Джеффри Л. Прайс
Джеффри Прайс | |
|---|---|
| Рожденный | 1958 Нью-Йорк , Нью-Йорк |
| Альма-матер | Бакалавриат: Колледж Уильяма и Мэри Доктор философии: Университет Джонса Хопкинса |
| Известный | циркадных ритмов Исследование |
| Научная карьера | |
| Поля | Хронобиология , Неврология , Когнитивная нейронаука |
| Учреждения | Университет Миссури-Канзас-Сити Член Общества исследования биологических ритмов. |
| Научные консультанты | Майкл В. Янг |
| Веб-сайт | sbs.umkc.edu |
Джеффри Л. Прайс (род. 1958) — американский исследователь и автор в области циркадных ритмов и молекулярной биологии . Его хронобиологическая работа с Drosophila melanogaster привела к открытию циркадных генов timeless ( tim ) и doubletime ( dbt ), а также двойного времени регуляторов спагетти (SPAG) и невесты двойного времени (BDBT).
Происхождение и образование
[ редактировать ]Прайс родился в Нью-Йорке и вырос в Нью-Джерси и Вирджинии. [ 1 ] Он окончил Колледж Уильяма и Мэри со степенью бакалавра наук в области биологии, а позже получил докторскую степень. Степень бакалавра биологии в Университете Джонса Хопкинса. Он закончил постдокторантуру на Тайване , Китайская Республика , и в лаборатории Майкла Янга в Университете Рокфеллера при Медицинском институте Говарда Хьюза . В настоящее время Прайс является доцентом Школы биологических наук Университета Миссури-Канзас-Сити и доцентом кафедры неврологии и когнитивной нейробиологии Медицинской школы Университета Миссури-Канзас-Сити . [ 2 ]
Научные интересы
[ редактировать ]Исследования Прайса сосредоточены на молекулярных механизмах циркадных ритмов, используя Drosophila melanogaster в качестве модельных организмов. Его особенно интересует роль протеинкиназ в функции часов, и с помощью передового генетического скрининга Прайс внес вклад в идентификацию и характеристику многих критических элементов циркадных часов дрозофилы.
Молекулярные циркадные часы D. melanogaster можно описать как обратной связи петлю транскрипции и трансляции , в которой белки CLOCK и CYCLE действуют как транскрипции периодических вневременных и активаторы генов. Их белковые продукты, PER и TIM, соответственно, димеризуются и перемещаются в ядро после фосфорилирования DBT . В ядре гетеродимеры PER/TIM связываются с гетеродимерами CLK/CYC и подавляют их, ингибируя транскрипцию period и timeless , что приводит к ежедневным колебаниям PER и TIM. [ 3 ] DBT сам по себе регулируется BDBT и SPAG, которые стимулируют его киназную активность в отношении PER и увеличивают цитоплазматическую стабильность DBT соответственно.
Хронология отдельных крупных научных исследований
[ редактировать ]- 1994: Идентификация и характеристика вечных мух-мутантов.
- 1998: Идентификация и характеристика мух -двойных мутантов.
- 2013: Идентификация и характеристика двукратной невесты
- 2015: Идентификация SPAG как связующего звена между часами и нейродегенерацией.
вневременной
[ редактировать ]В 1994 году Прайс вместе с Амитой Сегал идентифицировали вневременной ген с помощью передового генетического мутагенеза. Была создана мутантная линия дрозофилы , демонстрирующая аритмию во время эклозии и цикличности мРНК , что является надежными фазовыми маркерами дрозофилы циркадных часов . [ 4 ] Прайс и Сегал картировали мутации во второй хромосоме и назвали новый ген вневременным . Лесли Восшалл, один из их соавторов, позже отметил, что мутанты tim неспособны локализовать белок PER в ядре, что указывает на взаимодействие между PER и TIM. [ 5 ] Позже Прайс внес свой вклад в характеристику шести мутантных аллелей tim , изменяющих циркадный ритм, предоставив дополнительные доказательства его роли в функции часов. [ 6 ]
Двойной тайм
[ редактировать ]В 1998 году Прайс вместе с Джастином Блау и Адрианом Ротенфлю охарактеризовали три мутантные аллели другого нового часового гена, doubletime или dbt , с помощью передового генетического мутагенеза и сопоставили мутации с хромосомой 3. Мутации, названные dbt С , ДБТ л и ДБТ П , сокращенный ( dbt С ) или удлиненный ( dbt л ) циркадные ритмы у дрозофилы. ДБТ П был смертелен для куколок, но Прайс и Блау отметили, что мутантные штаммы личинок дрозофилы, несущие гомозиготный dbt П мутации также приводили к потере ритмов уровней белков PER и TIM , а также к конститутивному накоплению белка PER. [ 7 ] Эти результаты позволяют предположить, что нормальной функцией DBT является снижение стабильности мономеров белка PER за счет статуса фосфорилирования. Выявление двойного времени дало решающее объяснение наблюдаемой 4-6-часовой задержке между пиковыми уровнями мРНК и пиковыми уровнями белка PER в часах дрозофилы .
Помимо изучения функции киназы у D. melanogaster , Прайс изучает роль протеинкиназ в часах позвоночных. Эволюционный анализ показал, что DBT имеет ортологи в геноме млекопитающих, в частности CK1ε и CK1δ из семейства киназ казеин-киназы 1 , что позволяет предположить, что часы млекопитающих могут содержать киназы со схожей функцией. [ 8 ] [ 9 ] С тех пор часы млекопитающих были хорошо охарактеризованы, и CK1ε и CK1δ, по-видимому, выполняют функцию, аналогичную DBT, хотя CK1δ может оказывать большее влияние на функцию часов.
Невеста двойного времени
[ редактировать ]В 2013 году лаборатория Прайса идентифицировала неканонический FK506-связывающий белок под названием Bride of Double-time (BDBT), который взаимодействует с DBT протеинкиназой . В его эксперименте РНК-интерференция ( RNAi ), которая снижала экспрессию BDBT, приводила к длительным периодам и аритмичности локомоции, а также к высоким уровням гипофосфорилированного ядерного PER и фосфорилированного DBT . [ 10 ] Эти результаты продемонстрировали роль BDBT в циркадных часах. Когда BDBT сверхэкспрессировался, Прайс обнаружил, что фосфорилирование и DBT -зависимая деградация PER увеличиваются, что позволяет предположить, что BDBT стимулирует DBT циркадную активность в отношении PER . [ 10 ] Кроме того, было показано, что BDBT ритмично накапливается в PER и DBT -зависимых цитозольных фокусах глаза мухи. Лаборатория Прайса установила, что BDBT является медиатором воздействия DBT на PER , который регулирует накопление PER в ядрах в отдельных фокусах фоторецепторов . [ 10 ] В 2015 году лаборатория Прайса отметила, что белки DBT, у которых отсутствует сигнал ядерной локализации (NLS), не могут взаимодействовать с BDBT, что позволяет предположить, что это взаимодействие опосредовано NLS. [ 11 ]
Спагетти
[ редактировать ]В 2015 году Прайс идентифицировал вышестоящий регулятор DBT под названием спагетти , кодирующий белок SPAG. SPAG противодействует аутофосфорилированию DBT, повышая стабильность DBT в течение дня за счет задержки протеасомной деградации. Используя RNAi , Прайс обнаружил, что нокдаун SPAG у дрозофилы вызывает либо увеличение менструации, либо аритмичность, а также снижение клеточных уровней DBT. [ 12 ] SPAG также играет роль в нейродегенерации , поскольку у мух с пониженным содержанием SPAG наблюдался повышенный уровень активированных белков каспаз в зрительных долях, что приводило к нейродегенерации посредством апоптоза , когда человеческий тау также экспрессируется в глазах. [ 12 ] [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Прайс, Джеффри Л. Интервью по электронной почте. 6 апреля 2017 г.
- ^ «Подробности о факультете: Джеффри Прайс, доцент, MBB | Доктор философии. Докторантура». Школа биологических наук: Университет Миссури-Канзас-Сити. Кураторы Университета Миссури и Интернет. 11 апреля 2017 г. [1] Архивировано 16 марта 2015 г. в Wayback Machine.
- ^ Данлэп, Джей Си (1999). «Молекулярные основы циркадных часов» . Клетка . 96 (2): 271–290. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80566-8 . ПМИД 9988221 .
- ^ Сегал А., Прайс Дж.Л., Ман Б., Янг М.В. (1994). «Потеря циркадных поведенческих ритмов и колебаний РНК у вневременного мутанта дрозофилы». Наука . 263 (5153): 1603–06. Бибкод : 1994Sci...263.1603S . дои : 10.1126/science.8128246 . ПМИД 8128246 .
- ^ Восшал Л.Б., Прайс Дж.Л., Сегал А., Саез Л., Янг М.В. (1994). «Блокировка ядерной локализации белка периода с помощью второй часовой мутации, вневременной». Наука . 263 (5153): 1606–09. Бибкод : 1994Sci...263.1606V . дои : 10.1126/science.8128247 . ПМИД 8128247 .
- ^ Ротенфлю А., Абодили М., Прайс Дж.Л., Янг М.В. (2000). «Выделение и анализ шести вневременных аллелей, вызывающих коротко- или долгопериодные циркадные ритмы у дрозофилы» . Генетика . 156 (2): 665–75. дои : 10.1093/генетика/156.2.665 . ПМЦ 1461293 . ПМИД 11014814 .
- ^ Прайс Дж.Л., Блау Дж., Ротенфлю А., Абодили М., Клосс Б., Янг М.В. (1998). «двойное время — это новый часовой ген дрозофилы, который регулирует накопление белка PERIOD» . Клетка . 94 (1): 83–95. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81224-6 . ПМИД 9674430 .
- ^ Клосс Б., Прайс Дж.Л., Саес Л., Блау Дж., Ротенфлю А., Уэсли К.С., Янг М.В. (1998). «Ген часов дрозофилы дважды кодирует белок, тесно родственный человеческой казеинкиназе Iε» . Клетка . 94 (1): 97–107. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81225-8 . ПМИД 9674431 .
- ^ Фан Дж.Ю., Пройсс Ф., Маскус М.Дж., Бьес Э.С., Прайс Дж.Л. (2009). «Казеинкиназа 1δ дрозофилы и позвоночных демонстрирует эволюционную консервативность циркадной функции» . Генетика . 181 (1): 139–152. doi : 10.1534/genetics.108.094805 . ПМК 2621163 . ПМИД 18957703 .
- ^ Jump up to: а б с Фань, Цзинь-Юань; Агиекум, Боади; Венкатесан, Анандакришнан; Холл, Дэвид Р.; Кейтли, Эндрю; Бьес, Эдвард С.; Буян, Самуэль; Прайс, Джеффри Л. (20 ноября 2013 г.). «Неканонический FK506-связывающий белок BDBT связывает DBT, усиливая его циркадную функцию и образуя фокусы в ночное время» . Нейрон . 80 (4): 984–996. дои : 10.1016/j.neuron.2013.08.004 . ISSN 0896-6273 . ПМЦ 3869642 . ПМИД 24210908 .
- ^ Венкатесан, Анандакришнан; Фань, Цзинь-Юань; Науман, Кристофер; Прайс, Джеффри Л. (1 августа 2015 г.). «Сигнал ядерной локализации двойного времени опосредует взаимодействие с невестой двойного времени для стимулирования циркадной функции» . Журнал биологических ритмов . 30 (4): 302–317. дои : 10.1177/0748730415588189 . ISSN 1552-4531 . ПМЦ 5730409 . ПМИД 26082158 .
- ^ Jump up to: а б Минс Дж.К., Венкатесан А., Гердес Б., Фан Дж.Ю., Бьес Э.С., Прайс Дж.Л. (2015). «Спагетти из дрозофилы и Doubletime связывают циркадные часы и свет с каспазами, апоптозом и таупатией» . ПЛОС Генетика . 11 (5): e1005171. дои : 10.1371/journal.pgen.1005171 . ПМЦ 4423883 . ПМИД 25951229 .
- ^ Фан Дж.Й., Минс Дж.К., Бьес Э.С., Прайс Дж.Л. (2015). «Аутофосфорилирование DBT дрозофилы ее С-концевого домена, которому противодействует SPAG и участвует в апоптозе, индуцированном УФ-излучением» . Мол. Клетка. Биол . 35 (14): 2414–2424. дои : 10.1128/MCB.00390-15 . ПМЦ 4475922 . ПМИД 25939385 .