Осциллирующий ген
В молекулярной биологии осциллирующий ген — это ген, который экспрессируется в виде ритмического рисунка или периодических циклов. [1] [2] Осциллирующие гены обычно являются циркадными и могут быть идентифицированы по периодическим изменениям состояния организма. Циркадные ритмы , контролируемые колебательными генами, имеют период примерно 24 часа. Например, листья растений открываются и закрываются в разное время суток или график сна и бодрствования животных может включать циркадные ритмы. Возможны и другие периоды, например 29,5 дней в результате циркалунарных ритмов или 12,4 часа в результате циркатидных ритмов. [3] Осциллирующие гены включают в себя как гены компонентов основных часов, так и выходные гены. Ген компонента основных часов — это ген, необходимый для работы кардиостимулятора. Однако ген, генерирующий выходные сигналы, такой как ген AVP , является ритмичным, но не является необходимым для водителя ритма. [4]
История
[ редактировать ]Первые зарегистрированные наблюдения осциллирующих генов происходят во время походов Александра Македонского в четвертом веке до нашей эры. [5] В это время один из полководцев Александра, Андросфен , писал, что тамариндовое дерево днем раскрывает листья, а с наступлением темноты закрывает их. [5] До 1729 года считалось, что ритмы, связанные с осциллирующими генами, являются «пассивными реакциями на циклическую среду». [3] В 1729 году Жан-Жак д'Ортус де Меран продемонстрировал, что ритмы открытия и закрытия листьев растения сохраняются, даже если оно помещено в место, где солнечный свет не может достичь его. Это было одним из первых указаний на наличие активного элемента в колебаниях. В 1923 году Ингеборг Белинг опубликовала свою статью «Über das Zeitgedächtnis der Bienen» («О временной памяти пчел»), в которой колебания распространились на животных, в частности на пчел. [6] В 1971 году Рональд Конопка и Сеймур Бензер обнаружили, что мутации гена PERIOD вызывают изменения циркадного ритма мух в постоянных условиях. Они предположили, что мутация гена влияет на основной механизм осциллятора. [7] Пол Хардин , Джеффри Холл и Майкл Росбаш продемонстрировали эту взаимосвязь, обнаружив, что внутри гена PERIOD существует механизм обратной связи, который контролирует колебания. [8] В середине 1990-х годов произошел поток открытий: CLOCK , CRY и другие. к растущему списку осциллирующих генов добавились [9] [10]
Молекулярные циркадные механизмы
[ редактировать ]Первичный молекулярный механизм, лежащий в основе осциллирующего гена, лучше всего описать как петлю обратной связи транскрипции/трансляции. [11] Эта петля содержит как положительные регуляторы, которые увеличивают экспрессию генов, так и отрицательные регуляторы, которые уменьшают экспрессию генов. [12] Фундаментальные элементы этих петель встречаются в разных типах. Например, в циркадных часах млекопитающих факторы транскрипции CLOCK и BMAL1 . позитивными регуляторами являются [12] CLOCK и BMAL1 связываются с E-box осциллирующих генов, таких как Per1, Per2 и Per3, а также Cry1 и Cry2, и усиливают их транскрипцию. [12] Когда PER и CRY образуют гетерокомплекс в цитоплазме и снова проникают в ядро, они ингибируют собственную транскрипцию. [13] Это означает, что со временем уровни мРНК и белков PER и CRY или любого другого гена, колеблющегося в рамках этого механизма, будут колебаться.
Также существует вторичная петля обратной связи, или «стабилизирующая петля», которая регулирует циклическую экспрессию Bmal1. [12] Это вызвано двумя ядерными рецепторами, REV-ERB и ROR, которые подавляют и активируют транскрипцию Bmal1 соответственно. [12]
Помимо этих петель обратной связи, посттрансляционные модификации также играют роль в изменении характеристик циркадных часов, таких как их период. [13] Без какого-либо подавления обратной связи период молекулярных часов составил бы всего несколько часов. [12] Было обнаружено, что члены казеинкиназы CK1ε и CK1δ представляют собой протеинкиназы млекопитающих, участвующие в циркадной регуляции. [12] Мутации в этих киназах связаны с семейным синдромом развитой фазы сна ( FASPS ). [14] В общем, фосфорилирование необходимо для деградации PER с помощью убиквитинлигаз. [15] Напротив, фосфорилирование BMAL1 через CK2 важно для накопления BMAL1. [16]
Примеры
[ редактировать ]Гены, представленные в этом разделе, представляют собой лишь небольшую часть огромного количества осциллирующих генов, обнаруженных в мире. Эти гены были выбраны потому, что они были признаны одними из наиболее важных генов в регуляции циркадного ритма в соответствующей классификации.
Гены млекопитающих
[ редактировать ]- Cry1 и Cry2 – Криптохромы представляют собой класс чувствительных к синему свету флавопротеинов, обнаруженных в растениях и животных. Cry1 и Cry2 кодируют белки CRY1 и CRY2. У дрозофилы CRY1 и CRY2 связываются с TIM , циркадным геном, который является компонентом петли отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции , светозависимым образом и блокируют его функцию. У млекопитающих CRY1 и CRY2 не зависят от света и ингибируют димер CLOCK-BMAL1 циркадных часов, который регулирует цикл транскрипции Per1. [17]
- Bmal1 - Bmal1, также известный как ARNTL или ядерный транслокатор рецептора арильных углеводородов, кодирует белок, который образует гетеродимер с белком CLOCK. Этот гетеродимер связывается с энхансерами E-box, обнаруженными в промоторных областях многих генов, таких как Cry1, Cry2 и Per1-3, тем самым активируя транскрипцию. Полученные белки перемещаются обратно в ядро и действуют как негативные регуляторы, взаимодействуя с CLOCK и/или BMAL1, ингибирующими транскрипцию. [11]
- Часы . Часы, также известные как циркадные локомоторные выходные циклы капут, представляют собой фактор транскрипции в циркадном кардиостимуляторе млекопитающих. Он влияет как на стойкость, так и на период циркадных ритмов благодаря взаимодействию с геном Bmal1. Для получения дополнительной информации обратитесь к Bmal1.
- По генам. Существует три разных гена, также известных как гены периода (на 1, на 2 и на 3), которые связаны последовательности у мышей. Уровни транскрипции mPer1 повышаются поздно ночью перед субъективным рассветом, за чем следует повышение уровней mPer3, а затем mPer2. Пик mPer1 приходится на CT 4–6, mPer3 — на CT 4 и 8, а mPer2 — на CT 8. [18] mPer1 необходим для фазовых сдвигов, вызванных светом или высвобождением глутамата. [19] mPer 2 и mPer3 участвуют в перенастройке циркадных часов на световые сигналы окружающей среды. [20]
дрозофилы Гены
[ редактировать ]- Часы. Ген часов у дрозофилы кодирует белок CLOCK и образует гетеродимер с белком CYCLE, чтобы контролировать основную колебательную активность циркадных часов. [21] Гетеродимер связывается с областью промотора E-box как per, так и tim, что вызывает активацию экспрессии соответствующих генов. Как только уровни белка для PER и TIM достигают критической точки, они тоже димеризуются и взаимодействуют с гетеродимером CLOCK-CYCLE, чтобы предотвратить его связывание с E-Box и активацию транскрипции. Эта петля отрицательной обратной связи важна для функционирования и синхронизации циркадных часов. [22]
- Cycle – ген цикла кодирует белок CYCLE, образуя гетеродимер с белком CLOCK. Гетеродимер создает петлю обратной связи транскрипции-трансляции, которая контролирует уровни гена PER и TIM. Было показано, что эта петля обратной связи необходима как для функционирования, так и для синхронизации циркадных часов у дрозофилы . Дополнительную информацию см. в разделе Часы. [21]
- Per – ген per – это часовой ген, который кодирует белок PER у дрозофилы . Уровни белка и скорость транскрипции PER демонстрируют устойчивые циркадные ритмы, пик которых приходится на CT 16. Он создает гетеродимер с TIM для контроля циркадного ритма. Гетеродимер проникает в ядро, чтобы ингибировать гетеродимер CLOCK-CYCLE, который действует как активатор транскрипции для per и tim. Это приводит к ингибированию факторов транскрипции per и tim, тем самым снижая соответствующие уровни мРНК и уровни белка. [23] Дополнительную информацию см. в разделе Часы.
- Вневременной – ген tim кодирует белок TIM, который имеет решающее значение в циркадной регуляции у дрозофилы . Уровни его белка и скорость транскрипции демонстрируют циркадные колебания, пик которых приходится примерно на CT 16. TIM связывается с белком PER, образуя гетеродимер, чья петля обратной связи транскрипция-трансляция контролирует периодичность и фазу циркадных ритмов. Дополнительную информацию см. в разделе Период и часы. [8]
Грибковые гены
[ редактировать ]- Frq . Ген Frq, также известный как ген частоты, кодирует центральные компоненты колебательного цикла циркадных часов Neurospora . В петле обратной связи осциллятора frq порождает транскрипты, которые кодируют две формы белка FRQ. Обе формы необходимы для обеспечения устойчивой ритмичности во всем организме. Ритмические изменения количества транскриптов frq необходимы для синхронной активности, а резкие изменения уровней frq сбрасывают часы. [18]
Бактериальные гены
[ редактировать ]- Гены Kai. Эти гены, обнаруженные у Synechococcus elongatus , являются важными компонентами часов цианобактерий, ведущего примера бактериальных циркадных ритмов . Белки Kai регулируют экспрессию генов по всему геному. Колебания фосфорилирования и дефосфорилирования KaiC действуют как водитель ритма циркадных часов. [24]
Гены растений
[ редактировать ]- CCA1 – Ген CCA1, также известный как ген 1, связанный с циркадными и часовыми механизмами, представляет собой ген, который особенно важен для поддержания ритмичности клеточных колебаний растений. Сверхэкспрессия приводит к потере ритмической экспрессии генов, контролируемых часами (CCG), потере контроля фотопериода и потере ритмичности экспрессии LHY. Для получения дополнительной информации см. ген LHY ниже. [18]
- LHY – Ген LHY, также известный как ген позднего удлиненного гипокотиля , представляет собой ген, обнаруженный в растениях, который кодирует компоненты взаимно регулирующих петель отрицательной обратной связи с CCA1, в которых сверхэкспрессия любого из них приводит к подавлению их экспрессии. Эта петля отрицательной обратной связи влияет на ритмичность нескольких выходных сигналов, создавая дневной белковый комплекс. [18]
- Ген Toc1 – Toc1, также известный как ген синхронизации экспрессии CAB 1, представляет собой колеблющийся ген, обнаруженный в растениях, который, как известно, контролирует экспрессию CAB. Было показано, что он влияет на период циркадных ритмов посредством подавления факторов транскрипции. Это было обнаружено посредством мутаций toc1 у растений, у которых был сокращен период экспрессии CAB.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Таттл, LM; Салис, Х; Томшайн, Дж; Казнессис, Ю.Н. (2005). «Модельно-ориентированные конструкции осциллирующей генной сети» . Биофиз. Дж . 89 (6): 3873–83. Бибкод : 2005BpJ....89.3873T . doi : 10.1529/biophysj.105.064204 . ПМК 1366954 . ПМИД 16183880 .
- ^ Морено-Рисуэно, Мигель; Бенфей, Филипп Н. (2011). «Формирование временных паттернов в развитии: роль осциллирующей экспрессии генов» (PDF) . Ландес Бионауки . 2 (3): 124–129. дои : 10.4161/trns.2.3.15637 . ПМК 3149689 . ПМИД 21826283 .
- ^ Перейти обратно: а б Мур, Мартин С., Фрэнк М. Сульцман и Чарльз А. Фуллер. Часы, которые определяют наше время: физиология циркадной системы времени. Издательство Гарвардского университета.
- ^ Бур, Эд; Такахаши, Дж. С. (2013). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих». Acta Oto-Laryngologica . Справочник по экспериментальной фармакологии. 109 (5–6): 406–15. дои : 10.3109/00016489009125162 . ПМИД 2360447 .
- ^ Перейти обратно: а б Доктор Хьюго Брецль «Ботаническое исследование Александровского шествия». Лейпциг: Тойбнер. 1903 год
- ^ Белинг, Ингеборг (1929). «О временной памяти пчел». Журнал сравнительной физиологии . 9 (2): 259–338. дои : 10.1007/BF00340159 . S2CID 39544233 .
- ^ Конопка, Р.Дж.; Бензер, Сеймур (1971). «Часовые мутанты Drosophila melanogaster» . Труды Национальной академии наук . 68 (9): 2112–2116. Бибкод : 1971ПНАС...68.2112К . дои : 10.1073/pnas.68.9.2112 . ПМЦ 389363 . ПМИД 5002428 .
- ^ Перейти обратно: а б Хардин, ЧП; Холл, Дж. К.; Росбаш, М. (1990). «Обратная связь продукта гена периода дрозофилы о циркадном цикле уровней его информационной РНК». Природа . 343 (6258): 536–40. Бибкод : 1990Natur.343..536H . дои : 10.1038/343536a0 . ПМИД 2105471 . S2CID 4311836 .
- ^ Томпсон CL, Санкар А (2004). «Криптохром: открытие циркадного фотопигмента». В Ленчи Ф, Хорспуле ВМ. Справочник CRC по органической фотохимии и фотобиологии. Бока-Ратон: CRC Press. стр. 1381–89. ISBN 0-8493-1348-1 .
- ^ Кинг, ДП; Чжао, Ю; Сангорам, AM; Вильсбахер, Л.Д.; Танака, М; Анточ, депутат парламента; Стивс, Т.Д.; Витатерна, Миннесота; Корнхаузер, Дж. М.; Лоури, Польша; Турек, ФРВ; Такахаши, Дж. С. (1997). «Позиционное клонирование гена циркадных часов мыши» . Клетка . 89 (4): 641–653. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80245-7 . ПМЦ 3815553 . ПМИД 9160755 .
- ^ Перейти обратно: а б Репперт, Стивен М.; Уивер, Дэвид Р. (2002). «Координация циркадного времени у млекопитающих». Природа . 418 (6901): 935–941. Бибкод : 2002Natur.418..935R . дои : 10.1038/nature00965 . ПМИД 12198538 . S2CID 4430366 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Квон, И.; Чоу, Гонконг; Сын, Г.Х.; Кёнджин, К. (2011). «Молекулярные часы млекопитающих» . Экспериментальная нейробиология . 20 (1): 18–28. дои : 10.5607/en.2011.20.1.18 . ПМЦ 3213736 . ПМИД 22110358 .
- ^ Перейти обратно: а б Гальего, М; Виршуп, Д.М. (2007). «Посттрансляционные модификации регулируют тиканье циркадных часов». Nat Rev Mol Cell Biol . 8 (2): 139–148. дои : 10.1038/nrm2106 . ПМИД 17245414 . S2CID 27163437 .
- ^ Тох, КЛ; Джонс, ЧР; Привет; Эйде, Э.Дж.; Хинц, Вашингтон; Виршуп, Д.М.; Птачек, LJ; Фу, Ю.Х. (2001). «Мутация сайта фосфорилирования hPer2 при семейном синдроме развитой фазы сна». Наука . 291 (5506): 1040–1043. Бибкод : 2001Sci...291.1040T . CiteSeerX 10.1.1.722.460 . дои : 10.1126/science.1057499 . ПМИД 11232563 . S2CID 1848310 .
- ^ Цена, JL; Блау, Дж; Ротенфлю, А; Абодили, М; Клосс, Б; Янг, М.В. (1998). «двойное время — это новый часовой ген дрозофилы, который регулирует накопление белка PERIOD» . Клетка . 94 (1): 83–95. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81224-6 . ПМИД 9674430 .
- ^ Тамару, Т; Хираяма, Дж.; Исодзима, Ю; Нагай, К; Нориока, С; Такамацу, К.; Сассоне-Корси, П. (2009). «CK2-альфа фосфорилирует BMAL1, чтобы регулировать часы млекопитающих» . Nat Struct Мол Биол . 16 (4): 446–448. дои : 10.1038/nsmb.1578 . ПМК 6501789 . ПМИД 19330005 .
- ^ Гриффин, Э.А.; Стакнис, Д; Вайц, CJ (1999). «Светонезависимая роль CRY1 и CRY2 в циркадных часах млекопитающих». Наука . 286 (5440): 768–71. дои : 10.1126/science.286.5440.768 . ПМИД 10531061 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Данлэп, Джей Си (1999). «Молекулярные основы циркадных часов» . Клетка . 96 (2): 271–290. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80566-8 . ПМИД 9988221 .
- ^ Акияма, М; Козу, Ю; Такахаши, С; Вакамацу, Х; Мория, Т; Маэтани, М; Ватанабэ, С; Тей, Х; Сакаки, Ю; Шибата, С. (1999). «Подавление экспрессии mPer1, индуцированной светом или глутаматом, подавляет фазовые сдвиги в циркадных локомоторных и супрахиазматических ритмах мыши» . Дж. Нейроски . 19 (3): 1115–21. doi : 10.1523/jneurosci.19-03-01115.1999 . ПМЦ 6782139 . ПМИД 9920673 .
- ^ Альбрехт, У; Чжэн, Б; Ларкин, Д; Вс, ЗС; Ли, CC (2001). «MPer1 и mper2 необходимы для нормального сброса циркадных часов» . Ж. Биол. Ритмы . 16 (2): 100–4. дои : 10.1177/074873001129001791 . ПМИД 11302552 . S2CID 9067400 .
- ^ Перейти обратно: а б Хунг, ХК; Маурер, К; Цорн, Д; Чанг, WL; Вебер, Ф (2009). «Последовательное и специфическое фосфорилирование контролирует жизненный цикл циркадного белка CLOCK» . Журнал биологической химии . 284 (35): 23734–42. дои : 10.1074/jbc.M109.025064 . ПМЦ 2749147 . ПМИД 19564332 .
- ^ Ю, В; Чжэн, Х; Хоул, Дж. Х.; Даувальдер, Б; Хардин, ЧП (2006). «PER-зависимые ритмы фосфорилирования CLK и связывания E-box регулируют циркадную транскрипцию» . Генс Дев . 20 (6): 723–33. дои : 10.1101/gad.1404406 . ПМЦ 1434787 . ПМИД 16543224 .
- ^ Исида, Н; Канеко, М; Аллада, Р. (1999). «Биологические часы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (16): 8819–20. Бибкод : 1999PNAS...96.8819I . дои : 10.1073/pnas.96.16.8819 . ПМК 33693 . ПМИД 10430850 .
- ^ Накадзима, М; и др. (2005). «Восстановление циркадных колебаний фосфорилирования цианобактерий KaiC in vitro» . Наука . 308 (5720): 414–5. Бибкод : 2005Sci...308..414N . дои : 10.1126/science.1108451 . ПМИД 15831759 . S2CID 24833877 .