Ранняя долговременная потенциация
Ранняя долговременная потенциация (E-LTP) представляет собой первую фазу долговременной потенциации (LTP), хорошо изученной формы синаптической пластичности и заключается в увеличении синаптической силы. [1] ДП может вырабатываться путем повторяющейся стимуляции пресинаптических терминалей и, как полагают, играет роль в функции памяти в гиппокампе, миндалевидном теле и других структурах коры головного мозга у млекопитающих. [2] [3]
Долговременная потенциация возникает, когда синапсическая передача становится более эффективной в результате недавней активности. Нейрональные изменения могут быть временными и исчезать через несколько часов (ранняя ДП) или гораздо более стабильными и длительными (поздняя ДП).
Ранняя и поздняя фаза
[ редактировать ]Было высказано предположение, что долговременная потенциация состоит как минимум из двух различных фаз: [4] независимая от синтеза белка E-LTP (ранняя LTP) и зависимая от синтеза белка L-LTP (поздняя LTP). Для запуска E-LTP необходима одна серия высокочастотных стимулов, которая начинается сразу после стимуляции, длится несколько часов или меньше и зависит, главным образом, от кратковременной активности киназы . Напротив, для рекрутирования L-LTP необходимы более сильные протоколы стимуляции, которая начинается через несколько часов, длится не менее восьми часов и зависит от активации транскрипции гена de novo. Эти различные характеристики предполагают связь между E-LTP и фазой кратковременной памяти , а также L-LTP и фазой долговременной памяти . [1]
LTP и фазы памяти
[ редактировать ]Сравнение [5] между LTP, индуцированной двумя разделенными последовательностями стимулов, и LTP, индуцированной четырьмя последовательностями у мышей дикого типа, показало, что LTP, индуцированная двумя последовательностями стимулов, затухает быстрее, чем индуцированная одной последовательностью, и медленнее, чем индуцированная четырьмя последовательностями. Более того, LTP, индуцируемая двумя поездами, лишь частично нарушается ингибированием протеинкиназы А (PKA), а не ингибированием синтеза белка. Эти выводы [5] предположили, что существует PKA-зависимая фаза промежуточного LTP для E-LTP и L-LTP, которую назвали промежуточной LTP (I-LTP).
С другой стороны, у трансгенных мышей LTP, индуцированный двумя поездами, распадался быстрее, чем у мышей дикого типа, подразумевая, что чрезмерная активность кальциневрина подавляет как I-LTP, так и L-LTP. Эта сверхэкспрессия кальциневрина может быть связана с поведенческим дефицитом, связанным с памятью. [6] Трансгенные мыши хуже выполняли задачи пространственной памяти по сравнению с мышами дикого типа, что указывает на дефицит. Однако при более интенсивном обучении их дефицит производительности по сравнению с мышами дикого типа исчезает. Более того, трансгенные мыши нормально справлялись с заданиями на память через 30 минут после тренировки, но значительно ухудшались через 24 часа после тренировки. Это привело к выводу, что мыши со сверхэкспрессией кальциневрина имеют дефицит консолидации долговременной памяти, что отражает их дефицит в поздней фазе LTP.
Биологические процессы
[ редактировать ]Тренировка простых рефлексов у аплизии показала усиление взаимодействия сенсорных и моторных нейронов, ответственных за эти рефлексы; на клеточном уровне потенцирование кратковременной памяти (и, следовательно, ранней ДП) приводит к увеличению пресинаптического нейротрансмиттера посредством модификаций белков посредством цАМФ-зависимых ПКА и ПКС. Долгосрочный процесс требует синтеза нового белка и экспрессии генов, опосредованной CAMP, и приводит к росту новых синаптических связей. [7]
Эти открытия привели к вопросу, существует ли аналогичный процесс у млекопитающих. Входной сигнал в гиппокамп поступает от нейронов энторинальной коры посредством перфорантного пути, который образует синапсы на гранулярных клетках зубчатой извилины . Клетки-зерна, в свою очередь, посылают свои аксоны, путь мшистых волокон (CA3), в синапс на пирамидальных клетках региона CA3. Наконец, аксоны пирамидных клеток в регионах CA3, коллатеральный путь Шаффера (CA1), заканчиваются на пирамидальных клетках региона CA1. Повреждения любого из этих путей гиппокампа достаточно, чтобы вызвать некоторые нарушения памяти у людей. [8]
В перфорантных путях и путях Шаффера ДП индуцируется активацией постсинаптического NMDA-рецептора, вызывая приток кальция. С другой стороны, в пути мшистых волокон LTP индуцируется пресинаптически за счет притока глутамата. [7]
E-LTP и классическое кондиционирование
[ редактировать ]Раннюю ДП лучше всего изучать в контексте классической обусловленности . Когда сигнал безусловного раздражителя поступает в ядра моста в стволе мозга, сигнал проходит через мшистые волокна к промежуточному ядру и параллельным волокнам мозжечка. Параллельные волокна образуют синапс на так называемых клетках Пуркинье , которые одновременно получают безусловный раздражитель через нижние оливы и лазящие волокна.
Параллельные волокна выделяют глутамат , который активирует тормозные метаботропные и возбуждающие ионотропные АМРА-рецепторы. Метаботропные рецепторы активируют ферментный каскад через G-белок , что приводит к активации протеинкиназы C (PKC). Этот ПКС фосфорилирует активные ионотропные рецепторы.
В другом месте клетки лазящие волокна переносят нейромедиатор аспартат к клетке Пуркинье , что приводит к открытию кальциевых каналов, что, в свою очередь, вызывает повышенный приток кальция в клетку. Кальций снова активирует ПКС, и фосфорилированные ионотропные рецепторы интернализуются. Так, избыток метаботропных рецепторов гиперполяризует клетку, а промежуточное ядро деполяризует нижние оливы, что вызывает снижение ожидания безусловного раздражителя и, следовательно, вызывает торможение ранней ДП или период длительной депрессии . [7] [9]
Клинические перспективы
[ редактировать ]ЛТП при болезни Альцгеймера
[ редактировать ]Известно, что болезнь Альцгеймера характеризуется внеклеточными отложениями нейротоксичных амилоидных пептидов (Аβ), внутриклеточной агрегацией гиперфосфорилированного тау-белка и гибелью нейронов. [10] В то время как хронический стресс характеризуется негативным воздействием на обучение и память и, кроме того, может усугублять ряд заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (БА). [11] [12]
Предыдущие исследования показали, что сочетание хронического психосоциального стресса и хронической инъекции патогенной дозы пептидов Aβ ухудшает обучение и память, а также серьезно снижает раннюю фазу долгосрочной потенциации (E-LTP) в области CA1 гиппокампа анестезированных крыс. [13] [14] [15] [12]
Хронический психосоциальный стресс создавали с использованием модели крыс-злоумышленников, а модель крыс с риском болезни Альцгеймера создавали путем введения осмотическим насосом субпатологической дозы Aβ (субAβ). Электрофизиологические методы использовались для вызова и регистрации ранней и поздней фазы ДП в зубчатой извилине анестезированных крыс, а иммуноблоттинг использовался для измерения уровней сигнальных молекул, связанных с памятью, в той же области. Эти электрофизиологические и молекулярные тесты в зубчатой извилине показали, что крысы с субАβ или крысы, подвергшиеся стрессу, не отличались от контрольных крыс. Однако настоящие результаты показывают, что сочетание стресса и субАβ приводит к значительному подавлению величины E-LTP.
Таким образом, хотя регионы CA1 и DG тесно связаны физически и функционально, они по-разному реагируют на оскорбления. В то время как область CA1 уязвима к стрессу и комбинации стресса/субАβ, DG удивительно устойчива к нарушающей комбинации субАβ и хронического стресса. [13] [15] [14]
ЛТП при употреблении наркотиков
[ редактировать ]Другое применение LTP – злоупотребление наркотиками. Как можно видеть на примере многих жертв наркотиков, обусловленность играет жизненно важную роль в формировании толерантности. Вернув выздоравливающих наркоманов в то место, где они раньше принимали наркотики с другим стимулом, можно противодействовать тяге, которую они испытывают. Довольно успешное экспериментальное исследование [16] показало, что эта парадигма снижает опасность рецидива и действует как вымирание . [17]
Альтернативные модели
[ редактировать ]Источник: [18]
В литературе популярна гипотеза о том, что стабилизация синаптической пластичности зависит от синтеза белков de novo. На этом также основана временная дифференциация ранней и поздней ЛТП. Ранняя ДП связана с кратковременной памятью, а поздняя ДП — с долговременной памятью. Поведенческие исследования собрали доказательства против этой дифференциации.
Исследования с ингибиторами синтеза белка показали, что блокирование синтеза белка не блокирует сохранение памяти. [19] Стабильные ЛТБ были обнаружены в препаратах срезов гиппокампа в состоянии глобального ингибирования синтеза белка. [20] Эти исследования показывают, что стабилизация LTP может происходить независимо от синтеза белка. Это показывает, что связь между синтезом белка и стабилизацией недостаточна, чтобы определить разницу между ранней и поздней ДП.
Вместо дифференциации на раннюю и позднюю ДП и синтеза белка как движущей силы ДП и стабилизации памяти была предложена альтернативная модель : помимо синтеза белка деградация белка также определяет стабилизацию, поэтому скорость оборота Говорят, что белки лежат в основе стабилизации LTP. Согласно модели, дифференциация на временные фазы ДП неуместна и даже препятствует будущим исследованиям ДП. Механизмы могут быть упущены из виду из-за закрытой темпорализации функций и процессов.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Хуанг, Эмили П. (7 мая 1998 г.). «Синаптическая пластичность: прохождение фаз с LTP» . Современная биология . 8 (10): 350–352 рэнда. дои : 10.1016/S0960-9822(98)70219-2 . ISSN 0960-9822 . ПМИД 9601635 . S2CID 10548899 .
- ^ Уэрта П.Т., Тонегава С., Цянь Дж.З. (1996). «Основная роль синаптической пластичности, зависимой от рецептора CA1 NMDA гиппокампа, в пространственной памяти» . Клетка . 87 (7): 1327–1338. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81827-9 . ПМИД 8980238 . S2CID 2730362 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Леду Дж. Э., Роган М. Т., Стаубли У. В. (1997). «Обусловливание страхом вызывает ассоциативную долговременную потенциацию миндалевидного тела». Природа . 390 (6660): 604–607. Бибкод : 1997Natur.390..604R . дои : 10.1038/37601 . ПМИД 9403688 . S2CID 4310181 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Фрей (1993). «Эффекты цАМФ имитируют позднюю стадию ДП в нейронах СА1 гиппокампа». Наука . 260 (5114): 1661–1664. Бибкод : 1993Sci...260.1661F . дои : 10.1126/science.8389057 . ПМИД 8389057 .
- ^ Jump up to: а б Кандель Э.Р., Мансуй И.М., Осман М., Моаллем Т.М., Виндер Д.Г. (1998). «Генетические и фармакологические доказательства новой промежуточной фазы долговременного потенцирования, подавляемого кальциневрином» . Клетка . 92 (1): 25–37. дои : 10.1016/s0092-8674(00)80896-x . ПМИД 9489697 . S2CID 18429683 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Бах М.Э., Джейкоб Б., Кандел Э.Р., Мэйфорд М., Мансуи И.М. (1998). «Ограниченная и регулируемая сверхэкспрессия показывает, что кальциневрин является ключевым компонентом в переходе от кратковременной к долговременной памяти» . Клетка . 92 (1): 39–49. дои : 10.1016/s0092-8674(00)80897-1 . ПМИД 9489698 . S2CID 11586300 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с А., Глюк, Марк (2008). Обучение и память: от мозга к поведению . Меркадо, Эдуардо., Майерс, Кэтрин Э. Нью-Йорк: Worth Publishers. ISBN 978-0716786542 . OCLC 190772862 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Хуан, Ян-Ю; Ли, Сяо-Цзин; Кандел, Эрик Р. (7 октября 1994 г.). «цАМФ способствует образованию мшистых волокон ДП, инициируя как ковалентно опосредованную раннюю фазу, так и позднюю фазу, зависящую от макромолекулярного синтеза». Клетка . 79 (1): 69–79. дои : 10.1016/0092-8674(94)90401-4 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 7923379 . S2CID 13645120 .
- ^ Бергер, ТВ; Бальцер, младший; Харти, ТП; Робинсон, Великобритания; Склабасси, Р.Дж. (1988). Синаптическая пластичность в гиппокампе . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. стр. 190–193. дои : 10.1007/978-3-642-73202-7_54 . ISBN 9783642732041 .
- ^ Танци, Р.Э., Бертрам, Л. (2005). «Двадцать лет амилоидной гипотезы болезни Альцгеймера, генетическая перспектива» . Клетка . 120 (4): 545–555. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.008 . ПМИД 15734686 . S2CID 206559875 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Шриварират, М., Тран, Т.Т., Алзуби, К.Х., Алкадхи, К.А. (2009). «Хронический психосоциальный стресс усугубляет нарушение когнитивных функций и долговременное потенцирование на бета-амилоидной крысиной модели болезни Альцгеймера» . Биол. Психиатрия . 65 (11): 918–926. doi : 10.1016/j.biopsych.2008.08.021 . ПМИД 18849021 . S2CID 38948383 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Цатали М., Папалиагкас В., Дамигос Д., Мавреас В., Гува М., Цолаки М. (2014). «Уровни депрессии и тревоги усиливают хроническую скелетно-мышечную боль у пациентов с болезнью Альцгеймера». Курс. Альцгеймер Рез . 11 (6): 574–579. дои : 10.2174/1567205011666140618103406 . ПМИД 24938501 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Тран, Т.Т., Шриварират, М., Алкади, К.А. (2010). «Хронический психосоциальный стресс вызывает когнитивные нарушения в новой модели риска болезни Альцгеймера». Нейробиол. Дис . 37 (3): 756–763. дои : 10.1016/j.nbd.2009.12.016 . ПМИД 20044001 . S2CID 11446924 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Тран, Т.Т., Шриварират, М., Алкади, К.А. (2011). «Хронический психосоциальный стресс ускоряет ухудшение долговременной памяти и долговременное потенцирование поздней фазы в модели риска болезни Альцгеймера». Гиппокамп . 21 (7): 724–732. дои : 10.1002/hipo.20790 . ПМИД 20865724 . S2CID 205912075 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Тран, Т.Т., Шриварират, М., Альхайдер, И.А., Алкади, К.А. (2011). «Хронический психосоциальный стресс усиливает долговременную депрессию в модели болезни Альцгеймера на крысах с подпороговым бета-амилоидом» . Дж. Нейрохем . 119 (2): 408–416. дои : 10.1111/j.1471-4159.2011.07437.x . ПМИД 21854392 . S2CID 757274 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Блейки, Ричард; Бейкер, Роджер (1980). «Подход к выявлению злоупотребления алкоголем». Поведенческие исследования и терапия . 18 (4): 319–325. дои : 10.1016/0005-7967(80)90090-x . ISSN 0005-7967 . ПМИД 7436979 .
- ^ Пулос, Константин X.; Хинсон, Райли Э.; Сигел, Шепард (1981). «Роль павловских процессов в толерантности к наркотикам и зависимости: значение для лечения». Аддиктивное поведение . 6 (3): 205–211. дои : 10.1016/0306-4603(81)90018-6 . ISSN 0306-4603 . ПМИД 7293843 .
- ^ Аббас, А. (2015). «Переоценка гипотезы о том, что LTP имеет две временные фазы и что поздняя фаза зависит от синтеза белка».
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Стэнтон П.К. и Сарви Дж.М. (1984). «Блокада долговременной потенциации области CA1 гиппокампа крысы ингибиторами синтеза белка» . Дж. Нейроски . 4 (12): 3080–3088. doi : 10.1523/JNEUROSCI.04-12-03080.1984 . ПМК 6564864 . ПМИД 6502226 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Виллерс А., Годо Э. и Рис Л. (2012). «Длительная LTP не требует ни повторных тренировок для ее индукции, ни синтеза белка для ее развития» . ПЛОС ОДИН . 7 (7): е40823. Бибкод : 2012PLoSO...740823V . дои : 10.1371/journal.pone.0040823 . ПМЦ 3394721 . ПМИД 22792408 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )