Стволовые клетки Т-памяти
Стволовые клетки АТ-памяти (T SCM ) представляют собой тип долгоживущих Т-клеток памяти , обладающих способностью восстанавливать все разнообразие субпопуляций памяти и эффекторных Т-клеток , а также поддерживать свой собственный пул посредством самообновления . T SCM представляют собой промежуточную подгруппу между наивными (Tn) и центральными Т-клетками памяти (Tcm), экспрессируя оба маркера наивных Т-клеток, такие как CD45RA+ , CD45RO-, высокие уровни CD27 , CD28 , IL-7Rα (CD127), CD62L , и рецептор 7 хемокинов CC ( CCR7 ), а также маркеры Т-клеток памяти, такие как CD95. , CD122 (IL-2Rβ) , CXCR3 , LFA-1 . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Эти клетки представляют собой небольшую часть циркулирующих Т-клеток, примерно 2-3%. [ 1 ] Подобно наивным Т-клеткам , Т- СКМ- клетки чаще обнаруживаются в лимфатических узлах, чем в селезенке или костном мозге; но в отличие от наивных Т-клеток, Т- СКМ- клетки клонально размножаются. Подобно Т-клеткам памяти , T SCM способны быстро пролиферировать и секретировать провоспалительные цитокины ( IFN-γ , IL-2 и TNF-α ) в ответ на повторное воздействие антигена, но демонстрируют более высокий потенциал пролиферации по сравнению с клетками Tcm. ; их гомеостатический оборот также зависит от IL-7 и IL-15 . [ 2 ]
Дифференциация
[ редактировать ]Продольные исследования динамики Т- СКМ у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), показали, что донорские Т -СКМ- клетки были сильно обогащены вскоре после ТГСК, дифференцировались непосредственно от Tn, и что Tn и Т- СКМ- клетки (но не клетки центральной памяти или эффекторные Т-клетки) смогли восстановить всю гетерогенность подмножеств Т-клеток памяти, включая Т- СКМ- клетки. [ 4 ] Вместе с транскриптомным анализом дифференциально экспрессируемых генов, отражающих родство Т- СКМ и Тn-клеток, эти данные подтверждают существующую иерархическую модель дифференцировки Т-клеток человека: наивные Т-клетки (Tn) → стволовые клетки, подобные Т-клеткам памяти (T scm) → Т-клетки центральной памяти (Tcm) → эффекторные Т-клетки памяти (Tem) / эффекторные Т-клетки (Teff). [ 3 ]
После первичного воздействия и элиминации антигена антигенспецифические Т- СКМ преимущественно выживают среди Т-клеток памяти и стабильно сохраняются в течение длительного времени на протяжении всей жизни человека. [ 5 ] Многопараметрическая проточная цитометрия и TCR исследования секвенирования показали, что более 30% наивных Т-клеток, примированных антигеном, напрямую дифференцируются в Т- СКМ- клетки. [ 1 ] Современные наблюдения позволяют предположить, что Т- СКМ — популяция, играющая существенную роль в поддержании долговременной памяти in vivo. [ 2 ] Долгосрочные исследования Т-клеток в когорте пациентов, вакцинированных против желтой лихорадки , показали, что индуцированные вакциной CD8+ T SCM- клетки, специфичные к антигенам желтой лихорадки, стабильно сохраняются в течение 25 лет, способны к самообновлению ex vivo и сохраняют поверхностные маркеры и Профили мРНК наиболее близки к наивным Т-клеткам. [ 6 ] В другом продольном исследовании пациентов с лейкемией , перенесших ТГСК , сообщалось, что генетически модифицированный Т- СКМ можно обнаружить через 14 лет после инфузии. [ 7 ] Комплексный анализ динамики T SCM в физиологических условиях, включая мечение стабильными изотопами, математическое моделирование, данные поперечного сечения вакцинированных лиц и анализ длины теломер , показал, что существует по крайней мере две отдельные субпопуляции T SCM с разной продолжительностью жизни и скоростью оборота: 1) короткие -живущие, со средним периодом полураспада 5 месяцев, 2) долгоживущие, с высокой степенью самообновления и периодом полураспада около 9 лет, что соответствует с длительным сохранением ответной реакции на антиген (8–15 лет). [ 2 ]
Анализ TCR β репертуара TSCM и Tm показал, что TSCM имеют более высокое разнообразие TCRβ по сравнению с Tm, что последовательности TCR TSCM были протестированы на антигене и их состав отличался от такового у наивных Т-клеток. Также было обнаружено, что у пациентов с диабетом I типа наблюдалось обогащение аутореактивных клонотипов в T SCM , а не в Tm, что позволяет предположить, что T SCM может служить пулом аутореактивных Т-клеток . [ 8 ]
В защите хозяев
[ редактировать ]Патоген-специфические Т- СКМ- клетки были идентифицированы в ряде исследований острых и хронических инфекций человека, вызванных вирусами, бактериями и паразитами. Присутствие Т- СКМ может иметь важное значение для контроля персистирующих инфекций, при которых эффекторные Т-клетки истощаются и нуждаются в восстановлении; это было подтверждено данными об отрицательной корреляции между тяжестью хронических вирусных ( ВИЧ-1 ) и паразитарных ( трипаносом ) инфекций и частотой циркулирующих Т- СКМ- клеток. [ 1 ]
Т СКМ при раке
[ редактировать ]T SCM считаются многообещающим подходом в терапии иммунных клеток при раке из-за их высокой способности к пролиферации, долговечности и повышенной выживаемости, а также более мощных противоопухолевых эффектов по сравнению с Tcm и Tem in vivo. Исследования адоптивной клеточной терапии на модели меланомы мышей выявили значительную линейную корреляцию между статусом дифференцировки введенных Т-клеток и силой регрессии опухоли в порядке T SCM > T CM > T EM ; Инфузия T SCM приводила к более устойчивому снижению роста опухоли и коррелировала со значительным увеличением общей выживаемости обработанных мышей. Предыдущие работы на людях и мышах также продемонстрировали, что менее дифференцированные Т-клетки демонстрируют большую пролиферативную способность и способность сохраняться после переноса клеток по сравнению с их более дифференцированными аналогами; у людей способность введенных Т-клеток сохраняться положительно коррелирует с реакцией на адоптивную клеточную терапию. [ 3 ] [ 9 ]
Однако клиническое использование Т- СКМ- клеток затруднено из-за их небольшого количества в периферической крови и отсутствия в настоящее время унифицированных протоколов создания и поддержания Т- СКМ in vitro для клинического производства. Среди современных эффективных стратегий существует комбинация IL-7 и IL-15 , которые успешно используются для создания перенаправленных на опухоль Т- СКМ- клеток из предшественников наивных клеток, с получением клеток, имеющих генную подпись встречающихся в природе Т -СКМ- клеток и повышенная пролиферативная способность по сравнению с другими субпопуляциями Т-клеток. Эта стратегия может быть особенно подходящей для создания вирусспецифичных Т- СКМ- клеток для адоптивной клеточной терапии с целью предотвращения или лечения вирусных инфекций после трансплантации или у других пациентов с ослабленным иммунитетом. Другая стратегия, способствующая эффективной генерации опухолереактивных Т- СКМ- клеток, основана на активации наивных Т-клеток в присутствии IL-7, IL-21 и TWS119, которые являются агонистами передачи сигналов Wnt-β . Было обнаружено, что CAR-модифицированный Т- СКМ- клетки, созданные таким образом, фенотипически, функционально и транскриптомически эквивалентны встречающимся в природе Т- СКМ- клеткам; более того, они имели метаболические особенности, специфичные для Т-клеток долгоживущей памяти, такие как высокая резервная дыхательная способность и низкий гликолитический метаболизм (преобладание окислительного фосфорилирования ). Такие CAR-модифицированные Т-клетки можно эффективно перенаправлять против необходимых опухолевых антигенов, и было показано, что они вызывают устойчивые противоопухолевые реакции. [ 1 ]
Одной из самых сложных проблем при применении Т-клеточной терапии при лечении солидных опухолей является проблема истощения CD8+ Т-клеток в результате многократного воздействия на них опухолевых антигенов и иммуносупрессивного микроокружения опухоли, посылающего ингибирующие сигналы через цитокины и рецепторы клеточной поверхности. Истощенные Т-клетки характеризуются экспрессией большого количества ингибирующих молекул, таких как PD-1 , CTLA-4 , LAG3 , Tim-3 , CD244/2B4, CD160 и TIGIT; они не отвечают на стимуляцию TCR и имеют пониженную способность секретировать противоопухолевые цитокины, такие как IFN-γ и TNF-α. [ 10 ] На уровне транскрипции недавние исследования показали, что факторы транскрипции, которые играют ключевую роль в истощении Т-клеток, включают TCF-1, T-bet, Eomes, PRDM1, NFAT, NR4A, IRF4 и BATF. Согласно современной модели дифференциации истощения Т-клеток, Т-клетки постепенно теряют свою «стволовость», приобретая при этом «истощение». Таким образом, подходы, которые позволяют избежать истощения Т-клеток и «оживить» истощенные Т-клетки, потенциально могут значительно повысить эффективность иммунотерапии рака. [ 3 ]
Исследования последних лет показали, что Т-клетки TCF-1+, которые представляют собой Т-клетки ранней памяти, включая Т- СКМ- клетки, играют важную роль в персистенции и эффективности Т-клеток при иммунотерапии рака. Анализ проточной цитометрии популяций инфильтрирующих опухоль антигенпрезентирующих клеток (APC) в опухолях почек, предстательной железы и мочевого пузыря человека выявил значительную корреляцию между наличием дендритных клеток (но не макрофагов) и количеством TCF1. + стволоподобные CD8+ Т-клетки в опухоли. [ 11 ] Последующее иммунофлуоресцентное окрашивание показало, что TCF1 + стволоподобные Т-клетки были обнаружены только в регионах с высокой плотностью клеток MHC II+; напротив, популяция TCF1- окончательно истощенных CD8+ Т-клеток была распределена по ткани без предпочтения плотных зон APC . Расширенный анализ больших участков опухолевой ткани подтвердил, что опухоли имеют множество областей с плотными зонами APC, и там преимущественно располагаются TCF-1+ стволоподобные клетки CD8. Эти данные позволяют предположить, что области, высоко обогащенные АПК, служат внутриопухолевой нишей для стволоподобных CD8+ Т-клеток, которые дают начало терминально дифференцированным Т-клеткам и, таким образом, поддерживают противоопухолевый иммунный ответ. Кроме того, иммунофлуоресцентный анализ больших участков опухолевой ткани 26 пациентов с раком почки показал, что у пациентов с контролируемым заболеванием было значительно больше плотных областей MHC-II, где TCF1 + находились Т-клетки CD8; Дальнейшая стратификация пациентов показала, что пациенты с низким уровнем MHC-II + Плотность клеток в таких регионах значительно ухудшала выживаемость без прогрессирования. Целенаправленное исследование пациентов с раком почки III стадии, около 50% из которых прогрессирует после операции, показало, что у пациентов с прогрессированием в 10 раз меньше иммунных ниш. [ 11 ]
Несмотря на некоторые различия в зависимости от типа опухоли и терапии, большинство исследований сходятся во мнении, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL) у пациентов, реагирующих на терапию, блокирующую контрольные точки, такую как терапия анти-PD1, содержат больше TCF1+ Т-клеток ранней памяти, в то время как меньше Т-клеток с истощенный фенотип по сравнению с TIL у лиц, не ответивших на лечение. Исследование, проведенное на доклинической модели рака толстой кишки, показало, что блокада PD-1 вызывает переход от наивных к подгруппам, подобным предшественникам памяти, которые поддерживаются регулятором транскрипции TCF-1. эффективность CAR-T-клеточной терапии при хроническом лимфоцитарном лейкозе зависит от количества Т-клеток ранней памяти и истощения Т-клеток. Сообщалось также, что [ 10 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Гаттинони Л., Спейзер Д.Е., Лихтерфельд М., Бонини С. (январь 2017 г.). «Стволовые клетки Т-памяти в здоровье и болезни» . Природная медицина . 23 (1): 18–27. дои : 10.1038/nm.4241 . ПМК 6354775 . ПМИД 28060797 .
- ^ Jump up to: а б с д Коста Дель Амо П., Лаос-Бенейтес Дж., Боелен Л., Ахмед Р., Майнерс К.Л., Чжан Ю. и др. (июнь 2018 г.). Бхандула А. (ред.). «Динамика человеческих Т- СКМ- клеток in vivo совместима с долговременной иммунологической памятью и стволовостью» . ПЛОС Биология . 16 (6): e2005523. doi : 10.1371/journal.pbio.2005523 . ПМК 6033534 . ПМИД 29933397 .
- ^ Jump up to: а б с д Ван Ф., Ченг Ф., Чжэн Ф. (август 2022 г.). «Стволовые клетки, подобные Т-клеткам памяти: новая парадигма в иммунотерапии рака» . Клиническая иммунология . 241 : 109078. doi : 10.1016/j.clim.2022.109078 . ПМИД 35840054 . S2CID 250582405 .
- ^ Сиери Н., Оливейра Г., Греко Р., Форкато М., Таччоли С., Чианчиотти Б. и др. (апрель 2015 г.). «Получение стволовых Т-клеток памяти человека после гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, насыщенных Т-клетками». Кровь . 125 (18): 2865–2874. doi : 10.1182/blood-2014-11-608539 . hdl : 11380/1074873 . ПМИД 25736310 . S2CID 23354137 .
- ^ Гао С., Лян Х, Ван Х., Бао Б., Чжан К., Чжу Ю., Шао Ц. (март 2021 г.). «Т-клетки памяти, подобные стволовым клеткам: взгляд с темной стороны». Клеточная иммунология . 361 : 104273. doi : 10.1016/j.cellimm.2020.104273 . ПМИД 33422699 . S2CID 231577763 .
- ^ Фуэртес Маррако С.А., Сонесон С., Каньон Л., Ганнон П.О., Аллард М., Абед Мейлард С. и др. (апрель 2015 г.). «Долговечные CD8+ Т-клетки памяти, подобные стволовым клеткам, с наивным профилем после вакцинации против желтой лихорадки» . Наука трансляционной медицины . 7 (282): 282ра48. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa3700 . ПМИД 25855494 . S2CID 21394251 .
- ^ Оливейра Г., Руджеро Э., Стангеллини М.Т., Сиери Н., Д'Агостино М., Фронза Р. и др. (декабрь 2015 г.). «Долгосрочное отслеживание генно-инженерных лимфоцитов выявляет динамику иммунологической памяти Т-клеток». Наука трансляционной медицины . 7 (317): 317ра198. doi : 10.1126/scitranslmed.aac8265 . ПМИД 26659572 . S2CID 7668541 .
- ^ Ван С., Ван Л., Лю Ю, Чжу Ю, Лю Ю (25 августа 2021 г.). «Характеристики репертуара Т-клеточных рецепторов CD4+ Т-клеток памяти, подобных стволовым клеткам» . ПерДж . 9 : е11987. дои : 10.7717/peerj.11987 . ПМК 8401816 . ПМИД 34527440 .
- ^ Клебанов К.А., Гаттинони Л., Палмер Д.С., Мурански П., Джи Ю., Хинрикс К.С. и др. (август 2011 г.). «Детерминанты успешной адоптивной иммунотерапии CD8+ Т-клеток при крупных развившихся опухолях у мышей» . Клинические исследования рака . 17 (16): 5343–5352. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-0503 . ПМК 3176721 . ПМИД 21737507 .
- ^ Jump up to: а б Андо М., Ито М., Шрират Т., Кондо Т., Ёсимура А. (март 2020 г.). «Т-клетки памяти, истощение и опухолевый иммунитет» . Иммунологическая медицина . 43 (1): 1–9. дои : 10.1080/25785826.2019.1698261 . ПМИД 31822213 . S2CID 209317256 .
- ^ Jump up to: а б Янсен К.С., Прохневска Н., Мастер В.А., Санда М.Г., Карлайл Дж.В., Билен М.А. и др. (декабрь 2019 г.). «Внутриопухолевая ниша поддерживает и дифференцирует стволоподобные CD8 Т-клетки» . Природа . 576 (7787): 465–470. Бибкод : 2019Natur.576..465J . дои : 10.1038/s41586-019-1836-5 . ПМЦ 7108171 . ПМИД 31827286 .