N -ацетилманнозамин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
2-(Ацетиламино)-2-дезокси-β-D-маннопираноза
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.127.007 |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 8 Н 15 Н О 6 | |
| Молярная масса | 221.21 g/mol |
| Температура плавления | От 118 до 121 ° C (от 244 до 250 ° F; от 391 до 394 К) |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
N -Ацетилманнозамин гексозамина представляет собой моносахарид . Это нейтральное, стабильное природное соединение. N-ацетилманнозамин также известен как моногидрат N-ацетил-D-маннозамина (регистрационный номер CAS: 676347-48-1), N-ацетил-D-маннозамин, который можно сократить до ManNAc или, реже, NAM. ). ManNAc является первым биологическим предшественником N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5Ac, сиаловая кислота ) (рис. 1). Сиаловые кислоты представляют собой отрицательно заряженные концевые моносахариды углеводных цепей, присоединенные к гликопротеинам и гликолипидам (гликанам).
Биологическая роль ManNAc
[ редактировать ]ManNAc является первым биологическим предшественником Neu5Ac .
Инициация биосинтеза сиаловой кислоты происходит в цитоплазме . Основным субстратом этого пути является UDP-GlcNAc , который образуется из глюкозы . На лимитирующей стадии пути UDP-GlcNAc превращается в ManNAc с помощью UDP-GlcNAc 2-эпимеразы, кодируемой эпимеразным доменом GNE. ManNAc фосфорилируется киназой ManNAc, кодируемой киназным доменом GNE. Сиаловая кислота «активируется» синтетазой CMP-сиаловой кислоты в ядре. CMP-сиаловая кислота действует как донор сиаловой кислоты для сиалирования гликанов на образующихся гликопротеинах и гликолипидах в аппарате Гольджи; он также действует как ингибитор цитоплазматической обратной связи фермента UDP-GlcNAc 2-эпимеразы путем связывания с его аллостерическим участком. Киназа 2-эпимеразы UDP-GlcNAc является лимитирующей стадией биосинтеза сиаловой кислоты. Если фермент не работает эффективно, организм не может функционировать правильно.
Синтез
[ редактировать ]Существует несколько способов синтеза ManNAc, и ниже приведены три примера.
- Обработка сиаловой кислоты альдолазой. [ 1 ] для производства ManNAc и пировиноградной кислоты.
- Катализируемая основаниями эпимеризация N-ацетилглюкозамина. [ 2 ]
- Катализируемая родием (II) окислительная циклизация глюкаль-3-карбаматов. [ 3 ]
ManNAc в настоящее время производится в больших количествах компанией New Zealand Pharmaceuticals Ltd. [ 4 ] в коммерческом процессе из N-ацетилглюкозамина.
Использование
[ редактировать ]Сиалилирование рекомбинантных белков
[ редактировать ]Обычно внутри гликопротеина присутствует некоторый уровень сиалирования гликанов, но с учетом того, что неполное сиалирование может привести к снижению терапевтической активности, становится актуальным оценить клеточные линии и культуральные среды для «гуманизации» гликопротеина для улучшения производительности и выхода и сократить производственные затраты. [ 5 ] Кепплер и др. [ 6 ] продемонстрировали, что фермент GNE ограничивает скорость в линиях гемопоэтических клеток человека и влияет на эффективность сиалирования клеточной поверхности. Активность фермента GNE в настоящее время признана одной из определяющих особенностей эффективного производства терапевтических препаратов на основе сиалированных рекомбинантных гликопротеинов. [ 7 ] Улучшенное сиалирование после добавления ManNAc и других вспомогательных ингредиентов в культуральную среду не только увеличивает выход продукции, но также улучшает терапевтическую эффективность за счет увеличения растворимости, увеличения периода полувыведения и снижения иммуногенности за счет уменьшения образования антител. [ 8 ] к терапевтическому гликопротеину. [ 9 ]
Терапевтический потенциал
[ редактировать ]Когда киназа эпимеразы GNE не функционирует должным образом в организме человека, тем самым снижая доступность ManNAc, разумно предположить, что лечение ManNAc может помочь улучшить пользу для здоровья. Терапевтический потенциал ManNAc в настоящее время оценивается при нескольких заболеваниях, при которых терапия может принести пользу за счет его способности усиливать биосинтез сиаловой кислоты.
ГНЭ-миопатия
[ редактировать ]Заболевание GNE-миопатия [ранее известное как наследственная миопатия с тельцами включения (HIBM) и дистальная миопатия с окаймленными вакуолями (DMRV)] проявляется как прогрессирующая мышечная слабость. ГНЭ-миопатия — редкое генетическое заболевание, вызванное гипосиалированием мышечных белков и гликосфинголипидов. [ 10 ] потому что метаболического ManNAc недостаточно для образования терминального сахара Neu5Ac. Нет доступной терапии [ 11 ] [ 12 ] для лечения миопатии ГНЕ.
Заболевания почек
[ редактировать ]Появляется все больше доказательств того, что снижение активности фермента GNE в пути сиалилирования в тканях почек может способствовать развитию некоторых клубочковых заболеваний почек. [ 13 ] [ 14 ] из-за отсутствия терминального сахара Neu5Ac в некоторых гликопротеинах почек.
Тремя заболеваниями почек, которые поражают как детей, так и взрослых, являются болезнь минимальных изменений (БМК), фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) и мембранозная нефропатия (МН). Эти заболевания характеризуются протеинурией (белок в моче), а в случае ФСГС — тенденцией к прогрессирующему рубцеванию клубочков (фильтрующих единиц почек), что приводит к терминальной стадии заболевания почек. Для лечения этих заболеваний доступно несколько методов лечения, но эти методы лечения не обеспечивают длительного снижения протеинурии у многих субъектов и могут вызывать серьезные побочные эффекты.
В настоящее время имеются существенные доклинические данные, коррелирующие с образцами биопсии почек человека, о том, что у некоторых пациентов с MCD, FSGS или MN наблюдается недостаточность почечной сиаловой кислоты в гломерулярных белках. Терапия ManNAc может увеличить выработку сиаловой кислоты и впоследствии усилить сиалирование клубочковых белков. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Комб, Д.Г.; Роузман, С. (1960). «Сиаловые кислоты. I. Строение и ферментативный синтез N-ацетилнейраминовой кислоты» . Журнал биологической химии . 235 (9): 2529–2537. дои : 10.1016/S0021-9258(19)76908-7 . ПМИД 13811398 .
- ^ Блейер, С.; Вудли, Дж.; Доусон, М; Лилли, М. (1999). «Щелочной биокатализ для прямого синтеза N-ацетил-D-нейраминовой кислоты (Neu5Ac) из N-ацетил-D-глюкозамина (GlcNAc)». Биотехнология и биоинженерия . 66 (2): 131–6 и ссылки, цитируемые внутри. doi : 10.1002/(sici)1097-0290(1999)66:2<131::aid-bit6>3.0.co;2-x . ПМИД 10567071 .
- ^ Боднер, Р; Марчеллино, Б; Северино, А; Сментон, А; Рохас, К. (2015). «Синтез альфа-N-ацетилманнозамина (ManNAc) посредством катализируемой родием (II) окислительной циклизации глюкаль-3-карбаматов». Журнал органической химии . 70 (10): 3988–96. дои : 10.1021/jo0500129 . ПМИД 15876087 .
- ^ «Новая Зеландия Фармасьютикалз Лтд.» . 2015.
- ^ Йорк, С. (2013). «Применение N-ацетилманнозамина для производства культурой клеток млекопитающих рекомбинантных гликопротеинов человека». Химия в Новой Зеландии (январь): 18–20.
- ^ Кепплер, О; Хиндерлих, С; Лангнер, Дж; Шварц-Альбис, Р.; Ройтер, В; Павлита, М (1999). «UDP-GlcNAc 2-эпимераза: регулятор сиалирования клеточной поверхности». Наука . 284 (5418): 1372–6. дои : 10.1126/science.284.5418.1372 . ПМИД 10334995 .
- ^ Гу, Х; Ван, Д. (1998). «Улучшение сиалирования гамма-интерферона в культуре клеток яичников китайского хомячка путем введения N-ацетилманнозамина». Биотехнология и биоинженерия . 58 (6): 642–8. doi : 10.1002/(sici)1097-0290(19980620)58:6<642::aid-bit10>3.3.co;2-a . ПМИД 10099302 .
- ^ Вайс, П; Эшвелл, Дж. (1989). «Рецептор асиалогликопротеина: свойства и модуляция лигандом». Прогресс клинических и биологических исследований . 300 : 169–84. ПМИД 2674962 .
- ^ Йорк, С. «Обзор производства ManNAc и гликопротеинов» .
- ^ Патцель, К; Ярдени, Т; Ле Поек-Селик, Э; Леойкланг, П; Дорвард, Х; Алонци, Д; Кукушкин Н; Сюй, Б; Чжан, Ю; Соллогуб, М; Блерио, Ю; Гал, В; Хейзинг, М; Баттерс (2014). «Неспецифическое накопление гликосфинголипидов при ГНЭ-миопатии» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 37 (2): –297–308. дои : 10.1007/s10545-013-9655-6 . ПМЦ 3979983 . ПМИД 24136589 .
- ^ Хейзинг, М; Красневич, Д (2009). «Наследственная миопатия с включенными тельцами: десятилетие прогресса» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1792 (9): 881–7. дои : 10.1016/j.bbadis.2009.07.001 . ПМЦ 2748147 . ПМИД 19596068 .
- ^ База данных клинических исследований FDA | Идентификатор = NCT02346461.
- ^ Галеано, Б; Клоотвейк, Р; Маноли, я; Солнце, М; Чикконе, К; Дарвиш, Д; Старость, М; Зерфас, П; Хоффманн, В; Хугстратен-Миллер, С; Красневич, Д; Гал, В; Хейзинг, М. (2007). «Мутация ключевого фермента биосинтеза сиаловой кислоты вызывает тяжелую клубочковую протеинурию и устраняется N-ацетилманнозамином» . Журнал клинических исследований . 117 (6): 1585–94. дои : 10.1172/jci30954 . ПМЦ 1878529 . ПМИД 17549255 .
- ^ Чу, С; Масе, К; Клемент, Л; Дель Ногаль, А; Маршалл, К. (2014). «Терапевтические средства на основе ангиопоэтина 4 для лечения протеинурии и заболеваний почек» . Границы в фармакологии . 5:23 . дои : 10.3389/fphar.2014.00023 . ПМЦ 3933785 . ПМИД 24611049 .
- ^ Было выдано разрешение FDA IND, позволяющее начать клинические испытания фазы 1.