хлоротоксин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК L -метионил- L -цистеинил- L -метионил- L -пролил- L -цистеинил- L -фенилаланил- L -треонил- L -треонил- L -альфа-аспартил- L -гистидил- L -глутаминил- L - метионил- L -аланил- L -аргинил- L - лизил- L - цистеинил- L -α-аспартил- L -α-аспартил- L- цистеинил- L- цистеинилглицилглицил- L - лизилглицил- L -аргинилглицил- L -лизил- L -цистеинил -L -тирозилглицил -L - пролил - L -глутаминил -L - цистеинил - L - лейцил -L- цистеинил -L -аргининамид, циклический (219),(528),(1633),(2035)-тетракис (дисульфид) | |
| Другие имена MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 158 Ч 249 Н 53 О 47 С 11 | |
| Молярная масса | 3 995 .71 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Хлоротоксин из 36 аминокислот — это пептид , обнаруженный в яде скорпиона -охотника за смертью ( Leiurus quinquestriatus с малой проводимостью ), который блокирует хлоридные каналы . [2] Тот факт, что хлортоксин преимущественно связывается с клетками глиомы , позволил разработать методы лечения и диагностики нескольких типов рака. [3]
Источники
[ редактировать ]Хлоротоксин можно очистить из сырой лейуры, которая принадлежит к токсина скорпиона белков суперсемейству . [4]
Химия
[ редактировать ]Хлоротоксин представляет собой небольшой токсин и при pH 7 имеет сильный положительный заряд. Это пептид , состоящий из 36 аминокислот , из которых 8 цистеинов образуют 4 дисульфидные связи . [5] Хлоротоксин имеет значительную гомологию последовательностей с классом малых инсектотоксинов . [4] [6]
Цель
[ редактировать ]Хлоротоксин - первый зарегистрированный пептидный лиганд с высоким сродством к Cl. − каналы и блокирует небольшие хлоридные каналы проводимости. Каждый хлоридный канал может быть закрыт только одной молекулой лиганда. [2] [4]
С помощью рекомбинантного хлортоксина было продемонстрировано, что хлортоксин специфически и избирательно взаимодействует с изоформами MMP-2, активность которых специфически повышается при глиомах и родственных раковых заболеваниях, но обычно не экспрессируется в головном мозге. [3]
Токсичность
[ редактировать ]Хлоротоксин обездвиживает отравленную добычу. Продолжительность паралича зависит от количества введенного хлортоксина. У раков хлортоксин в дозе 1,23-2,23 мкг/г массы тела вызывал потерю двигательного контроля, начинавшуюся примерно через 20 секунд после инъекции, которая прогрессировала до жесткого паралича ходячих и клешневых ног, который завершился примерно через сорок секунд. В течение ±90 с после инъекции мускулатура хвоста была иммобилизована. Никакого выздоровления не наблюдалось в течение 6 часов, после чего раки были уничтожены. В дозе 0,5 мкг/г хлортоксин вызывал такой же прогрессивный паралич, но с более медленным началом. Восстановление раков отмечалось через 2 часа. Инъекция насекомым дала результаты, аналогичные тем, которые наблюдались у раков. [4]
Возможное терапевтическое использование
[ редактировать ]Тот факт, что хлортоксин связывается преимущественно с клетками глиомы по сравнению с неопухолевыми клетками или нормальным мозгом, позволил разработать новые методы лечения и диагностики нескольких типов рака. [7]
Хлоротоксин обладает способностью взаимодействовать с хлоридными каналами в мембранном белке клеток глиомы , поэтому это предотвращает трансмембранные потоки хлоридов, но этого взаимодействия не происходит для нейронов и нормальных глиальных клеток. Это предполагает потенциальное лечение рака. [8]
В отчете показано антиинвазивное действие хлортоксина на клетки глиомы, опосредованное его взаимодействием с MMP-2, что позволяет нормальным и опухолевым клеткам проникать через тканевые барьеры. Хлоротоксин оказывает двойное действие на ММП-2: он ингибирует ферментативную активность ММП-2 и вызывает снижение поверхностной экспрессии ММП-2. Этот результат предполагает использование хлортоксина как высокоэффективного препарата терапевтического потенциала при заболеваниях, связанных с активностью ММП-2. [3]
TM-601, синтетическая версия хлоротоксина, находится на стадии II клинических испытаний. Йод-131-ТМ-601 используется для лечения злокачественной глиомы. TM-601 также является кандидатом для воздействия на глиомы, поскольку он проникает через гематоэнцефалический и тканевой барьеры и связывается с клетками злокачественной опухоли головного мозга, не затрагивая здоровые ткани. [9]
В настоящее время проводятся исследования фазы II по использованию хлортоксина для визуализации и лучевой терапии при глиоме. [10]
Хлоротоксин:Cy5.5 (CTX:Cy5.5), который представляет собой биоконъюгат хлортоксина и флуоресцентного красителя Cy5.5 , использовался исследователями из Научно-исследовательского института детской больницы Сиэтла и Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона, чтобы отличить раковые клетки от окружающие нормальные клетки. [11] Это может позволить хирургам удалять раковые клетки, не повреждая окружающие здоровые ткани. CTX:Cy5.5 представляет собой флуоресцентную молекулу, излучающую фотоны в ближнем инфракрасном спектре, поэтому ее можно визуализировать в операционной с помощью инфракрасных очков. Исследования на моделях мышей показали, что CTX:Cy5.5 может идентифицировать опухоли, содержащие всего 2000 раковых клеток, что делает его в 500 раз более чувствительным, чем МРТ. У обработанных животных не наблюдалось неврологических или поведенческих нарушений, а посмертные исследования не выявили признаков невропатии. [12] В 2015 году начались клинические испытания «опухолевой краски». [13]
В популярной культуре
[ редактировать ]В эпизоде « Теперь обе стороны » медицинской драмы «Хаус » Хаус предлагает использовать токсин, полученный из скорпионов, чтобы окрасить поджелудочную железу и осмотреть ее в инфракрасном свете, чтобы найти опухоли, слишком маленькие, чтобы их можно было обнаружить с помощью МРТ . [14]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Хлоротоксин из Leiurus quinquestriatus (Северная Африка)» . Sigmaaldrich.com . Проверено 30 ноября 2021 г.
- ^ Jump up to: а б ДеБин Дж. А., Стрихарц Г. Р. (1991). «Ингибирование хлоридных каналов ядом скорпиона Leiurus quinquestriatus». Токсикон . 29 (11): 1403–8. дои : 10.1016/0041-0101(91)90128-E . ПМИД 1726031 .
- ^ Jump up to: а б с Дешейн Дж., Гарнер CC, Зонтхаймер Х. (февраль 2003 г.). «Хлоротоксин ингибирует инвазию клеток глиомы посредством матриксной металлопротеиназы-2» . Ж. Биол. Хим . 278 (6): 4135–44. дои : 10.1074/jbc.M205662200 . ПМИД 12454020 .
- ^ Jump up to: а б с д ДеБин Дж.А., Маджио Дж.Э., Стрихарц Г.Р. (февраль 1993 г.). «Очистка и характеристика хлортоксина, лиганда хлоридного канала из яда скорпиона» . Являюсь. Дж. Физиол . 264 (2 Части 1): C361–9. дои : 10.1152/ajpcell.1993.264.2.C361 . ПМИД 8383429 .
- ^ Липпенс Г., Наджиб Дж., Водак С.Дж., Тартар А. (январь 1995 г.). «Последовательные определения ЯМР и структура раствора хлортоксина, небольшого токсина скорпиона, блокирующего хлоридные каналы». Биохимия . 34 (1): 13–21. дои : 10.1021/bi00001a003 . ПМИД 7819188 .
- ^ Вудайагири Р., Инджеоглу Б., Херрманн Р., Дербель М., Чоудари П.В., Гамак Б.Д. (2001). «Выделение и характеристика нового селективного токсина, селективного к чешуекрылым, из яда южноиндийского красного скорпиона Mesobuthus tamulus» . БМК Биохим . 2:16 . дои : 10.1186/1471-2091-2-16 . ПМК 64496 . ПМИД 11782289 .
- ^ Сорочану Л., Гиллеспи Ю., Хазаэли М.Б., Сонтхаймер Х. (ноябрь 1998 г.). «Использование хлортоксина для воздействия на первичные опухоли головного мозга» . Рак Рез . 58 (21): 4871–9. ПМИД 9809993 .
- ^ Лайонс С.А., О'Нил Дж., Сонтхаймер Х. (август 2002 г.). «Хлоротоксин, пептид, полученный из скорпионов, специфически связывается с глиомами и опухолями нейроэктодермального происхождения». Глия . 39 (2): 162–73. дои : 10.1002/glia.10083 . ПМИД 12112367 . S2CID 8513870 .
- ^ Мамелак А.Н., Розенфельд С., Бухольц Р. и др. (август 2006 г.). «Фаза I исследования однократной дозы внутриполостного введения йода-131-TM-601 у взрослых с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности». Дж. Клин. Онкол . 24 (22): 3644–50. дои : 10.1200/JCO.2005.05.4569 . ПМИД 16877732 .
- ^ Марк Р. Страуд; Стейси Дж. Хансен; Джеймс М. Олсон (декабрь 2011 г.). «Биовизуализация in vivo с использованием конъюгатов на основе хлоротоксина» . Текущий фармацевтический дизайн . 17 (38): 4362–71. дои : 10.2174/138161211798999375 . ПМК 3272502 . ПМИД 22204434 .
- ^ Вейсе М., Габикян П., Бахрами С.Б. и др. (июль 2007 г.). «Опухолевая краска: биоконъюгат хлортоксин:Cy5.5 для интраоперационной визуализации раковых очагов» . Рак Рез . 67 (14): 6882–8. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3948 . ПМИД 17638899 .
- ^ «Картина опухолей революционизирует борьбу с раком» . 15 июля 2007 г. Архивировано из оригинала 4 июня 2016 г. Проверено 11 сентября 2015 г.
- ^ Фидель Дж.; Кеннеди, КК; Дернелл, штат Вашингтон; Хансен, С.; Висс, В.; Страуд, MR; Молхо, Дж.И.; Ноблау, SE; Меганк, Дж.; Олсон, Дж. М.; Райс, Б.; Пэрриш-Новак, Дж. (2015). «Доклиническое подтверждение полезности BLZ-100 в обеспечении флуоресцентного контраста для визуализации спонтанных солидных опухолей у собак» . Исследования рака . 75 (20): 4283–4291. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-15-0471 . ПМК 4610180 . ПМИД 26471914 .
- ^ Краткое содержание «Обе стороны сейчас» . IMDb.com . Проверено 30 ноября 2015 г.