( Z , Z )-изомер.

Алкенация Стилла-Дженнари

Реакция Хорнера -Уодсворта-Эммонса представляет собой широко используемую реакцию олефинирования, в которой стабилизированный фосфонатом карбанион реагирует с альдегидом или кетоном с образованием алкена. В стандартной реакции HWE фосфонатный эфир содержит алкокси-заместители (обычно метокси или этокси), в результате чего образуется E в качестве основного продукта -алкен. В 1983 году Стилл и Дженнари сообщили, что простое замещение более электроноакцепторных 2,2,2-трифторэтоксигрупп в фосфонатном компоненте обращает стереоселективность вспять и приводит к образованию преимущественно Z -алкенов. ^{[ 8 ]} Было также обнаружено, что использование некоординационного противоиона имеет решающее значение для высоких уровней Z -селективности; обычно это достигается использованием основания с противоионом калия в присутствии 18-краун-6 . В совокупности этот протокол известен как модификация Стилла-Дженнари реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса или, альтернативно, как олефинирование Стилла-Дженнари .

Хотя механизм этой реакции полностью не выяснен, предполагается, что использование электронодефицитного фосфоната ускоряет удаление промежуточного оксафосфатана. Это делает первоначальное добавление стабилизированного фосфонатом карбаниона к альдегиду фактически необратимым, что приводит к Z -селективности по аналогии со стандартной реакцией Виттига. ^{[ 9 ]}

Колоночная флэш-хроматография

В 1978 году Стилл и его коллеги опубликовали весьма влиятельную статью, в которой сообщалось о методе очистки, известном как флэш-колоночная хроматография . ^{[ 1 ]} До этого отчета колоночная хроматография с использованием силикагеля в качестве неподвижной фазы уже была признана ценным методом разделения и очистки органических соединений. Однако элюирование растворителя только под действием силы тяжести часто было утомительным процессом, требующим нескольких часов и приводящим к плохому разделению из-за расширения полос за счет диффузии. Инновация Стилла заключалась в приложении давления к верхней части колонны для увеличения скорости элюирования растворителя. Это не только радикально сократило время, необходимое для работы колонки, но также позволило проводить рутинное разделение соединений, имеющих разность R _f 0,10 или более. Оптимизировав эту процедуру, Стилл составил таблицу, соотносящую диаметр колонки, объем элюента, количество образца и типичный размер фракции, предоставив полезное руководство по применению этого метода в лаборатории. Сегодня флэш-колоночная хроматография является одним из наиболее важных методов очистки органических соединений, особенно при работе в небольших масштабах (< 50 мг), где применяются методы очистки органических соединений. перекристаллизация и перегонка нецелесообразны. Статья Стилла, описывающая флэш-колоночную хроматографию, остается его наиболее цитируемой публикацией и считается одной из наиболее часто загружаемых статей в Журнале органической химии , несмотря на то, что она была опубликована более 35 лет назад. ^{[ 10 ]}

Вычислительная химия и макромодели

Помимо своего вклада в синтетическую органическую химию, Кларк Стилл был пионером в применении вычислительных методов для изучения органических соединений. Конформационный анализ был неотъемлемой частью исследования Стилла макроциклического стереоконтроля , и существовала общая потребность в быстром и надежном вычислительном методе для предсказания конформации органической молекулы с наименьшей энергией. Чтобы решить эту проблему, Стилл и его коллеги в 1989 году представили простой метод Монте-Карло для поиска конформационного пространства. ^{[ 11 ]} В этой процедуре внутренние координаты органической молекулы варьировались случайным образом, а энергия наименьшей энергетической конформации определялась после минимизации структуры. После каждой итерации минимальная энергия сравнивалась со значениями, полученными ранее, чтобы определить глобальный минимум; Тем не менее назвал этот общий процесс поиском множественных минимумов Монте-Карло.

Стремясь сделать молекулярное моделирование более доступным для практикующих химиков-органиков, Стилл разработал интегрированную программу MacroModel в 1986 году совместно с Колумбийским университетом . Доктор Уэйн Гуида, в то время старший научный сотрудник группы Стилла, описал разработку этого программного пакета следующим образом: ^{[ 12 ]}

Это было чрезвычайно захватывающее время для нас, поскольку у нас было финансирование от пяти фармацевтических компаний для фактического производства коммерческого продукта, который будет использоваться их компьютерными химиками и их химиками-синтетиками, которые также могут быть заинтересованы в моделировании. Итак, программное обеспечение должно было быть доступно как новичку, так и эксперту, и должно было действительно делать что-то полезное! Кларк работал вместе со всеми нами, и мы все очень усердно работали над тем, чтобы расчеты молекулярной механики, выполняемые нашим кодом, были достаточно точными, а пользовательский интерфейс был максимально интуитивно понятным.
— Доктор Уэйн Гуида

Одной особенно примечательной особенностью MacroModel было включение модели неявной сольватации, известной как GB/SA (обобщенная модель Борна, дополненная термином площади поверхности, доступной для гидрофобного растворителя). ^{[ 13 ]} Модель GB/SA имитировала взаимодействие растворителя с органическими молекулами, включая непрерывное поле растворителя вместо явного включения в расчет отдельных молекул растворителя. Тем не менее раскрыто полное описание MacroModel в Журнале вычислительной химии в 1990 году. ^{[ 14 ]} права на это программное обеспечение были позже приобретены Schrodinger, Inc. в 1998 году. ^{[ 15 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Тем не менее, У. Кларк; Кан, М.; Митра, А. (1978). «Техника быстрой хроматографии для препаративного разделения с умеренным разделением». Дж. Орг. Хим . 43 (14): 2923–2925. CiteSeerX 10.1.1.476.6501 . дои : 10.1021/jo00408a041 .
^ Тем не менее, У. Кларк (1979). «Перипланон-Б. Полный синтез и структура полового возбудителя феромона американского таракана». Дж. Ам. хим. Соц . 101 (9): 2493–2495. дои : 10.1021/ja00503a048 .
^ Николау, КЦ; Соренсен, Э.Дж. (1996). Классика в тотальном синтезе . Вайнхайм: ВЧ. стр. 211–220 .
^ Тем не менее, туалет; Коллум, Д.Б.; Макдональд, JH III (1980). «Синтез полиэфирного антибиотика моненсина. 3. Соединение предшественников и превращение в монензин». Дж. Ам. хим. Соц . 102 (6): 2120–2121. дои : 10.1021/ja00526a075 .
^ Николау, КЦ; Соренсен, Э.Дж. (1996). Классика в тотальном синтезе . Вайнхайм: ВЧ. стр. 227–248 .
^ Тем не менее, туалет; Митра, А. (1978). «Высокостереоселективный синтез Z-тризамещенных олефинов посредством [2,3]-сигматропной перегруппировки. Предпочтение псевдоаксиально замещенного переходного состояния». Дж. Ам. хим. Соц . 100 (6): 1927–1928. дои : 10.1021/ja00474a049 .
^ Тем не менее, туалет; Макдональд, JH III; Коллум, Д.; Митра, А. (1979). «Высокостереоселективный синтез ювенильного гормона C18 Cecropia». Тетраэдр Летт . 20 (7): 593–594. дои : 10.1016/S0040-4039(01)86010-X .
^ Тем не менее, туалет; Дженнари, К. (1983). «Прямой синтез Z-ненасыщенных эфиров. Полезная модификация олефинирования Хорнера-Эммонса». Тетраэдр Летт . 24 (41): 4405–4408. дои : 10.1016/S0040-4039(00)85909-2 .
^ Курти, Ласло; Чако, Барбара (2005). Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе . Elsevier, Inc., стр. 214–215.
^ «Журнал органической химии: самые читаемые статьи» . Американское химическое общество . Проверено 26 мая 2014 г.
^ Тем не менее, туалет; Чанг, Г.; Гуида, В. (1989). «Метод Монте-Карло во внутренней координате для поиска конформационного пространства». Дж. Ам. хим. Соц . 111 (12): 4379–4386. дои : 10.1021/ja00194a035 .
^ «Новости химии Университета Южной Флориды, том 5, № 4, осень 2007 г.» (PDF) . Проверено 27 мая 2014 г.
^ Тем не менее, туалет; Темпчик, А.; Хоули, Р.; Хендриксон, Т. (1990). «Полуаналитическое рассмотрение сольватации для молекулярной механики и динамики». Дж. Ам. хим. Соц . 112 (16): 6127–6129. дои : 10.1021/ja00172a038 . S2CID 29454695 .
^ Тем не менее, туалет; Мохамади, Ф.; Ричардс, Н.; Гуида, В.; Лискамп, Р.; Липтон, М.; Кофилд, К.; Чанг, Г.; Хендриксон, Т. (1990). «Макромодель — интегрированная программная система для моделирования органических и биоорганических молекул с использованием молекулярной механики». Дж. Компьютер. Хим . 11 (4): 440–467. дои : 10.1002/jcc.540110405 . S2CID 97538839 .
^ «MacroModel — универсальная полнофункциональная программа для молекулярного моделирования» . Шредингер, Инк . Проверено 27 мая 2014 г.

[still_fcc-1] Jump up to: ^а ^б Тем не менее, У. Кларк; Кан, М.; Митра, А. (1978). «Техника быстрой хроматографии для препаративного разделения с умеренным разделением». Дж. Орг. Хим . 43 (14): 2923–2925. CiteSeerX 10.1.1.476.6501 . дои : 10.1021/jo00408a041 .

[2] Тем не менее, У. Кларк (1979). «Перипланон-Б. Полный синтез и структура полового возбудителя феромона американского таракана». Дж. Ам. хим. Соц . 101 (9): 2493–2495. дои : 10.1021/ja00503a048 .

[3] Николау, КЦ; Соренсен, Э.Дж. (1996). Классика в тотальном синтезе . Вайнхайм: ВЧ. стр. 211–220 .

[4] Тем не менее, туалет; Коллум, Д.Б.; Макдональд, JH III (1980). «Синтез полиэфирного антибиотика моненсина. 3. Соединение предшественников и превращение в монензин». Дж. Ам. хим. Соц . 102 (6): 2120–2121. дои : 10.1021/ja00526a075 .

[5] Николау, КЦ; Соренсен, Э.Дж. (1996). Классика в тотальном синтезе . Вайнхайм: ВЧ. стр. 227–248 .

[6] Тем не менее, туалет; Митра, А. (1978). «Высокостереоселективный синтез Z-тризамещенных олефинов посредством [2,3]-сигматропной перегруппировки. Предпочтение псевдоаксиально замещенного переходного состояния». Дж. Ам. хим. Соц . 100 (6): 1927–1928. дои : 10.1021/ja00474a049 .

[7] Тем не менее, туалет; Макдональд, JH III; Коллум, Д.; Митра, А. (1979). «Высокостереоселективный синтез ювенильного гормона C18 Cecropia». Тетраэдр Летт . 20 (7): 593–594. дои : 10.1016/S0040-4039(01)86010-X .

[8] Тем не менее, туалет; Дженнари, К. (1983). «Прямой синтез Z-ненасыщенных эфиров. Полезная модификация олефинирования Хорнера-Эммонса». Тетраэдр Летт . 24 (41): 4405–4408. дои : 10.1016/S0040-4039(00)85909-2 .

[9] Курти, Ласло; Чако, Барбара (2005). Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе . Elsevier, Inc., стр. 214–215.

[10] «Журнал органической химии: самые читаемые статьи» . Американское химическое общество . Проверено 26 мая 2014 г.

[11] Тем не менее, туалет; Чанг, Г.; Гуида, В. (1989). «Метод Монте-Карло во внутренней координате для поиска конформационного пространства». Дж. Ам. хим. Соц . 111 (12): 4379–4386. дои : 10.1021/ja00194a035 .

[12] «Новости химии Университета Южной Флориды, том 5, № 4, осень 2007 г.» (PDF) . Проверено 27 мая 2014 г.

[13] Тем не менее, туалет; Темпчик, А.; Хоули, Р.; Хендриксон, Т. (1990). «Полуаналитическое рассмотрение сольватации для молекулярной механики и динамики». Дж. Ам. хим. Соц . 112 (16): 6127–6129. дои : 10.1021/ja00172a038 . S2CID 29454695 .

[14] Тем не менее, туалет; Мохамади, Ф.; Ричардс, Н.; Гуида, В.; Лискамп, Р.; Липтон, М.; Кофилд, К.; Чанг, Г.; Хендриксон, Т. (1990). «Макромодель — интегрированная программная система для моделирования органических и биоорганических молекул с использованием молекулярной механики». Дж. Компьютер. Хим . 11 (4): 440–467. дои : 10.1002/jcc.540110405 . S2CID 97538839 .

[15] «MacroModel — универсальная полнофункциональная программа для молекулярного моделирования» . Шредингер, Инк . Проверено 27 мая 2014 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

Базы данных авторитетного контроля
Международный	ЯВЛЯЮТСЯ ВИАФ
Национальный	Соединенные Штаты