Бриостатин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
( 1S ,3S , 5Z , 7R , 8E , 11S , 12S , 13E , 15S , 17R , 20R , 23R , 25S ) -25-Ацетокси-1,11,20 -тригидрокси-17-[(1R ) -1-гидроксиэтил]-5,13-бис(2-метокси-2-оксоэтилиден)-10,10,26,26-тетраметил-19-оксо-18,27,28 ,29-тетраоксатетрацикло[21.3.1.1 3,7 .1 11,15 ]нонакос-8-ен-12-ил(2E , 4E ) -2,4-октадиеноат
| |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ |
|
| ХЭМБЛ |
|
| ХимическийПаук |
|
| Лекарственный Банк |
|
| КЕГГ |
|
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| Характеристики | |
| С 47 Ч 68 О 17 | |
| Молярная масса | 905.044 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Бриостатины представляют собой группу макролидных лактонов (бактериальных симбионтов) морского организма Bugula neritina группе по разработке противораковых лекарств Дж. Л. Хартвелла в Национальном институте рака (NCI) , которые были впервые собраны и предоставлены Джеком Радлоу . [ 1 ] Бриостатины являются мощными модуляторами протеинкиназы С. Их изучали в клинических испытаниях в качестве противораковых средств , средств против СПИДа/ВИЧ и на людях с болезнью Альцгеймера .
Биологические эффекты
[ редактировать ]Бриостатин 1 является мощным модулятором протеинкиназы C (PKC). [ 2 ]
Он показал активность в лабораторных испытаниях на клетках и модельных животных, поэтому был доведен до клинических испытаний. По состоянию на 2014 год было проведено более тридцати клинических исследований с использованием бриостатина отдельно и в сочетании с другими препаратами как при солидных опухолях, так и при опухолях крови; оно не показало достаточно хорошего соотношения риска и выгоды, чтобы его можно было продвигать дальше. [ 3 ]
На животных моделях болезни Альцгеймера он показал достаточно многообещающие результаты, поэтому к 2010 году было начато исследование фазы II; [ 4 ] испытание спонсировал Институт нейронаук Бланшетт Рокфеллер. [ 5 ] Ученые из этого института основали компанию под названием Neurotrope. [ 6 ] и запустил еще одно клиническое исследование болезни Альцгеймера, [ 7 ] предварительные итоги которого были опубликованы в 2017 году. [ 8 ] [ 9 ]
Бриостатин также изучался у людей с ВИЧ. [ 2 ]
Химия
[ редактировать ]Бриостатин 1 был впервые выделен в 1960-х годах Джорджем Петтитом из экстрактов вида мшанок Bugula neritina на основе исследований образцов, первоначально предоставленных Джеком Радлоу группе Джонатана Л. Хартвелла по разработке противораковых лекарств в Национальном институте рака (NCI). [ 1 ] Структура бриостатина 1 была определена в 1982 году. [ 10 ] По состоянию на 2010 год было выделено 20 различных бриостатинов. [ 11 ]
Низкая концентрация в мшанках (для извлечения одного грамма бриостатина необходима примерно одна тонна сырых мшанок) делает извлечение нецелесообразным для крупномасштабного производства. Из-за структурной сложности полный синтез оказался трудным, и на данный момент сообщалось лишь о нескольких полных синтезах. Опубликованы полные результаты синтеза бриостатинов 1, 2, 3, 7, 9 и 16. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Среди них Вендера . общий синтез бриостатина 1 [ 19 ] На сегодняшний день это самый короткий синтез из всех известных на сегодняшний день бриостатина.
Также был получен ряд структурно более простых синтетических аналогов, которые демонстрируют аналогичный биологический профиль и в некоторых случаях более высокую эффективность, что может обеспечить практическое применение для клинического использования. [ 20 ]
Биосинтез
[ редактировать ]
У B. Neritina биосинтез бриостатина осуществляется через кластер поликетидсинтазы I типа, bry. BryR является гомологом вторичного метаболизма HMG-CoA-синтазы, которая представляет собой ПКС в первичном метаболизме бактерий. В пути бриостатина модуль BryR катализирует β-разветвление между локальным ацетил-акцепторным белком-переносчиком ацетоацетила (ACP-a) и соответствующим донором ацетил-ACP BryU (ACP-d). [ 21 ]
Первый шаг включает загрузку малонильной единицы в дискретный BryU ACP-d внутри исходного модуля BryA. Расширенный продукт BryU в BryA затем загружается на цистеиновую боковую цепь BryR для взаимодействия с ACP-a. При взаимодействии BryR затем катализирует β-разветвление, способствуя альдольной реакции между альфа-углеродом единицы BryU и β-кетоном ACP-a, образуя продукт, аналогичный продуктам HMGS в первичном метаболизме. После β-разветвления последующая дегидратация гомологом еноил-КоА-гидратазы BryT (ECH), а также O-метилирование BryA и изомеризация двойной связи BryB образовавшегося продукта HMGS осуществляются в специфических доменах кластера bry. Эти стадии пост-β-разветвления приводят к образованию фрагментов винилметилового эфира, которые присутствуют во всех натуральных продуктах бриостатинах. Наконец, BryC и BryD ответственны за дальнейшее удлинение, замыкание пиранового кольца и циклизацию продукта HMGS с образованием нового продукта бриостатина. [ 22 ]
В присутствии BryR превращение ACP-d в голо-ACP-d наблюдалось до β-ветвления. Было показано, что BryR обладает высокой специфичностью к ACP-d только после этой конверсии. Специфичность в отношении этих связанных с белком групп является признаком, который отличает гомологов HMGS, обнаруженных в первичном метаболизме, где HMGS обычно действует на субстраты, связанные с коферментом А, от гомологов, обнаруженных в путях нерибосомальной пептидсинтазы (NRPS) или PKS, таких как бриостатин. путь. [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Хэлфорд Б. (24 октября 2011 г.). «Сказка о Бриостатинах» . Новости химии и техники . 89 (43): 10–17. doi : 10.1021/cen-v089n043.p010 .
- ^ Jump up to: а б Коллар П., Райчард Дж., Балунова З., Пасурек Дж. (февраль 2014 г.). «Морские натуральные продукты: бриостатины в доклинических и клинических исследованиях» . Фармацевтическая биология . 52 (2): 237–42. дои : 10.3109/13880209.2013.804100 . ПМИД 24033119 .
- ^ name=Kollar2014rev> Коллар П., Райчард Дж., Балунова З., Пасурек Дж. (февраль 2014 г.). «Морские натуральные продукты: бриостатины в доклинических и клинических исследованиях» . Фармацевтическая биология . 52 (2): 237–42. дои : 10.3109/13880209.2013.804100 . ПМИД 24033119 .
- ^ Триндаде-Сильва А.Е., Лим-Фонг Г.Е., Шарп К.Х., Хейгуд М.Г. (декабрь 2010 г.). «Бриостатины: биологический контекст и биотехнологические перспективы» . Современное мнение в области биотехнологии . 21 (6): 834–42. дои : 10.1016/j.copbio.2010.09.018 . ПМЦ 4497553 . ПМИД 20971628 .
- ^ Номер клинического исследования NCT00606164 «Исследование безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики бриостатина 1 у пациентов с болезнью Альцгеймера» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «Исследователи болезни Альцгеймера обнаружили, что бриостатин может замедлить и обратить вспять прогрессирование заболевания» . Новости Альцгеймера сегодня . 19 августа 2014 г.
- ^ Номер клинического испытания NCT02431468 «Исследование по оценке бриостатина в лечении болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Тейлор Н.П. (1 мая 2017 г.). «Нейротроп не достигает основной конечной точки в исследовании болезни Альцгеймера» . Жестокая биотехнология .
- ^ Нельсон Т.Дж., Сан М.К., Лим С., Сен А., Хан Т., Кирила Ф.В., Алкон Д.Л. (2017). «Влияние бриостатина на когнитивные функции и PKCɛ при болезни Альцгеймера фазы IIa и исследованиях расширенного доступа» . Журнал болезни Альцгеймера . 58 (2): 521–535. дои : 10.3233/JAD-170161 . ПМЦ 5438479 . ПМИД 28482641 .
- ^ Петтит Г.Р., Черри Геральд Л., Доубек Д.Л., Геральд Д.Л., Арнольд Э., Кларди Дж. (1982). «Выделение и структура бриостатина 1». Дж. Ам. хим. Соц . 104 (24): 6846–6848. дои : 10.1021/ja00388a092 .
- ^ Хейл К.Дж., Манавиазар С. (апрель 2010 г.). «Новые подходы к полному синтезу противоопухолевых макролидов бриостатина». Химия: Азиатский журнал . 5 (4): 704–54. дои : 10.1002/asia.200900634 . ПМИД 20354984 .
- ^ Кек Г.Е., Пудел Ю.Б., Камминс Т.Дж., Рудра А., Ковел Дж.А. (февраль 2011 г.). «Тотальный синтез бриостатина 1» . Журнал Американского химического общества . 133 (4): 744–7. дои : 10.1021/ja110198y . ПМК 3030632 . ПМИД 21175177 .
- ^ Эванс Д.А., Картер П.Х., Каррейра Э.М., Шаретт А.Б., Прунет Дж.А., Лаутенс М. (1999). «Тотальный синтез бриостатина 2». Дж. Ам. хим. Соц . 121 (33): 7540–7552. дои : 10.1021/ja990860j .
- ^ Омори К., Огава Ю., Обицу Т., Исикава Ю., Нисияма С., Ямамура С. (июль 2000 г.). «Тотальный синтез бриостатина». Ангеванде Хеми . 39 (13): 2290–2294. doi : 10.1002/1521-3773(20000703)39:13<2290::AID-ANIE2290>3.0.CO;2-6 . ПМИД 10941067 .
- ^ Кагеяма М., Тамура Т., Нанц М.Х., Робертс Дж.К., Сомфай П., Райтенур Д.С., Масамунэ С. (1990). «Синтез Бриостатина 7». Дж. Ам. хим. Соц . 112 (20): 7407–7408. дои : 10.1021/ja00176a058 .
- ^ Лу Й, Ву С.К., Крише М.Дж. (сентябрь 2011 г.). «Полный синтез бриостатина 7 посредством гидрирования с образованием связи CC» . Журнал Американского химического общества . 133 (35): 13876–9. дои : 10.1021/ja205673e . ПМК 3164899 . ПМИД 21780806 .
- ^ Вендер П.А., Шриер А.Дж. (июнь 2011 г.). «Тотальный синтез бриостатина 9» . Журнал Американского химического общества . 133 (24): 9228–31. дои : 10.1021/ja203034k . ПМК 3129979 . ПМИД 21618969 .
- ^ Трост Б.М., Донг Г (ноябрь 2008 г.). «Тотальный синтез бриостатина 16 с использованием атомно-экономного и хемоселективного подходов» . Природа . 456 (7221): 485–8. Бибкод : 2008Natur.456..485T . дои : 10.1038/nature07543 . ПМЦ 2728752 . ПМИД 19037312 .
- ^ Jump up to: а б Вендер П.А., Хардман К.Т., Хо С., Джеффрис М.С., Макларен Дж.К., Кироз Р.В., Рикбош С.М., Симидзу А.Дж., Слоан Дж.Л., Стивенс М.К. (октябрь 2017 г.). «Масштабируемый синтез бриостатина 1 и его адъювантных аналогов ведет к борьбе с латентным ВИЧ» . Наука . 358 (6360): 218–223. Бибкод : 2017Sci...358..218W . дои : 10.1126/science.aan7969 . ПМК 5714505 . ПМИД 29026042 .
- ^ Вендер П.А., Бариза Дж.Л., Беннетт С.Э., Би ФК, Бреннер С.Е., Кларк М.О., Хоран Дж.К., Кан С., Лакот Е., Липпа Б., Нелл П.Г., Тернер Т.М. (ноябрь 2002 г.). «Практический синтез нового и сильнодействующего аналога бриостатина». Журнал Американского химического общества . 124 (46): 13648–9. дои : 10.1021/ja027509+ . ПМИД 12431074 .
- ^ Jump up to: а б Буххольц Т.Дж., Рат К.М., Лопаник Н.Б., Гарднер Н.П., Хоканссон К., Шерман Д.Х. (октябрь 2010 г.). «Поликетидное β-разветвление в биосинтезе бриостатина: идентификация суррогатных доноров ацетил-АПБ для BryR, синтазы HMG-ACP» . Химия и биология . 17 (10): 1092–100. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.08.008 . ПМК 2990979 . ПМИД 21035732 .
- ^ Слокум С.Т., Лоуэлл А.Н., Трипати А.Н., Шенде В.В., Смит Дж.Л., Шерман Д.Х. (2018). «Хемоферментативное рассечение β-разветвления поликетида на пути бриостатина». Часть А. Морские ферменты и специализированный метаболизм . Методы энзимологии. Том. 604. стр. 207–236. дои : 10.1016/bs.mie.2018.01.034 . ISBN 9780128139592 . ПМК 6327954 . ПМИД 29779653 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]Внешние ссылки
[ редактировать ]- Килхэм К. «Важность морских лекарств» . Fox News Здоровье . Архивировано из оригинала 25 апреля 2012 года.
- «Бриостатин 1» . Корпорация Афиос. Архивировано из оригинала 20 декабря 2013 г. Проверено 19 декабря 2013 г.
- «Бриостатин 2» . Корпорация Афиос. Архивировано из оригинала 12 ноября 2012 г. Проверено 19 декабря 2013 г.
- «Бриостатин 3» . Корпорация Афиос. Архивировано из оригинала 20 декабря 2013 г. Проверено 19 декабря 2013 г.