Синаптическая маркировка
Синаптическая маркировка , или гипотеза синаптической маркировки, была предложена для объяснения того, как передача нервных сигналов в конкретном синапсе создает мишень для последующего перемещения продуктов, связанных с пластичностью (PRP), необходимых для устойчивого LTP и LTD . Хотя молекулярная идентичность меток остается неизвестной, установлено, что они формируются в результате высоко- или низкочастотной стимуляции , взаимодействуют с поступающими PRP и имеют ограниченный срок жизни. [1]
Дальнейшие исследования показали, что продукты, связанные с пластичностью, включают мРНК и белки как из сомы, так и из дендритного стержня, которые должны быть захвачены молекулами внутри дендритного шипика для достижения стойкого LTP и LTD. Эта идея была сформулирована в гипотезе синаптического мечения и захвата. В целом, синаптическая маркировка развивает молекулярные основы того, как генерируется L-LTP и приводит к формированию памяти .
История
[ редактировать ]
Фрей, исследователь из Института нейробиологии Лейбница (позже в Медицинском колледже Джорджии и Лундском университете), и Моррис, исследователь из Эдинбургского университета , [2] заложил основу для гипотезы синаптической маркировки, заявив:
«Мы предполагаем, что LTP инициирует создание кратковременной, независимой от синтеза белка «синаптической метки» в потенциированном синапсе, которая изолирует соответствующий белок(ы) для создания поздней LTP. В подтверждение этой идеи мы теперь показываем, что слабая LTP тетаническая стимуляция, которая обычно приводит только к ранней ДП, или повторная тетанизация в присутствии ингибиторов синтеза белка, каждый из которых приводит к зависимой от синтеза белка поздней ДП, при условии, что повторная тетанизация уже была применена на другом входе к той же самой популяции нейронов . Синаптическая метка распадается менее чем за три часа. Эти результаты показывают, что устойчивость LTP зависит не только от локальных событий во время ее индукции, но и от предшествующей активности нейрона». [2]
, индуцирующий L-LTP, Стимул индуцирует два независимых процесса, включая дендритную биологическую метку, которая идентифицирует синапс как стимулированный, и геномный каскад, который производит новые мРНК и белки (продукты пластичности). [3] Хотя слабая стимуляция также помечает синапсы, она не вызывает каскада. Белки, образующиеся в каскаде, обычно беспорядочны, поскольку они прикрепляются к любому недавно помеченному синапсу. Однако, как обнаружили Фрей и Моррис, метка является временной и исчезнет, если ни один белок не окажется для захвата. Следовательно, продукция метки и белка должна перекрываться, если L-LTP должен индуцироваться высокочастотной стимуляцией .
Эксперимент, проведенный Фреем и Моррисом, включал стимуляцию двух разных наборов коллатеральных волокон Шаффера , которые синапсировались с одной и той же популяцией клеток CA1 . [3] Затем они записали поле ВПСП, связанное с каждым стимулом по путям S1 или S2, чтобы произвести E-LTP и L-LTP в разных синапсах одного и того же нейрона , в зависимости от интенсивности стимула. Результаты показали: 1) что E-LTP, вырабатываемый слабой стимуляцией, может быть превращен в L-LTP, если сильный стимул S2 был доставлен до или после, и 2) что способность превращать E-LTP в L-LTP уменьшалась по мере интервала между две стимуляции усилились, создав временную зависимость. Когда они блокировали синтез белка до проведения сильной стимуляции S2, преобразование в L-LTP было предотвращено, что указывает на важность трансляции мРНК, продуцируемых геномным каскадом.
Последующие исследования выявили дополнительное свойство синаптической маркировки, которое включает в себя связь между поздним LTP и LTD. Это явление было впервые выявлено Саджикумаром и Фреем в 2004 году и теперь называется «перекрестной маркировкой». [4] Он включает в себя поздние ассоциативные взаимодействия между LTP и LTD, индуцированные в наборах независимых синаптических входов : поздняя LTP, индуцированная в одном наборе синаптических входов, может преобразовать раннюю LTD в позднюю LTD в другом наборе входов. Имеет место и противоположный эффект: ранняя ДП, индуцированная в первом синапсе, может трансформироваться в позднюю ДП, если за ней следует поздний стимул, индуцирующий ДП в независимом синапсе. Это явление наблюдается потому, что синтеза неспецифических белков, связанных с пластичностью (PRP), с помощью позднего LTP или -LTD в первом синапсе достаточно для трансформации раннего LTD/LTP в поздний LTD/LTP во втором синапсе после того, как синаптические метки были набор.
Блитцер и его исследовательская группа предложили модификацию теории в 2005 году, заявив, что белки, захваченные синаптической меткой, на самом деле являются локальными белками, которые транслируются с мРНК, расположенных в дендритах. [3] Это означает, что мРНК не являются продуктом геномного каскада, инициируемого сильным стимулом, а, скорее, доставляются в результате непрерывной базальной транскрипции . Они предположили, что даже слабо стимулированные помеченные синапсы могут принимать белки, образующиеся в результате сильной стимуляции поблизости, несмотря на отсутствие геномного каскада.
Транспорт мРНК в дендритный шип и цитоскелет
[ редактировать ]Теория синаптического мечения/метки и захвата потенциально решает важную проблему объяснения того, как мРНК, белки и другие молекулы могут быть специфически перенаправлены к определенным дендритным шипикам во время поздней фазы ДП. Давно известно, что поздняя фаза ДП зависит от синтеза белка в конкретном дендритном шипе, что было доказано путем инъекции анизомицина в дендритный шип и наблюдения за отсутствием поздней ДП. [5] Чтобы добиться трансляции внутри дендритного шипика, нейроны должны синтезировать мРНК в ядре, упаковать ее в рибонуклеопротеиновый комплекс, инициировать транспорт, предотвратить трансляцию во время транспорта и, в конечном итоге, доставить комплекс RNP в соответствующий дендритный шипик. [6] Эти процессы охватывают ряд дисциплин, и синаптическая маркировка/метка и захват не может объяснить их все; тем не менее, синаптическое мечение, вероятно, играет важную роль в направлении доставки мРНК к соответствующему дендритному шипу и передаче сигнала комплексу мРНК-RNP о диссоциации и проникновении в дендритный шип.
Идентичность клетки и идентичность субклеточных структур во многом определяются транскриптами РНК . Учитывая эту предпосылку, следует, что клеточная транскрипция, транспортировка и трансляция мРНК претерпевают модификации в ряде различных моментов. [7] Начиная с транскрипции, молекулы мРНК потенциально модифицируются посредством попеременного сплайсинга экзонов и интронов . Альтернативные механизмы сплайсинга позволяют клеткам производить разнообразный набор белков из одного гена в геноме. Недавние разработки в области секвенирования нового поколения позволили лучше понять разнообразие, которого эукариотические клетки достигают благодаря вариантам сплайсинга. [8]
Транскрибируемая мРНК должна достичь предполагаемого дендритного шипика , чтобы шип мог экспрессировать L-LTP. Нейроны могут транспортировать мРНК к определенным дендритным шипикам вместе с комплексом транспортного рибонуклеопротеина (РНП); Транспортный комплекс РНП представляет собой подтип РНК-гранулы. Было идентифицировано, что гранулы, содержащие два белка, имеющих известное значение для синаптической пластичности, CaMKII (кальмодулин-зависимая киназа II) и непосредственный ранний ген Arc, связаны с типом моторного белка кинезина, KIF5. [9] Более того, есть доказательства того, что полиаденилированная мРНК связывается с микротрубочками в нейронах млекопитающих, по крайней мере, in vitro. [10] Поскольку транскрипты мРНК подвергаются полиаденилированию перед экспортом из ядра, это указывает на то, что мРНК, необходимая для поздней фазы ДП, может перемещаться по микротрубочкам внутри дендритного стержня, прежде чем достичь дендритного шипика.
Как только комплекс РНК/РНП попадает через моторный белок в область вблизи определенного дендритного шипа, он должен каким-то образом «захватиться» процессом внутри дендритного шипа. В этом процессе, вероятно, участвует синаптическая метка, создаваемая синаптической стимуляцией достаточной силы. Синаптическое мечение может привести к захвату комплекса РНК/РНП с помощью любого количества возможных механизмов, таких как:
- Синаптическая метка запускает временный вход микротрубочек внутрь дендритного шипика. Недавние исследования показали, что микротрубочки могут временно проникать в дендритные шипики в зависимости от активности. [ [11] ]
- Синаптическая метка запускает диссоциацию груза от моторного белка и каким-то образом направляет его к динамически формируемым микрофиламентам.
Локальный синтез белка
[ редактировать ]С 1980-х годов становится все более очевидным, что дендриты содержат рибосомы , белки и компоненты РНК для достижения локальной и автономной трансляции белков. Многие мРНК, локализованные в дендритах, кодируют белки, которые, как известно, участвуют в LTP, включая рецептор AMPA и субъединицы CaMKII, а также цитоскелетом белки, связанные с MAP2 и Arc . [12]
Исследователи [13] предоставили доказательства локального синтеза, исследуя распределение мРНК Arc после избирательной стимуляции определенных синапсов клетки гиппокампа. Они обнаружили, что мРНК Arc локализуется в активированных синапсах, и одновременно там появляется белок Arc. Это предполагает, что мРНК транслировалась локально.
Эти транскрипты мРНК транслируются кэп-зависимым образом, то есть они используют точку закрепления «кэпа», чтобы облегчить прикрепление рибосомы к 5'-нетранслируемой области. Члены группы эукариотического фактора инициации 4 (eIF4) рекрутируют субъединицы рибосом на конце мРНК, а сборка инициационного комплекса eIF4F является целью контроля трансляции: фосфорилирование eIF4F открывает крышку для быстрой перезагрузки, ускоряя стадию, ограничивающую скорость трансляции. Предполагается, что образование комплекса eIF4F регулируется во время LTP для увеличения локальной трансляции. [12] Кроме того, избыток комплекса eIF4F дестабилизирует ДП.
Исследователи идентифицировали последовательности внутри мРНК, которые определяют ее конечный пункт назначения — так называемые элементы локализации (LE), почтовые индексы и элементы нацеливания (TE). Они распознаются РНК-связывающими белками, среди которых потенциальными кандидатами являются MARTA и ZBP1. [14] [15] Они распознают ТЕ, и это взаимодействие приводит к образованию комплексов рибонуклеотидных белков (РНП), которые перемещаются по нитям цитоскелета к позвоночнику с помощью моторных белков. Дендритные TE были идентифицированы в нетранслируемой области нескольких мРНК, таких как MAP2 и альфаCaMKII. [16] [17]
Возможные модели тегов
[ редактировать ]Синаптическая маркировка, вероятно, включает в себя приобретение синапсом механизмов поддержания молекулярной структуры, что затем позволит сохранить синаптические изменения. [18] Существует несколько предлагаемых процессов, посредством которых функционирует синаптическая маркировка. [19] Одна модель предполагает, что метка обеспечивает локальный синтез белка в указанном синапсе, что затем приводит к изменениям силы синапсов. Один из примеров этого предполагаемого механизма включает прикрепление мРНК PKMzeta к меченому синапсу. Этот якорь затем ограничивал бы активность транслируемого PKMzeta, важного белка, связанного с пластичностью, в этом месте. Другая модель предполагает, что кратковременные синаптические изменения, вызванные стимулом, сами по себе являются меткой; впоследствии доставленные или транслированные белковые продукты усиливают это изменение. Например, удаление АМРА-рецепторов вследствие низкочастотной стимуляции, приводящее к LTD, стабилизируется новым белковым продуктом, который был бы неактивен в синапсах, где не произошла интернализация. Как предполагает другая модель , тег также может быть скрытым следом памяти . Тогда активность белков будет необходима для того, чтобы след памяти привел к устойчивым изменениям синаптической силы. Согласно этой модели, изменения, вызванные скрытыми следами памяти, такие как рост новых filipodia сами по себе являются тегом. Этим меткам требуются белковые продукты для стабилизации, образования синапсов и стабилизации синапсов. Наконец, другая модель предполагает, что необходимые молекулярные продукты направляются в соответствующие дендритные ветви, а затем находят специфические синапсы, подвергающиеся эффективной модификации, следуя градиентам микроконцентрации Ca++ через потенциалзависимые каналы Ca++. [20]
Поведенческая маркировка
[ редактировать ]Хотя концепция гипотезы синаптического мечения в основном возникла в результате экспериментов по стимуляции синапсов, аналогичную модель можно создать, рассматривая процесс обучения в более широком - поведенческом - смысле. [21] Фабрисио Балларини и его коллеги разработали эту модель поведенческой маркировки, проверив распознавание пространственных объектов, контекстуальную обусловленность и обусловленное отвращение к вкусу у крыс со слабой тренировкой. Прикладное обучение обычно приводит только к изменениям кратковременной памяти. Однако они соединили эту слабую тренировку с отдельным произвольным поведенческим событием, которое, как предполагается, индуцирует синтез белка. Когда два поведенческих события были связаны в течение определенного периода времени, слабой тренировки было достаточно, чтобы вызвать связанные с задачей изменения в долговременной памяти. Исследователи полагали, что слабая подготовка приводит к «метке обучения». В ходе последующего задания расщепление белков привело к формированию долговременной памяти по этой метке. Модель поведенческой маркировки соответствует модели синаптической маркировки. Слабая стимуляция устанавливает E-LTP, которая может служить меткой, используемой для преобразования слабой потенциации в более сильную и устойчивую L-LTP после применения высокоинтенсивной стимуляции.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мартин, Келси С.; Косик, Кеннет С. (2002). «Синаптическая маркировка — кто это?». Обзоры природы Неврология . 3 (10): 813–820. дои : 10.1038/nrn942 . ПМИД 12360325 . S2CID 15311997 .
- ^ Jump up to: а б Фрей, Уве; Моррис, Ричард GM (1997). «Синаптическая маркировка и долгосрочная потенциация». Природа . 385 (6616): 533–536. Бибкод : 1997Natur.385..533F . дои : 10.1038/385533a0 . ПМИД 9020359 . S2CID 4339789 .
- ^ Jump up to: а б с Руди, Джерри В. (10 февраля 2014 г.). Нейробиология обучения и памяти . ISBN 978-1605352305 .
- ^ Саджикумар, С.; Фрей, Ю. (2004). «Поздняя ассоциативность, синаптическая маркировка и роль дофамина во время LTP и LTD». Нейробиология обучения и памяти . 82 (1): 12–25. дои : 10.1016/j.nlm.2004.03.003 . ПМИД 15183167 . S2CID 12746713 .
- ^ Фрей, Уве; Круг, Манфред; Рейманн, Клаус Г.; Маттис, Хансюрген (1988). «Анизомицин, ингибитор синтеза белка, блокирует поздние фазы явлений LTP в области CA1 гиппокампа in vitro». Исследования мозга . 452 (1–2): 57–65. дои : 10.1016/0006-8993(88)90008-X . ПМИД 3401749 . S2CID 39245231 .
- ^ Брэмэм, Клайв Р.; Уэллс, Дэвид Г. (2007). «Дендритная мРНК: транспорт, трансляция и функции». Обзоры природы Неврология . 8 (10): 776–789. дои : 10.1038/nrn2150 . ПМИД 17848965 . S2CID 10131632 .
- ^ Мур, MJ (2005). «От рождения до смерти: сложная жизнь эукариотических мРНК». Наука . 309 (5740): 1514–1518. Бибкод : 2005Sci...309.1514M . дои : 10.1126/science.1111443 . ПМИД 16141059 . S2CID 35180502 .
- ^ Султан, М.; Шульц, Миннесота; Ричард, Х.; Маген, А.; Клингенхофф, А.; Шерф, М.; Зейферт, М.; Бородина Т.; Солдатов А.; Пархомчук Д.; Шмидт, Д.; О'Киф, С.; Хаас, С.; Вингрон, М.; Лерах, Х.; Яспо, М.-Л. (2008). «Глобальный взгляд на активность генов и альтернативный сплайсинг путем глубокого секвенирования человеческого транскриптома». Наука . 321 (5891): 956–960. Бибкод : 2008Sci...321..956S . дои : 10.1126/science.1160342 . ПМИД 18599741 . S2CID 10013179 .
- ^ Канаи, Ю.; Домаэ, Н.; Хирокава, Н. (2004). «Кинезин транспортирует РНК: выделение и характеристика гранулы, транспортирующей РНК» . Нейрон . 43 (4): 513–25. дои : 10.1016/j.neuron.2004.07.022 . ПМИД 15312650 .
- ^ Бассель, Гэри Дж.; Певец, Роберт Х.; Косик, Кеннет С. (1994). «Ассоциация поли(А) мРНК с микротрубочками в культивируемых нейронах». Нейрон . 12 (3): 571–582. дои : 10.1016/0896-6273(94)90213-5 . ПМИД 8155320 . S2CID 12762657 .
- ^ Ху, Х.; Виссельманн, К.; Нам, С.; Мерриам, Э.; Дент, EW (2008). «Зависимая от активности динамическая инвазия микротрубочек в дендритные шипики» . Журнал неврологии . 28 (49): 13094–13105. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3074-08.2008 . ПМК 6671621 . ПМИД 19052200 .
- ^ Jump up to: а б Банко, Джессика Л.; Кланн, Эрик (2008). «Глава 4. Инициация и память трансляции, зависящая от Cap». Сущность памяти . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 169. стр. 59–80. дои : 10.1016/S0079-6123(07)00004-0 . ISBN 9780444531643 . ПМИД 18394468 .
- ^ Стюард, Освальд; Уоллес, Кристофер С.; Лайфорд, Грегори Л.; Уорли, Пол Ф. (1998). «Синаптическая активация заставляет мРНК дуги IEG избирательно локализоваться вблизи активированных постсинаптических участков на дендритах» . Нейрон . 21 (4): 741–751. дои : 10.1016/s0896-6273(00)80591-7 . ПМИД 9808461 .
- ^ Ребейн, М.; Киндлер, С.; Хорк, С.; Рихтер, Д. (2000). «Два трансдействующих белка мозга крысы, MARTA1 и MARTA2, специфически взаимодействуют с дендритным нацеливающим элементом в мРНК MAP2». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 79 (1–2): 192–201. дои : 10.1016/s0169-328x(00)00114-5 . ПМИД 10925159 .
- ^ Тиручинапалли, Дханраджан М.; Олейников Юрий; Келич, София; Шеной, Шайлеш М.; Хартли, Адам; Стэнтон, Патрик К.; Певец, Роберт Х.; Бассел, Гэри Дж. (2003). «Зависимый от активности трафик и динамическая локализация зипкод-связывающего белка 1 и мРНК β-актина в дендритах и шипиках нейронов гиппокампа» . Журнал неврологии . 23 (8): 3251–3261. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-08-03251.2003 . ПМК 6742306 . ПМИД 12716932 .
- ^ Мэйфорд, М.; Баранес, Д.; Подсыпанина К.; Кандел, ER (1996). «3'-нетранслируемая область CaMKII альфа представляет собой цис-действующий сигнал для локализации и трансляции мРНК в дендритах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (23): 13250–5. Бибкод : 1996PNAS...9313250M . дои : 10.1073/pnas.93.23.13250 . ПМК 24079 . ПМИД 8917577 .
- ^ Мори, Ясутаке; Имаидзуми, Кадзунори; Катаяма, Тайичи; Йонеда, Такунари; Тохьяма, Короли (2000). «Два цис-действующих элемента в 3'-нетранслируемой области α-CaMKII регулируют его дендритное нацеливание». Природная неврология . 3 (11): 1079–1084. дои : 10.1038/80591 . ПМИД 11036263 . S2CID 22077895 .
- ^ Саджикумар, С. (2005). «Синаптическая маркировка и перекрестная маркировка: роль протеинкиназы М в поддержании долгосрочной потенциации, но не долгосрочной депрессии» . Журнал неврологии . 25 (24): 5750–5756. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1104-05.2005 . ПМЦ 6724879 . ПМИД 15958741 .
- ^ Соссин, WS (2008). «Глава 1 Следы молекулярной памяти». Сущность памяти . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 169. стр. 3–25. дои : 10.1016/S0079-6123(07)00001-5 . ISBN 978-0-444-53164-3 . ПМИД 18394465 .
- ^ Мичмизос, Д.; Кутсураки, Э.; Аспродини, Э.; Балояннис, С. (2011). «Синаптическая пластичность: объединяющая модель для решения некоторых сохраняющихся вопросов». Международный журнал неврологии . 121 (6): 289–304. дои : 10.3109/00207454.2011.556283 . ПМИД 21348800 . S2CID 24610392 .
- ^ Балларини, Ф.; Монкада, Д.; Мартинес, MC; Ален, Н.; Виола, Х. (2009). «Поведенческая маркировка — это общий механизм формирования долговременной памяти» . Труды Национальной академии наук . 106 (34): 14599–14604. Бибкод : 2009PNAS..10614599B . дои : 10.1073/pnas.0907078106 . ПМЦ 2732837 . ПМИД 19706547 .