Кинетика Гольдбетера – Кошланда

киназа Y и фосфатаза X, действующие на белок Z; одно возможное применение кинетики Гольдбетера – Кошланда

Кинетика Гольдбетера – Кошланда. описать стационарное решение для биологической системы с двумя состояниями. В этой системе взаимное превращение между этими двумя состояниями осуществляется двумя ферментами с противоположным эффектом. Одним из примеров может быть белок Z, который существует в фосфорилированной форме _ZP и в нефосфорилированной форме Z ; соответствующие киназа Y и фосфатаза X взаимно преобразуют две формы. В этом случае нас будет интересовать равновесная концентрация белка Z (кинетика Гольдбетера-Кошланда описывает только равновесные свойства, поэтому никакую динамику невозможно смоделировать). Он имеет множество применений при описании биологических систем.

Кинетика Гольдбетера–Кошланда описывается функцией Гольдбетера–Кошланда:

${\begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}=G(v_{1},v_{2},J_{1},J_{2})&={\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}\\\end{aligned}}$

с константами

${\begin{aligned}v_{1}=k_{1}[X];\ v_{2}&=k_{2}[Y];\ J_{1}={\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}};\ J_{2}={\frac {K_{M2}}{[Z]_{0}}};\ B=v_{2}-v_{1}+J_{1}v_{2}+J_{2}v_{1}\end{aligned}}$

Графически функция принимает значения от 0 до 1 и имеет сигмовидное поведение. Чем меньше параметры J ₁ и J _2, тем круче становится функция и тем больше переключающее наблюдается поведение. Кинетика Гольдбетера – Кошланда является примером сверхчувствительности .

Вывод

Поскольку ищутся равновесные свойства, можно написать

${\begin{aligned}{\frac {d[Z]}{dt}}\ {\stackrel {!}{=}}\ 0\end{aligned}}$

Из кинетики Михаэлиса-Ментен скорость дефосфорилирования Z _{P равна} известно, что $r_{1}={\frac {k_{1}[X][Z_{P}]}{K_{M1}+[Z_{P}]}}$ а скорость Z равна фосфорилирования $r_{2}={\frac {k_{2}[Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}$. Здесь K _M обозначает константу Михаэлиса-Ментен, которая описывает, насколько хорошо ферменты X и Y связывают и катализируют превращение, тогда как кинетические параметры k ₁ и k ₂ обозначают константы скорости катализируемых реакций. Предполагая, что общая концентрация Z постоянна, можно дополнительно написать, что [ Z ] ₀ = [ Z _P ] + [ Z ], и таким образом получим:

${\begin{aligned}{\frac {d[Z]}{dt}}=r_{1}-r_{2}={\frac {k_{1}[X]([Z]_{0}-[Z])}{K_{M1}+([Z]_{0}-[Z])}}&-{\frac {k_{2}[Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}=0\\{\frac {k_{1}[X]([Z]_{0}-[Z])}{K_{M1}+([Z]_{0}-[Z])}}&={\frac {k_{2}[Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}\\{\frac {k_{1}[X](1-{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}})}{{\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}}+(1-{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}})}}&={\frac {k_{2}[Y]{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}}{{\frac {K_{M2}}{[Z]_{0}}}+{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}}}\\{\frac {v_{1}(1-z)}{J_{1}+(1-z)}}&={\frac {v_{2}z}{J_{2}+z}}\qquad \qquad (1)\end{aligned}}$

с константами

${\begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}};\ v_{1}=k_{1}[X];\ v_{2}&=k_{2}[Y];\ J_{1}={\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}};\ J_{2}={\frac {K_{M2}}{[Z]_{0}}};\ \qquad \qquad (2)\end{aligned}}$

Если таким образом решить квадратное уравнение (1) относительно z, получим:

${\begin{aligned}{\frac {v_{1}(1-z)}{J_{1}+(1-z)}}&={\frac {v_{2}z}{J_{2}+z}}\\J_{2}v_{1}+zv_{1}-J_{2}v_{1}z-z^{2}v_{1}&=zv_{2}J_{1}+v_{2}z-z^{2}v_{2}\\z^{2}(v_{2}-v_{1})-z\underbrace {(v_{2}-v_{1}+J_{1}v_{2}+J_{2}v_{1})} _{B}+v_{1}J_{2}&=0\\z={\frac {B-{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{2(v_{2}-v_{1})}}&={\frac {B-{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{2(v_{2}-v_{1})}}\cdot {\frac {B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}\\z&={\frac {4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}{2(v_{2}-v_{1})}}\cdot {\frac {1}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}\\z&={\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}.\qquad \qquad (3)\end{aligned}}$

Таким образом, (3) является решением исходной проблемы равновесия и описывает равновесную концентрацию [ Z ] и [ Z _P ] как функцию кинетических параметров реакции фосфорилирования и дефосфорилирования и концентраций киназы и фосфатазы. Решением является функция Гольдбетера–Кошланда с константами из (2):

${\begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}=G(v_{1},v_{2},J_{1},J_{2})&={\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}.\\\end{aligned}}$

Сверхчувствительность модулей Гольдбетера–Кошланда

Сверхчувствительность ( сигмоидальность ) модуля Гольдбетера – Кошланда можно измерить с помощью его коэффициента Хилла :

$n_{H}={\frac {\log(81)}{\log(EC90/EC10)}}$.

где EC90 и EC10 — входные значения, необходимые для получения 10% и 90% максимального ответа соответственно.

В живой ячейке модули Гольдбетера-Кошланда встроены в более крупную сеть с восходящими и нисходящими компонентами. Эти компоненты могут ограничивать диапазон входных данных, которые модуль будет получать, а также диапазон выходных сигналов модуля, которые сеть сможет обнаружить. Альтшилер и др. (2014) изучили, как эти ограничения влияют на эффективную сверхчувствительность модульной системы. Они обнаружили, что модули Гольдбетера-Кошланда очень чувствительны к ограничениям динамического диапазона, налагаемым последующими компонентами. Однако в случае асимметричных модулей Гольдбетера-Кошланда умеренное ограничение на выходе может привести к эффективной чувствительности, намного большей, чем у исходного модуля, если рассматривать его изолированно.