Макроциклический стереоконтроль

В стереохимии макроциклический стереоконтроль относится к направленному результату данной межмолекулярной или внутримолекулярной химической реакции, которая определяется конформационным предпочтением макроцикла ( молекулы, содержащей кольцо из 8 или более атомов ).

Введение

Стереоконтроль циклогексановых колец хорошо известен в органической химии, во многом благодаря преимущественному аксиальному/экваториальному расположению заместителей в кольце. Макроциклический стереоконтроль моделирует замещение и реакции средних и больших колец в органической химии , при этом удаленные стереогенные элементы обеспечивают достаточное конформационное влияние, чтобы управлять исходом реакции.

Ранние предположения о макроциклах в синтетической химии считали их слишком ненадежными, чтобы обеспечить какую-либо степень стереохимического или региохимического контроля в реакции. Эксперименты У. Кларка Стилла в конце 1970-х и 1980-х годах поставили под сомнение это предположение. в то время как несколько других нашли кристаллографические данные и данные ЯМР что предполагаемые макроциклические кольца не были гибкими, конформационно плохо определенными видами, которые многие предполагали.

Степень, в которой макроциклическое кольцо является жестким или гибким, существенно зависит от замещения кольца и общего размера. Примечательно, что даже небольшие конформационные предпочтения, например, те, которые предусмотрены в гибких макроциклах, могут глубоко влиять на основное состояние данной реакции, обеспечивая стереоконтроль, например, при синтезе миаколида. Компьютерное моделирование может предсказать конформации средних колец с разумной точностью, поскольку Стилл использовал вычисления моделирования молекулярной механики для прогнозирования конформаций колец для определения потенциальной реакционной способности и стереохимических результатов.

Классы реакций, используемые при синтезе натуральных продуктов в рамках модели макроциклического стереоконтроля для получения желаемой стереохимии, включают: гидрирование, такое как неопелтолид. и (±)-метинолид, эпоксидирования, такие как (±)-перипланон B и лономицин А, гидроборации, такие как 9-дигидроэритронолид B, енолятные алкилирования, такие как (±)-3-дезоксирозаранолид, дигидроксилирования, такие как кладиелл-11-ен-3,6,7-триол, и сокращения, такие как эуканнабинолид.

Конформационные предпочтения

Макроциклы могут иметь доступ к ряду стабильных конформаций, предпочитая находиться в тех, которые минимизируют количество трансаннулярных несвязанных взаимодействий внутри кольца. Средние кольца (8–11 атомов) являются наиболее напряженными и имеют энергию деформации 9–13 (ккал/моль); Таким образом, анализ факторов, важных при рассмотрении более крупных макроциклических конформаций, можно смоделировать, рассматривая конформации среднего кольца. Конформационный анализ нечетных колец предполагает, что они имеют тенденцию существовать в менее симметричных формах с меньшими различиями в энергии между стабильными конформациями.

Циклооктан

Конформационный анализ средних колец начинается с исследования циклооктана . Спектроскопическими методами установлено, что циклооктан обладает тремя основными конформациями: стул-лодочка , стул-стул и лодка-лодочка . Циклооктан предпочитает находиться в конформации «кресло-лодочка», сводя к минимуму количество затмевающих взаимодействий этана (показано синим цветом), а также деформацию кручения. Конформация стул-стул является второй по распространенности конформацией при комнатной температуре, с наблюдаемым соотношением стул-лодка:стул-стул 96:4.

Позиционные предпочтения замещения в конформере основного состояния метилциклооктана можно аппроксимировать, используя параметры, аналогичные параметрам для меньших колец. В целом заместители отдают предпочтение экваториальному расположению, за исключением структуры с самой низкой энергией (псевдо-А-значение -0,3 ккал/моль на рисунке ниже), в которой предпочтительнее аксиальное замещение. «Псевдо-А-значение» лучше всего рассматривать как приблизительную разницу энергий между размещением метильного заместителя в экваториальном или аксиальном положении. Наиболее энергетически невыгодное взаимодействие включает аксиальное замещение в вершине лодочки кольца (6,1 ккал/моль).

Эти энергетические различия могут помочь объяснить конформации с самой низкой энергией кольцевых структур из 8 атомов, содержащих sp. ² центр. В этих структурах кресло-лодочка представляет собой модель основного состояния, при этом замена заставляет структуру принять такую ​​конформацию, при которой несвязанные взаимодействия с родительской структурой сводятся к минимуму. На рисунке циклооктена ниже видно, что одна грань более открыта, чем другая, что предвещает дискуссию о привилегированных углах атаки (см. Периферийную атаку).

Рентгеновский анализ функционализированных циклооктанов доказал конформационные предпочтения в этих средних кольцах. Примечательно, что рассчитанные модели соответствовали полученным рентгеновским данным, что указывает на то, что компьютерное моделирование этих систем может в некоторых случаях довольно точно предсказывать конформации. Повышенное сп ² Характер циклопропановых колец благоприятствует их расположению одинаково, так что они ослабляют несвязанные взаимодействия.

Циклодекан

Подобно циклооктану, циклодекановое кольцо имеет несколько конформаций с двумя конформациями с более низкой энергией. Конформация лодка-стул-лодка энергетически минимизирована, а конформация стул-стул-стул имеет значительные затмевающие взаимодействия.

Эти конформационные предпочтения основного состояния являются полезными аналогиями более высокофункциональным макроциклическим кольцевым системам, где локальные эффекты все еще могут управляться в первом приближении с помощью конформаций с минимальной энергией, даже несмотря на то, что больший размер кольца обеспечивает большую конформационную гибкость всей структуры. Например, в метилциклодекане можно ожидать, что кольцо примет минимизированную конформацию лодка-стул-лодка. На рисунке ниже показан энергетический штраф между размещением метильной группы в определенных местах структуры лодка-стул-лодка. В отличие от канонических систем малых колец, циклодекановая система с метильной группой, расположенной в «углах» структуры, не проявляет предпочтения аксиального или экваториального расположения из-за наличия неизбежного взаимодействия гош-бутан в обеих конформациях. Значительно более интенсивные взаимодействия развиваются при размещении метильной группы в аксиальном положении в других местах конформации лодка-кресло-лодочка.

Большие кольцевые системы

Подобные принципы управляют конформациями с самой низкой энергией в более крупных кольцевых системах. Наряду с принципами ациклического стереоконтроля, изложенными ниже, на конформационные предпочтения молекулы могут влиять тонкие взаимодействия между удаленными заместителями в больших кольцах, аналогичные тем, которые наблюдаются для 8-10-членных колец. В сочетании с эффектами отдаленных заместителей локальные ациклические взаимодействия также могут играть важную роль в определении исхода макроциклических реакций. Конформационная гибкость более крупных колец потенциально позволяет использовать комбинацию ациклического и макроциклического стереоконтроля для управления реакциями.

Реактивность и конформационные предпочтения

Стереохимический результат данной реакции в макроцикле, способном принимать несколько конформаций, можно смоделировать по сценарию Кертина-Хэммета. На диаграмме ниже две конформации основного состояния существуют в равновесии с некоторой разницей в энергии их основного состояния. Конформация B имеет более низкую энергию, чем конформация A, и, хотя она обладает аналогичным энергетическим барьером для ее переходного состояния в гипотетической реакции, таким образом, образующийся продукт представляет собой преимущественно продукт B (PB), возникающий из конформации B через переходное состояние B (TS B). Присущее кольцу предпочтение существовать в одной конформации по сравнению с другой обеспечивает инструмент для стереоселективного контроля реакций путем смещения кольца в заданную конфигурацию в основном состоянии. Разности энергий ΔΔG ^‡ и ΔG ₀ являются важными факторами в этом сценарии. Предпочтение одной конформации другой может быть охарактеризовано ΔG ₀ , разницей свободной энергии, которую на некотором уровне можно оценить на основе конформационного анализа. Разность свободной энергии между двумя переходными состояниями каждой конформации на пути к образованию продукта определяется выражением ΔΔG. ^‡ . Значение ΔG ₀ между не одной, а многими доступными конформациями является основным энергетическим стимулом для реакций, происходящих из наиболее стабильной конформации основного состояния, и является сутью модели периферической атаки, изложенной ниже.

Модель периферийной атаки

Макроциклические кольца, содержащие sp ² центры демонстрируют конформационное предпочтение sp ² центры, чтобы избежать трансаннулярных несвязанных взаимодействий, ориентируя перпендикулярно плану кольца. Кларк В. Стилл предположил, что конформации основного состояния макроциклических колец, содержащие минимизированную по энергии ориентацию sp ² в центре, отобразите одну грань олефина наружу от кольца. Таким образом, добавление реагентов снаружи олефиновой поверхности и кольца (периферийная атака) является предпочтительным, тогда как атака через кольцо на внутреннюю диастереогрань нежелательна. Конформации основного состояния диктуют открытую поверхность реактивного сайта макроцикла, поэтому необходимо учитывать как локальные, так и удаленные элементы стереоконтроля. Модель периферической атаки хорошо справедлива для нескольких классов макроциклов, хотя и основана на предположении, что геометрия основного состояния остается невозмущенной в соответствующем переходном состоянии реакции.

Межмолекулярные реакции

Ранние исследования макроциклического стереоконтроля изучали алкилирование 8-членных циклических кетонов с различным замещением. В приведенном ниже примере алкилирование 2-метилциклооктанона привело к образованию преимущественно транс-продукта. Исходя из самой низкой энергетической конформации 2-метилциклоктанона, периферическая атака наблюдается со стороны любой из низкоэнергетических (энергетическая разница 0,5 (ккал/моль)) енолятных конформаций, что приводит к образованию транс-продукта из любой из двух изображенных конформаций переходного состояния. .

В отличие от случая циклооктанона, алкилирование 2-циклодеканоновых колец не проявляет значительной диастереоселективности.

Однако 10-членные циклические лактоны проявляют значительную диастереоселективность. Близость метильной группы к сложноэфирной связи напрямую коррелировала с диастереомерным соотношением продуктов реакции, при этом размещение в положении 9 (ниже) давало наибольшую селективность. Напротив, когда метильная группа была помещена в положение 7, была получена смесь диастереомеров 1:1. Размещение метильной группы в положении 9 в аксиальном положении дает наиболее стабильную конформацию основного состояния 10-членного кольца, что приводит к высокой диастереоселективности.

Добавление конъюгата к E-енону, представленному ниже, также соответствует ожидаемой модели периферической атаки и дает преимущественно транс-продукт. Высокую селективность присоединения можно объяснить размещением sp ² такие центры, что трансаннулярные несвязанные взаимодействия сводятся к минимуму, а также помещают метильное замещение в более энергетически выгодное положение для циклодекановых колец. Эта конформация основного состояния сильно смещает сопряженное присоединение к менее затрудненной диастереофасу.

Внутримолекулярные реакции

Подобно межмолекулярным реакциям, внутримолекулярные реакции могут проявлять значительную стереоселективность в зависимости от конформации основного состояния молекулы. Во внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера, изображенной ниже, конформация с самой низкой энергией дает наблюдаемый продукт. Структура, минимизирующая отталкивающие стерические взаимодействия, обеспечивает наблюдаемый продукт, имея самый низкий барьер для переходного состояния для реакции. Хотя никакой внешней атаки реагента не происходит, эту реакцию можно рассматривать аналогично реакциям, смоделированным с периферической атакой; конформация с наименьшей энергией с наибольшей вероятностью вступит в реакцию в данной реакции.

Конформации макроциклов с самой низкой энергией также влияют на внутримолекулярные реакции, связанные с образованием трансаннулярных связей. Во внутримолекулярной последовательности добавления Михаэля, приведенной ниже, конформация основного состояния минимизирует трансаннулярные взаимодействия за счет размещения sp ² центры в соответствующих вершинах, а также минимизируют двухосные взаимодействия.

Яркие примеры синтеза

Эти принципы были применены к множеству натуральных продуктов, содержащих средние и большие кольца. Синтез кладиэлл-11-ен-3,6,7-триол, (±)-перипланон Б, эвканнабинолид, и неопелтолид все они важны в использовании макроциклического стереоконтроля на пути к достижению желаемых структурных целей.

Кладиелл-11-ен-3,6,7-триол

Семейство морских натуральных продуктов кладиэллинов обладает интересной молекулярной архитектурой, обычно содержащей 9-членное кольцо среднего размера. Синтез (-)-кладиелла-6,11-диен-3-ола открыл доступ к множеству других членов семейства кладиеллинов. Примечательно, что при превращении в кладиелл-11-ен-3,6,7-триол используется макроциклический стереоконтроль при дигидроксилировании тризамещенного олефина. Ниже показана стадия синтеза, контролируемая конформацией основного состояния макроцикла, позволяющая стереоселективное дигидроксилирование без использования асимметричного реагента. Этот пример добавления, контролируемого субстратом, является примером модели периферической атаки, в которой два центра молекулы добавляются одновременно по два согласованным образом.

(±)-Перипланон Б

Синтез (±)-перипланона B является ярким примером макроциклического стереоконтроля. Перипланон B представляет собой половой феромон самки американского таракана и стал объектом нескольких попыток его синтеза. Примечательно, что две реакции на макроциклический предшественник (±)-перипланона B были направлены с использованием только конформационных предпочтений основного состояния и модели периферической атаки. Реагируя в наиболее стабильной конформации «лодочка-кресло-лодочка», асимметричное эпоксидирование цис-внутреннего олефина может быть достигнуто без использования метода эпоксидирования, контролируемого реагентом, или направленного эпоксидирования аллиловым спиртом.

Было достигнуто эпоксидирование кетона, которое можно смоделировать периферической атакой илида серы на карбонильную группу в реакции Джонсона-Кори-Чайковского с образованием защищенной формы (±)-перипланона B. Снятие защиты со спирта с последующим окислением получили желаемый натуральный продукт.

Эуканабинолид

В синтезе цитотоксического гермакранолида сесквитерпена эвканнабинолида Стилл демонстрирует применение модели периферической атаки для восстановления кетона с целью создания нового стереоцентра с использованием NaBH ₄ . Примечательно, что синтез эвканнабинолида основывался на использовании компьютерного моделирования молекулярной механики (ММ2) для прогнозирования конформации макроцикла с наименьшей энергией для разработки стереохимических реакций, контролируемых субстратом.

Неопельтолид

Неопельтолид был первоначально выделен из губок у побережья Ямайки и проявляет наномолярную цитотоксическую активность против нескольких линий раковых клеток. Синтез макроциклического ядра неопелтолида демонстрирует гидрирование, контролируемое конформацией основного состояния макроцикла.

Критика

Модель периферийной атаки основана на предсказании конформаций с наименьшей энергией сложной по своей сути системы, где тонкие возмущения могут вызвать огромные стереодифференцирующие последствия. При моделировании периферической атаки с использованием сценария Кертина-Хэммета, изображенного выше, переходное состояние исключается из этого конформационного анализа, предполагая, что барьер для каждого переходного состояния из данной конформации одинаков и, таким образом, конформации основного состояния являются единственным фактором, определяющим продукт. . Существенной критикой является картирование конформаций колец среднего размера и их влияний на более крупные кольцевые системы. Макроциклы могут иметь разную степень жесткости по своей структуре, что затрудняет применение единой модели периферийной атаки ко всем системам. Различные классы реакций могут не соответствовать модели периферической атаки, поскольку такие реакции, как эпоксидирование, гидроксилирование, алкилирование и восстановление, протекают через разные переходные состояния.

См. также

• Асимметричная индукция
• Конформационная изомерия
• Принцип Кертина-Хэммета
• Макроцикл
• Металлапризма

Внешние ссылки

• http://isites.harvard.edu/fs/docs/icb.topic960737.files/lecture%2015.pdf