Ингибитор NS5B
Неструктурные ингибиторы белка 5B ( NS5B ) представляют собой класс противовирусных препаратов прямого действия, широко используемых при лечении хронического гепатита С. [ 1 ] В зависимости от места действия и химического состава ингибиторы NS5B можно разделить на три класса: нуклеозидные ингибиторы активного центра (НИ), ненуклеозидные аллостерические ингибиторы и аналоги пирофосфатов . [ 2 ] Впоследствии все три класса подразделяются на подклассы. [ 3 ] Все они ингибируют синтез РНК с помощью NS5B, но на разных стадиях/сайтах, что приводит к невозможности репликации вирусной РНК . [ 2 ] Экспрессия ингибиторов NS5B прямого действия не происходит в клетках, не инфицированных вирусом гепатита С, что, по-видимому, выгодно для этого класса препаратов. [ 3 ]
Низкая эффективность, серьезные побочные эффекты, развитие резистентности к ранее доступным методам лечения гепатита С были наибольшей проблемой до разработки противовирусных препаратов прямого действия и оставались проблемой в начале их разработки. Поэтому предпочтительнее была комбинированная противовирусная терапия прямого действия. [ 4 ] [ 5 ] Исследования показали, что специфические средства против вируса гепатита С, такие как ингибиторы NS5B, приводят к повышению эффективности и переносимости. [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Гепатит С является одним из наиболее серьезных заболеваний, поражающих людей, но, несмотря на его глобальное воздействие, не существует вакцин или эффективных методов лечения без серьезных побочных эффектов. Неструктурный белок 5B вируса гепатита С ( NS5B ) стал мишенью выбора для разработки препаратов против вируса гепатита С, поскольку он не экспрессируется в клетках, не инфицированных вирусом гепатита С. [ 6 ] До разработки противовирусных препаратов прямого действия лечение пациентов с хроническим гепатитом С включало рибавирин плюс пегилированный интерферон альфа-2а . Во многих случаях такое лечение было неудовлетворительным как из-за отсутствия эффективности, так и из-за побочных эффектов. [ 3 ]
Софосбувир , высокоэффективный ингибитор полимеразы NS5B, активен в отношении всех генотипов вируса гепатита С. Он обладает высокой эффективностью в сочетании с несколькими другими препаратами, такими как ледипасвир , как с пегинтерфероном-альфа , так и без него . Он имеет множество преимуществ благодаря своей переносимости, высокой эффективности, высокому резистентному барьеру, небольшому количеству побочных эффектов и возможности перорального применения. [ 7 ] Еще одним преимуществом софосбувира является низкая частота взаимодействия с другими лекарственными средствами, поскольку его метаболизм не идет по пути CYP3A4 . [ 8 ] Однако его стоимость может стать проблемой, поскольку все новые противовирусные препараты прямого действия могут быть очень дорогими. [ нужна ссылка ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Сравнивая вирусологический ответ ингибиторов NS5B на предыдущую терапию хронического гепатита С комбинацией интерферона и рибавирина , можно было наблюдать значительную разницу в эффективности и безопасности. Уровень эффективности интерферона плюс рибавирина варьировал в пределах 44–46%, тогда как при использовании противовирусных препаратов прямого действия, таких как ингибиторы NS5B, он увеличивается до 90%. [ 7 ] [ 9 ] Данные о частоте побочных эффектов могут различаться в разных исследованиях для обеих категорий препаратов. Тем не менее, существует значительная разница между профилями безопасности ингибиторов NS5B, особенно софосбувира и комбинации интерферона и рибавирина. [ 7 ] [ 8 ] По сравнению с терапией, содержащей интерферон, софосбувир не вызывает нейтропении, тромбоцитопении или каких-либо других серьезных побочных эффектов. Распространенными побочными эффектами, связанными с софосбувиром, являются головная боль, усталость, бессонница, головокружение, зуд, инфекции верхних дыхательных путей, сыпь, боли в спине, анемия и лимфопения. [ 7 ] С появлением противовирусных препаратов прямого действия продолжительность лечения гепатита также значительно сократилась. Тяжесть побочных эффектов тесно связана с продолжительностью терапии и дозой, используемой для лечения гепатита С. Поэтому противовирусные препараты прямого действия стали основным методом лечения большинства пациентов с хроническим гепатитом С. [ нужна ссылка ]
Вирус гепатита С
[ редактировать ]Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviviridae и роду гепавирусов. Это небольшой одноцепочечный РНК-вирус с оболочкой и положительной полярностью. Липидный бислой, содержащий два вирусных гликопротеина, Е1 и Е2, образует оболочку и вирион. [ 10 ]
Вирус гепатита С передается при контакте с инфицированной кровью или биологическими жидкостями, и наиболее распространенным путем является инъекция зараженными иглами. [ 11 ] В начале жизненного цикла вируса гепатита С вирионы связываются со специфическими рецепторами гепатоцитов. Вирус интернализуется, и нуклеокапсид высвобождается в цитоплазму гепатоцита после связывания с рецептором. Белок NS5B, который представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу , катализирует репликацию вируса гепатита С. [ 10 ]
Вирус гепатита С может вызвать острую инфекцию, но у большинства пациентов после заражения симптомы отсутствуют. Примерно у трети пациентов развиваются такие симптомы, как усталость, артралгия и желтуха. Около 15–45% пациентов с диагнозом острой инфекции могут избавиться от вируса без лечения. [ 11 ] После острой инфекции у большинства инфицированных пациентов развивается хроническая инфекция, которая увеличивает риск развития в дальнейшем опасных для жизни состояний, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [ 10 ]
В 2015 году около 71 миллиона человек во всем мире жили с хроническим гепатитом С, и в том же году было зарегистрировано 1,75 миллиона новых случаев заражения вирусом гепатита С. С помощью высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия гепатит С можно вылечить за 2–3 месяца. [ 12 ]
рецептор NS5B
[ редактировать ]NS5B — это вирусный белок, который содержится в вирусе гепатита С и является важным ферментом в процессе репликации. [ 13 ] Белок представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, что означает, что он использует одноцепочечную РНК ( оцРНК ) в качестве матрицы для образования двухцепочечной РНК ( дцРНК ). [ 14 ] Он содержит 591 аминокислоту, причем последняя 21 аминокислота на С-конце действует как якорь клеточной мембраны и имеет гидрофобную природу. Поэтому NS5B классифицируется как мембранный белок, называемый «белком, закрепленным на хвосте». [ 6 ]
Структура NS5B аналогична структуре других вирусных полинуклеотид-полимераз и состоит из трех субдоменов. Структура напоминает правую руку с доменом ладони, который служит основой для активного сайта, доменом пальца и доменом большого пальца. Домены большого и указательного пальца окружают активный центр фермента. [ 6 ]
Домен пальца имеет две петли, называемые Λ1 и Λ2, которые доходят до верхней части домена большого пальца и взаимодействуют с ним, заключая в себе активный сайт. Эти две петли способствуют поддержанию закрытой конформации NS5B, которая необходима для связывания нуклеиновой кислоты и для сдерживания движения фермента в процессе элонгации матрицы РНК. Помимо активного сайта NS5B также имеет аллостерические сайты. Ладонь I, домен рядом с активным сайтом, ладонь II, частично перекрывающая ладонь I и по направлению к активному сайту, большой палец I, домен большого пальца возле кончиков пальцев и большой палец II, внешняя поверхность домена большого пальца. [ 6 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Существует три известных класса ингибиторов NS5B: ингибиторы ненуклеозидных аналогов, ингибиторы нуклеозидных/нуклеотидных аналогов и аналоги пирофосфатов. [ 2 ] Классы различаются по своей структуре и по месту связывания с белком NS5B: в аллостерических сайтах связывания, активном сайте фермента или сайте связывания пирофосфата соответственно. [ 13 ]
Ингибиторы нуклеозидных аналогов
[ редактировать ]Ингибиторы нуклеозидных аналогов прекращают синтез РНК, необходимый для репликации РНК. Они делают это за счет включения РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая предотвращает добавление входящих нуклеотидов в цепь РНК. Было высказано предположение, что причиной обрыва цепи являются стерические препятствия со стороны нуклеозидных ингибиторов, содержащих 3'-гидроксильную группу. Из-за этого механизма нуклеозидные ингибиторы иногда называют ингибиторами обрыва цепи. Нуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С разрабатываются как пролекарства и в конечном итоге расщепляются в месте своего действия в печени ферментами печени и проходят фосфорилирование в трифосфатную форму, чтобы стать активными и нацеливаться на полимеразу в ее высококонсервативном активном сайте. [ 15 ]
Ненуклеозидные аналоги-ингибиторы
[ редактировать ]Ненуклеозидные аналоги-ингибиторы представляют собой разнообразный класс ингибиторов NS5B. Их можно разделить на три категории в зависимости от их сайтов связывания: ингибиторы активного сайта, ингибиторы аллостерического сайта и ингибиторы различных сайтов. Ингибиторы разных сайтов — это ингибиторы, у которых еще нет определенного сайта связывания. [ 3 ] По состоянию на 2015 год было обнаружено пять различных аллостерических сайтов связывания ненуклеозидных аналогов-ингибиторов вируса гепатита С. Два из них расположены в домене полимеразы большого пальца, а три других - в домене ладони. Ингибиторы-ненуклеозидные аналоги ингибируют активность полимеразы по-разному, что зависит от аллостерического сайта, с которым связывается ингибитор. [ 15 ] [ 16 ] В отличие от нуклеозидных ингибиторов, ненуклеозидные аналоги-ингибиторы не конкурируют ни с нуклеотидами, ни с матрицей РНК. Вместо этого, связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, они ингибируют активность полимеразы, ингибируя конформационные изменения, необходимые для активности NS5B. [ 8 ] [ 15 ] [ 17 ]
Ингибиторы аналогов пирофосфата
[ редактировать ]Ингибиторы-аналоги пирофосфата имитируют неорганический пирофосфат . Во время реакции переноса нуклеотидила, ферментативной реакции, фундаментальной для синтеза ДНК, высвобождается пирофосфат, который связывается с определенными сайтами связывания полимеразы NS5B. Этот сайт связывания также является местом связывания β- и 𝛾-фосфатов нуклеотидтрифосфатов, которые добавляются к цепи РНК в ходе продолжающейся репликации РНК. [ 18 ]
Пирофосфаты являются необходимым компонентом включения нуклеотидов при репликации РНК. Ингибиторы пирофосфата связываются с активным центром полимеразы, конкурируя как с нуклеотидами, так и с пирофосфатом, что приводит к нуклеофильной атаке концевой фосфодиэфирной связи вновь высвободившегося пирофосфата и тем самым останавливает репликацию РНК . [ 19 ] [ 20 ]
Открытие и разработка лекарств
[ редактировать ]Открытие
[ редактировать ]Кристаллическая структура NS5B впервые была описана в литературе тремя различными исследовательскими группами в 1999 году. [ 3 ] После этого РНК-зависимая РНК-полимераза NS5B стала целью разработки методов лечения гепатита С. Благодаря кристаллическим рентгеновским структурам, высокопроизводительному скринингу , ферментным и клеточным анализам репликонов, а также животным моделям для скрининга, появилось множество потенциальных возможностей. были обнаружены кандидаты на лекарства, но немногие из них были одобрены. [ 21 ]
Разработка
[ редактировать ]Многие структурно различные соединения ингибируют полимеразу NS5B в разных сайтах связывания, но относительно немногие кандидаты отвечают требованиям селективности, приемлемого профиля pK и токсичности. Противовирусные препараты прямого действия стали важным достижением в лечении хронического гепатита С. одобрило софосбувир В декабре 2013 года FDA , а в октябре 2014 года ледипасвир и софосбувир были одобрены в виде комбинированной таблетки. Прогресс в разработке противовирусных препаратов прямого действия был очень быстрым, и в клинических испытаниях проходят несколько препаратов против вируса гепатита С. [ 22 ] [ 23 ]
Отношения структура-деятельность
[ редактировать ]Нуклеозидные ингибиторы
[ редактировать ]Нуклеозидные ингибиторы NS5B вируса гепатита С подразделяются на три основных класса: пуриновые нуклеозиды, ингибиторы, пиримидиновые нуклеозидные ингибиторы и различные нуклеозидные ингибиторы. Софосбувир представляет собой аналог пиримидинового нуклеозида и пролекарство фосфорамидита. [ 7 ]
Пиримидиновые нуклеозидные ингибиторы
[ редактировать ]Изомерная форма аминокислоты имеет значение, поскольку производное D природная L -аланина неактивно, а это означает, что для активности необходима -аминокислота. При наблюдении за боковой цепью аминокислоты (R 1 ) небольшая алкильная группа является жизнеспособной заменой, но эффективность значительно снижается, если замена больше, чем этиловая. Метил обладает наибольшей эффективностью и, следовательно, является жизнеспособной заменой. [ нужна ссылка ]
Когда аминокислота представляет собой аланин, а эфир фосфорной кислоты является фенильным заместителем, группы эфира карбоновой кислоты (R 2 ), которые обеспечивают желаемую субмикромолярную активность, представляют собой небольшие алкильные группы и разветвленные алкильные группы, например, метил, этил, изопропил, н- бутил и 2-бутил. Но цитотоксичность наблюдается у н-бутиловых, 2-бутиловых и н-пентиловых эфиров. Фенильные и галогенированные алкильные группы не обеспечивают достаточного усиления эффективности. [ нужна ссылка ]
При оценке заместителя сложного эфира фосфорамидата (R 3 ) 1-нафтиловый эфир обладает наибольшей эффективностью, но он также цитотоксичен, поэтому не является жизнеспособным заместителем. Моно- и дигалогенированные фенольные эфиры также обладают хорошей эффективностью, но они также цитотоксичны. Производное с фенолом в качестве заместителя обладает хорошей активностью и не является цитотоксичным. Производные сложных эфиров циклогексила оказывают наибольшее влияние на соотношение структура-активность, поскольку они демонстрируют 10-кратное улучшение эффективности. [ 24 ]
|
| |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Сложный | Р 1 | Р 2 | Р 3 | ЕС 90 | Ингибирование клеточной рРНК
репликация при 50 мкМ (%) |
| 1 | Метил | Метил | Фенил | 1.62 | 0.0 |
| 2 | Метил | изопропил | Фенил | 0.52 | 25.9 |
| 3 | Метил | c-гексил | Фенил | 0.25 | 61.1 |
| 4 | Метил | Этил | 4-F-фенил | 0.76 | 55.3 |
| 5 | Метил | изопропил | 4-F-фенил | 0.77 | 0.0 |
| 6 | Метил | изопропил | 4-Cl-фенил | 0.42 | 0.0 |
| 7 | Метил | c-гексил | 4-F-фенил | 0.04 | 52.1 |
Ненуклеозидные ингибиторы
[ редактировать ]На основании различных характеристик сайта связывания ненуклеозидные ингибиторы NS5B вируса гепатита С подразделяются на три отдельные категории: ингибиторы активного центра, ингибиторы аллостерического центра и различные ненуклеозидные ингибиторы. Для различных ненуклеозидных аналогов-ингибиторов сайт связывания либо не определен, либо находится в стадии дальнейшего изучения. [ 3 ]
Ингибиторы аллостерического сайта
[ редактировать ]Ингибиторы аллостерического сайта представляют собой большую группу в категории ненуклеозидов, имеющую по меньшей мере 10 различных известных аналогов. Одним из таких аллостерических ингибиторов является N-бензоилпирролидин. [ нужна ссылка ]
В 2005 году GlaxoSmithKline идентифицировала N-бензоилпирролидин как ингибитор NS5B посредством высокопроизводительного скрининга. Изобутильный аналог (таблица 2) показал субмикромолярную активность IC50=0,7 мкМ против NS5B. В ходе разработки 5-фенил был заменен различными гетероциклами, чтобы попытаться оптимизировать ингибирование, соединениями (2-4). 2-пиридиловая (4) группа хорошо переносилась на пирролидиновом каркасе, тогда как замена на 2-тиенильную привела к соединению (5) с IC50 = 0,3 мкМ. Чтобы получить высокую степень энантиоспецифичности реакции фермент-ингибитор, (+) энантиомер (5) был признан более эффективным, чем его (–) аналог. Все эти соединения связываются с ладонной областью полимеразы NS5B в аллостерическом кармане. Дальнейшие разработки были сделаны Бертоном Дж. в 2007 году для оптимизации ацилпирролидинового каркаса для достижения репликонной активности. Замена тиофена тиазолом в N-ацилпирролидиновом каркасе привела к получению аналога (6) для достижения высокой ферментативной активности, IC50=40 нМ. [ 25 ] Тем не менее, этот ряд соединений имел низкую клеточную проницаемость. Наиболее сильным аналогом при оптимизации клеточной активности этой серии был (7) с IC50 = 5 нМ и EC50 = 0,61 мкМ. [ 26 ] Проблема с этим соединением (7) заключалась в плохой биодоступности при пероральном приеме и плохой абсорбции. Для достижения лучшего фармакокинетического профиля модификации структуры привели к получению соединения (8) с EC50 0,39 мкМ и биодоступностью при пероральном приеме около 50%. Затем это соединение было выбрано в качестве кандидата на лекарственное средство для дальнейшей разработки в качестве комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2а . [ 3 ]
|
| |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Сложный | Р 1 | Р 2 | Р 3 | Р 4 | NS5B IC 50 (мкМ) |
| 1 | – | – | – | – | 0.7 |
| 2 | COOH | 2-тиазолил | CFCF3 | ЧАС | 0.4 |
| 3 | COOH | 2-фуранил | CFCF3 | ЧАС | 0.8 |
| 4 | COOH | 2-пиридил | CFCF3 | ЧАС | 0.7 |
| 5 | COOH | 2-тиенил | CFCF3 | ЧАС | 0.3 |
| 6 | КОНХСО 2 СН 3 | 2-тиазолил | т-это | ЧАС | 0.04 |
| 7 | КОНХ 2 | 2-тиазолил | т-это | ОЧ 3 | 0.005 |
| 8 | CH2OCHCH2OCH3 | 2-тиазолил | т-это | ОЧ 3 | 0.44 |
История
[ редактировать ]Динамичная эволюция открытия лекарств началась в начале 1960-х годов после того, как были признаны типы гепатита А и В. Многочисленные лекарства были протестированы в надежде на положительные результаты. Интерферон был одним из первых, продемонстрировавших эффективность. Впоследствии были идентифицированы три различных варианта интерферона альфа, бета и гамма. [ 27 ]
1986 г. – гепатит ни А, ни В был идентифицирован как гепатит С, что послужило толчком к дальнейшим исследованиям в области разработки лекарств. [ нужна ссылка ]
1990-е годы – установлены доза и длительность лечения интерфероном. Примерно в то же время к терапии интерфероном был добавлен рибавирин, в результате чего устойчивый вирусологический ответ превысил 50%. [ 27 ] [ 28 ]
2001 г. – одобрен пегилированный интерферон. Пегилирование интерферона увеличивало период его полувыведения, одновременно приводя к усилению устойчивого вирусологического ответа и снижению частоты инъекций. [ 27 ]
Из-за относительно низкой эффективности и переносимости интерферона и рибавирина были предприняты интенсивные исследования по разработке противовирусных препаратов прямого действия. Экспрессия противовирусных препаратов прямого действия не происходит в неинфицированных клетках, следовательно, улучшается их переносимость и эффективность при большинстве генотипов гепатита С до 90%. [ нужна ссылка ]
2011 г. первый противовирусный препарат прямого действия или NS3/4A ( ингибитор протеазы – одобрен ) боцепревир. После этого были одобрены другие ингибиторы этого класса: телапревир, симепревир, асунапревир, паритапревир и гразопревир. [ 28 ]
2013 г. – одобрен первый ингибитор полимеразы NS5B софосбувир. Дасабувир был одобрен в 2014 году. [ 28 ]
2014 г. – одобрен первый ингибитор NS5A ледипасвир. Впоследствии были одобрены четыре других ингибитора NS5A этого класса — даклатасвир, омбитасвир, элбасвир и велпатасвир. [ 28 ]
Все противовирусные препараты прямого действия используются в составе комбинированной терапии, что приводит к лучшим результатам в лечении хронического гепатита С, чем отдельные препараты. [ 28 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Чен, Кевин X.; Вибульбхан, Банча; Ян, Вэйин; Санниграхи, Моусуми; Веласкес, Франциско; Чан, Тин-Яу; Венкатраман, Шрикант; Анилкумар, Гопинадхан Н.; Цзэн, Цинбэй; Беннет, Фрэнк; Цзян, Юэн; Лесбург, Чарльз А.; Дука, Хосе; Пинто, Патрик; Гавалас, Стивен; Хуан, Юхуа; Ву, Ванли; Селютин Олег; Агравал, Sony; Фельд, Борис; Хуан, Сюэ-Чэн; Ли, Ченг; Ченг, Го-Чи; Ши, Нэн-Ян; Козловский, Джозеф А.; Розенблюм, Стюарт Б.; Ньороге, Ф. Джордж (6 января 2012 г.). «Разработка взаимосвязи структура-активность (SAR) и открытие мощных индоловых ингибиторов полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV)». Журнал медицинской химии . 55 (2): 754–765. дои : 10.1021/jm201258k . ПМИД 22148957 .
- ^ Jump up to: а б с Пауддрилл, Меган Х.; Бернатчес, Жан А.; Гётте, Матиас (28 сентября 2010 г.). «Ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С» . Вирусы . 2 (10): 2169–2195. дои : 10.3390/v2102169 . ПМК 3185568 . ПМИД 21994615 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Деор, Р.Р.; Черн, JW (2010). «РНК-зависимые ингибиторы РНК-полимеразы NS5B: многообещающий подход к лечению инфекций, вызванных вирусом гепатита С». Современная медицинская химия . 17 (32): 3806–26. дои : 10.2174/092986710793205471 . ПМИД 20858218 .
- ^ Варшни, Дж.; Шарма, ПК; Шарма, А. (2012). «Обзор обновленной версии ингибиторов вируса гепатита С-полимеразы NS5B» (PDF) . Европейский обзор медицинских и фармакологических наук . 16 (16): 667–671. ПМИД 22774409 . Проверено 1 октября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Лонток, Эрик; Харрингтон, Патрик; Хау, Анита; Киффер, Тара; Леннерстранд, Йохан; Ленц, Оливер; Макфи, Фиона; Мо, Хунмей; Паркин, Нил; Миллер, Вероника; Пилот-Матиас, Тами (2015). «Замены, связанные с лекарственной устойчивостью вируса гепатита С: краткое изложение современного состояния» . Гепатология . 62 (5): 1623–1632. дои : 10.1002/hep.27934 . ПМИД 26095927 .
- ^ Jump up to: а б с д Патил, В.М.; Гупта, СП; Саманта, С.; Масанд, Н. (2011). «Современная перспектива ингибиторов NS5B ВГС: обзор». Современная медицинская химия . 18 (36): 5564–97. дои : 10.2174/092986711798347234 . ПМИД 22172066 .
- ^ Jump up to: а б с д и Каур Бхатия, Хармит; Сингх, Харманджит; Гревал, Нипунджот; Натт, Наврит Каур (2014). «Софосбувир: новый вариант лечения хронического гепатита С» . Журнал фармакологии и фармакотерапии . 5 (4): 278–284. дои : 10.4103/0976-500X.142464 . ПМЦ 4231565 . ПМИД 25422576 .
- ^ Jump up to: а б с Кумар, Сонал; Джейкобсон, Ира М. (ноябрь 2014 г.). «Противовирусная терапия ингибиторами нуклеотидной полимеразы при хроническом гепатите С» . Журнал гепатологии . 61 (1): С91–С97. дои : 10.1016/j.jhep.2014.09.006 . ПМИД 25443349 .
- ^ Ким, Эндрю И.; Сааб, Сэмми (2005). «Лечение гепатита С» . Американский медицинский журнал . 118 (8): 808–815. doi : 10.1016/j.amjmed.2005.01.073 . ПМИД 16084169 . Проверено 1 октября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Ли, Хуэй-Чун; Ло, Ши-Йен (2015). «Вирус гепатита С: вирусология, диагностика и лечение» . Всемирный журнал гепатологии . 7 (10): 1377–1389. дои : 10.4254/wjh.v7.i10.1377 . ПМК 4450201 . ПМИД 26052383 .
- ^ Jump up to: а б Ахмад, Джавад (6 июля 2017 г.). «Гепатит С» . БМЖ . 358 : j2861. дои : 10.1136/bmj.j2861 . ПМИД 28684552 . S2CID 45894925 . Проверено 27 сентября 2018 г.
- ^ «Глобальный отчет о гепатитах» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . ВОЗ . Проверено 29 сентября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Бисвал, Бичитра К.; Ван, Мэйтян; Черный, Майя М.; Чан, Лаваль; Яннопулос, Константин Г.; Билимория, Дарий; Бедар, Жан; Джеймс, Майкл Н.Г. (август 2006 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы, связывающиеся с полимеразой NS5B вируса гепатита С, раскрывают новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. дои : 10.1016/j.jmb.2006.05.074 . ПМИД 16828488 .
- ^ Броуди, Том (2016). Механизмы действия — Часть IV (Инфекции) . Академическая пресса. стр. 635–662. ISBN 9780128042175 . Проверено 28 сентября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Эльтала, Ауда; Лучани, Фабио; Уайт, Питер; Ллойд, Эндрю; Bull nfirst5=Ровена (29 сентября 2015 г.). «Ингибиторы полимеразы вируса гепатита С; механизм действия и резистентность» . Вирусы . 7 (10): 5206–5224. дои : 10.3390/v7102868 . ПМЦ 4632376 . ПМИД 26426038 .
{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Куколь, Джордж; МакГиббон, Грэм А.; МакКерчер, Жинетт; Маркиз, Мартин; Лефевр, Сильвен; Тауветт, Луиза; Готье, Жан; Гуле, Сильви; Пупар, Марк-Андре; Болье, Пьер Л. (25 ноября 2005 г.). «Характеристика сайта связывания и устойчивость к классу ненуклеозидных ингибиторов полимеразы NS5B вируса гепатита С» . Журнал биологической химии . 280 (47): 39260–39267. дои : 10.1074/jbc.M506407200 . PMID 16188890 .
- ^ Де Франческо, Рафаэле; Карфи, Андреа (октябрь 2007 г.). «Достижения в разработке новых терапевтических средств, нацеленных на сериновую протеазу NS3-4A или РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B вируса гепатита С». Обзоры расширенной доставки лекарств . 59 (12): 1242–1262. дои : 10.1016/j.addr.2007.04.016 . ПМИД 17869377 .
- ^ Накамура, Теруя; Чжао, Е; Ямагата, Юрико; Хуа, Юэ-джин; Ян, Вэй (2013). «Механизм реакции переноса нуклеотидила в ДНК-полимеразе, выявленный с помощью кристаллографии белков с временным разрешением» . Биофизика . 9 : 31–36. дои : 10.2142/биофизика.9.31 . ПМЦ 4629682 . ПМИД 27493538 .
- ^ Пауддрилл, Меган Х.; Деваль, Джером; Нарджес, Фрэнк; Франческо, Рафаэле Де; Гётте, Матиас (01 марта 2010 г.). «Механизм ингибирования РНК-полимеразы вируса гепатита С дигидроксипиримидинами» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (3): 977–983. дои : 10.1128/AAC.01216-09 . ISSN 0066-4804 . ПМЦ 2825958 . ПМИД 20028820 .
- ^ Пауддрилл, Меган Х.; Бернатчес, Жан А.; Гётте, Матиас (28 сентября 2010 г.). «Ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С» . Вирусы . 2 (10): 2169–2195. дои : 10.3390/v2102169 . ISSN 1999-4915 . ПМК 3185568 . ПМИД 21994615 .
- ^ Вэй, Ю; Ли, Цзиньлун; Цин, Цзе; Хуан, Минцзе; Ву, Мин; Гао, Фэнхуа; Ли, Дунмей; Хун, Чжанъён; Конг, Линбао; Хуан, Вэйцян; Линь, Цзяньпин; Мага, Джованни (4 февраля 2016 г.). «Открытие новых ингибиторов полимеразы NS5B вируса гепатита С путем объединения случайного леса, множественного моделирования электронных фармакофоров и стыковки» . ПЛОС ОДИН . 11 (2): e0148181. Бибкод : 2016PLoSO..1148181W . дои : 10.1371/journal.pone.0148181 . ПМЦ 4742222 . ПМИД 26845440 .
- ^ Геддави, Айман; Ибрагим, Ясмин Ф.; Эльбахи, Набиль М.; Ибрагим, Мохаммед А. (31 марта 2017 г.). «Препараты прямого действия против вируса гепатита С: клиническая фармакология и будущее направление» . Журнал трансляционной внутренней медицины . 5 (1): 8–17. дои : 10.1515/jtim-2017-0007 . ISSN 2224-4018 . ПМК 5490957 . ПМИД 28680834 .
- ^ Се, Юаньчао; Алича Ога, Комфорт; Цзян, Сянжуй; Ли, Цзяньфэн; Шэнь, Цзиншань (2 сентября 2016 г.). «Нуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B вируса гепатита С: систематический обзор». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 17 (13): 1560–1576. дои : 10.2174/1389450117666151209123751 . ISSN 1389-4501 . ПМИД 26648061 .
- ^ София, Майкл Дж.; Бао, Дунхуэй; Чанг, Вонсук; Ду, Джинфа; Нагаратнам, Дханапалан; Рачаконда, Сугуна; Редди, П. Ганапати; Росс, Брюс С.; Ван, Пэйюань; Чжан, Хай-Рен; Бансал, Шалини; Эспириту, Кристина; Кейлман, Мэг; Лам, Анджела М.; Стойер, Холли М. Микочик; Ню, Конгронг; Отто, Майкл Дж.; Фурман, Филипп А. (14 октября 2010 г.). «Открытие нуклеотидного пролекарства β-2’-дезокси-2’-α-фтор-2’-β-метилуридина (PSI-7977) для лечения вируса гепатита С» (PDF) . Журнал медицинской химии . 53 (19): 7202–7218. дои : 10.1021/jm100863x . ПМИД 20845908 . Проверено 1 октября 2018 г.
- ^ Бертон, Джордж; Ку, Томас В.; Карр, Томас Дж.; Кисов, Терри; Сариски, Роберт Т.; Лин-Гёрке, Джули; Хофманн, Гленн А.; Слейтер, Мартин Дж.; Хэй, Дэвид; Дханак, Дашьянт; Джонсон, Виктор К.; Парри, Найджел Р.; Томмес, Пиа (апрель 2007 г.). «Исследование ацилпирролидиновых ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС для идентификации молекулы с репликонной противовирусной активностью». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (7): 1930–1933. дои : 10.1016/j.bmcl.2007.01.034 . ПМИД 17270443 .
- ^ Слейтер, Мартин Дж.; Амфлетт, Элизабет М.; Эндрюс, Дэвид М.; Брави, Джанпаоло; Бертон, Джордж; Чести, Энн Г.; Корфилд, Джон А.; Эллис, Малкольм Р.; Фенвик, Ребекка Х.; Фернандес, Стефани; Гуидетти, Росселла; Хэй, Дэвид; Хартли, К. Дэвид; Хоуз, Питер Д.; Джексон, Дебора Л.; Джарвест, Ричард Л.; Лавгроув, Виктория Л.Х.; Медхерст, Катрина Дж.; Парри, Найджел Р.; Прайс, Хелен; Шах, Притом; Сингх, член парламента Онкара; Стокер, Ричард; Томмес, Пиа; Уилкинсон, Клэр; Вонакотт, Алан (март 2007 г.). «Оптимизация новых ацилпирролидиновых ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С, ведущая к созданию кандидата на разработку». Журнал медицинской химии . 50 (5): 897–900. дои : 10.1021/jm061207r . ПМИД 17269759 .
- ^ Jump up to: а б с Стрейдер, Дорис Б.; Сифф, Леонард Б. (февраль 2012 г.). «Краткая история лечения вирусного гепатита С» . Клинические заболевания печени . 1 (1): 6–11. дои : 10.1002/клд.1 . ПМК 6490695 . ПМИД 31186837 .
- ^ Jump up to: а б с д и Геддави, Айман; Ибрагим, Ясмин Ф.; Эльбахи, Набиль М.; Ибрагим, Мохаммад А. (31 марта 2017 г.). «Препараты прямого действия против вируса гепатита С: клиническая фармакология и будущее направление» . Журнал трансляционной внутренней медицины . 5 (1): 8–17. дои : 10.1515/jtim-2017-0007 . ПМК 5490957 . ПМИД 28680834 .