✖


Jump to content

Хиральный переключатель

    Add links

    Левофлоксацин как пример хирального переключателя

    Хиральный переключатель — это хиральный препарат , который уже одобрен в качестве рацемата , но был повторно разработан как одиночный энантиомер . [1] [2] Термин «хиральное переключение» был введен Агранатом и Канером в 1999 году. [3] описать развитие отдельных энантиомеров из рацематов лекарств. Например, левофлоксацин представляет собой хиральный переключатель рацемического офлоксацина . Основной принцип хирального переключения заключается в изменении статуса киральности. [4] В общем, термин «хиральное переключение» предпочтительнее, чем «рацемическое переключение», поскольку переключение обычно происходит с рацемического лекарственного средства на соответствующий одиночный энантиомер(ы). Важно понимать, что киральные переключатели рассматриваются как изобретение селекции . [3] Селекционное изобретение — это изобретение, которое выбирает группу новых членов из ранее известного класса на основе превосходных свойств. [5] Для выражения фармакологической активности каждого из хиральных двойников рацемического лекарства были придуманы два технических термина эутомер и дистомер. [6] [7] Член хирального двойника, обладающий большей физиологической активностью, называется эутомером, а другой, обладающий меньшей активностью, — дистомером. Соотношение эутомер/дистомер называется эвдисимным и отражает степень энантиоселективности биологической активности. [8]

    При стереоселективности действия истинно активным является только один из компонентов рацемической смеси (эутомер). Другой изомер, дистомер, следует рассматривать как примесь или изомерный балласт. [9] не способствуя достижению намеченных эффектов. Хорошо известно, что фармакологически неактивный изомер (дистомер) может способствовать токсическим или побочным эффектам лекарств. Существует широкий спектр возможностей действия дистомера, многие из которых подтверждены экспериментально. [10] [11] Иногда версия с одним энантиомером лишена определенных побочных эффектов, которые проявляет рацемат. А там, где два энантиомера достаточно различаются по фармакологическому действию, возможно получить патент на один или оба изомера (например, как в случае с пропоксифеном ). Хиральные двойники пропоксифена продаются отдельно компанией Eli Lilly and Company. Декстропропоксифен — анальгетик (Дарвон), а левопропоксифен — эффективное противокашлевое средство (Новрад). [12] [13] Интересно, что перевернутые торговые названия препаратов, ДАРВОН и НОВРАД, также отражают химическую зеркальную взаимосвязь. Положительным последствием такого подхода к изменению дизайна является то, что он дал новую жизнь старому препарату, минимизировав или избежав нежелательных побочных эффектов. Вопрос о том, стоит ли использовать хиральный переключатель, обычно решается в каждом конкретном случае. Прагматичным решением может быть подход «дерева решений», включающий различные факторы, такие как фармакодинамический , фармакокинетический , токсикологический профиль энантиомеров, потенциал взаимодействия энантиомеров-энантиомеров, безопасность, эффективность, соотношение риска и пользы, хиральная инверсия, ответственность за дистомеры, физико-химические свойства, стоимость разделения и производства, критерии контроля качества, маркетинговые преимущества и т. д. [14] [15] [16] [17]

    Концепция

    [ редактировать ]

    Концепция кирального переключателя [4] показано на схеме. Это хиральное переключение с (±) -ибупрофена на ( S )-(+)-ибупрофен ( дексибупрофен ). Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) ибупрофен был первым хиральным препаратом класса НПВП, который был переведен на одноэнантиомерную версию в 1994 году. Переход был сделан на основании того факта, что ( S )-ибупрофен, эутомер, был более чем в 100 раз более эффективным ингибитором фермента циклоксигеназы-1 (ЦОГ-1), чем ( R )-ибупрофен. [18] Более того, при введении ибупрофена в виде рацемата активный ( R )-энантиомер подвергается частичной однонаправленной хиральной инверсии (приблизительно 60%) в (S)-энантиомер. Таким образом, ожидалось, что использование одного (S)-ибупрофена обеспечит более быстрое начало действия при более низкой дозировке. [19] Кроме того, при выборе хирального лекарственного средства-кандидата для хирального переключения следует обратить внимание на тенденцию к хиральной инверсии молекулы. Например, талидомид, седативный препарат, подвергается двунаправленной хиральной инверсии или рацемизации в биологических системах. [20] [21] [4] В таких случаях усилия по киральному переключению будут бессмысленными.

    Концепция кирального переключателя

    Преимущества

    [ редактировать ]

    Существует несколько возможных потенциальных преимуществ хирального переключения или хиральных специфических препаратов. [22] К ним относятся:

    1. Улучшенный (менее сложный, более селективный) фармакодинамический профиль.
    2. Более высокий терапевтический индекс (увеличенный запас безопасности)
    3. Менее сложный фармакокинетический профиль, менее сложные лекарственные взаимодействия.
    4. Менее сложная взаимосвязь между концентрацией в плазме и эффектом
    5. Более рациональный терапевтический лекарственный мониторинг
    6. подвергать пациента меньшей нагрузке на организм и, таким образом, снижать метаболическую/почечную/печеночную лекарственную нагрузку.

    Подход кирального переключения иногда приводил к неудачам и разочарованиям. [23]

    Нормативно-правовая среда

    [ редактировать ]

    Роль регулирующих органов также продолжает меняться в отношении разработки хиральных переключателей. Интересная концепция, предложенная в политике FDA, — это «переходные исследования». [24] [25] [26] [27] Когда спонсор/новатор стремится разработать единственный энантиомер из рацемического препарата, регулирующие органы требуют от него проведения промежуточных исследований. Связывающие исследования — это тесты (фармакологические и токсикологические оценки), позволяющие соединить то, что известно об уже одобренном рацемате, и то, что неизвестно об отдельном изучаемом энантиомере, без возврата к исходной точке, что касается совершенно нового химического соединения. Цель мостиковых исследований состоит в том, чтобы убедиться, что компании не упускают из виду какой-либо защитный эффект, обеспечиваемый другим изомером, когда они разрабатывают хиральный препарат в виде единственного энантиомера, а не рацемата. Процедура «мостика» поможет уменьшить количество необходимые исследования «нового» энантиочистого препарата. [28]

    Примеры

    [ редактировать ]

    Запущен

    [ редактировать ]

    Хиральный переключатель, подход реинжиниринга, позволил провести ремаркетинг ряда рацемических препаратов как хиральные специфичные энантиомерные продукты. Стратегия хирального переключения – это способ, которым большинство лекарств-блокбастеров вышли на рынок в виде энантиочистых лекарств. Более подходящим термином может быть уникиральный . [29] [30] Но альтернативным путем является синтез de novo (заново) хиральных специфических лекарств. [31] Хиральные переключатели могут иметь те же, очень схожие терапевтические показания, что и исходный рацемический препарат. Но есть случаи, когда сообщалось о новых показаниях к старому препарату. В таблице ниже приведен краткий список выпущенных киральных переключателей. [22] [32]

    Рацемический препарат Хиральный переключатель ( уникиральные препараты) [29] [33] Фармакологическое действие Основные заявленные преимущества
    Ибупрофен ( S )-(+)-Ибупрофен; Дексибупрофен Противовоспалительное средство Более быстрое начало; низкий профиль побочных эффектов
    Офлоксацин ( S )-(-)-Офлоксацин; Левофлоксацин Антибактериальный повышенная потенция
    Кетопрофен ( S )-(+)-кетопрофен; Декскетопрофен Противовоспалительное средство Более быстрое начало
    Сальбутамол/Альбутерол ( R )-(-)-Альбутерол; Левальбутерол Бронходилятатор Снижение побочных эффектов; улучшенный профиль переносимости
    Омепразол ( S )-(-)-омепазол; Эзомепразол Ингибитор протонной помпы Повышенная активация; менее изменчивый метаболизм
    Бупивакаин ( S )-(-)-бупивакаин; Левобупивацин Местный анестетик Снижение риска кардиотоксичности
    Цетризин ( R )-(-)-Цетризин; Левоцетиризин Антигистаминный препарат Повышенная потенция; снижение побочных эффектов
    Циталопрам ( S )-(-)-циталопрам; Эсциталопрам антидепрессант Более быстрое начало действия; снижение побочных эффектов и улучшение профиля переносимости
    Кетамин ( S )-Кетамин Анестетик Повышение потенции и толерантности; более быстрое восстановление

    Не удалось/прервано

    [ редактировать ]

    Повторная оценка отдельных энантиомеров не обошлась без проблем. Классическими примерами являются хиральные переключатели флуоксетина и фенфлурамина. [4] Разработка (R)-флуоксетина была прекращена после того, как у пациентов развились нарушения сердечного ритма. Хиральный переключатель фенфлурамина и дексфенфлурамин был исключен из мирового маркера из-за легочной гипертензии. В таблице ниже перечислены несколько хиральных переключателей, прерванных или отмененных из-за стереохимически сконструированной токсичности.

    Рацемический препарат Хиральный переключатель Фармакологическое действие Комментарии
    Флуоксетин (R)-Флуоксетин антидепрессант Значительное увеличение QT C; Нарушения сердечного ритма; Прервана программа [34]
    Фенфлурамин (S)-фенфлурамин; Дексфенфлурамин Антиожирение Пороки клапанов сердца и легочная гипертензия; снято с производства по всему миру, 1997 г. [35] [36]
    Лабеталол Дилевалол Бета-блокатор Повышенная гепатотоксичность [37]
    Пропранолол S(-)-Пропранолол Бета-блокатор Неожиданное снижение бета-блокирующей активности. [37]

    Вечнозеленый

    [ редактировать ]

    «Вечнозеленость» относится к различным стратегиям, посредством которых владельцы (новаторы/спонсоры) фармацевтических продуктов используют патентные законы и незначительные модификации лекарств для расширения своих монопольных привилегий на лекарство. [38] Патент на энантиомер — это еще одна форма вечнозеленого развития, основанная на стратегии хирального переключения. [1] Одноэнантиомерные препараты составляют более 50% из 100 самых продаваемых лекарств в мире. [39] Есть некоторые исследования, которые позволяют предположить, что фармацевтические компании используют хиральное переключение для управления жизненным циклом/патентной защиты исходного рацемического препарата, а также в качестве маркетинговой стратегии. [23] [40] Фармацевтические компании поддерживают вечнозеленые практики. [41] Некоторые хиральные переключения выполняются для перезапуска патентных часов лекарства без уменьшения побочных эффектов или повышения эффективности. [42] В этом случае за лекарство может продолжать взиматься высокая цена. [42] Примеры включают циталопрам и эсциталопрам, а также омепразол и эзомепразол. В обоих этих препаратах предполагаемые теоретические преимущества использовались для продвижения на рынок энантиочистых препаратов, без проведения каких-либо клинических испытаний, подтверждающих, что рацемические препараты улучшают результаты, ориентированные на пациента. [42]

    Метаболитные переключатели

    [ редактировать ]

    Эта идея переключения лекарств на метаболиты является расширением концепции хирального переключения. Целью перехода является разработка активного метаболита, который будет лишен побочных эффектов и будет иметь улучшенный терапевтический профиль по сравнению с исходным хиральным препаратом. Некоторые примеры хирального переключения лекарств на метаболиты, [22] (те, которые имеются на рынке, и другие, находящиеся на стадии исследования) включают от терфенадина к фексофенадину, от галофантрина к десбутилгалофантрину и от цизаприда к норцизаприду. Резюме представлено в таблице ниже.

    Хиральный препарат Метаболитный переключатель Фармакологическое действие Основные заявленные преимущества
    Терфенадин Фексофенадин Антигистаминный препарат Снижение кардиотоксичности
    галофантрин Десбутиталофантрин Противомалярийное средство Снижение кардиотоксичности
    Цизаприд Норцисаприд Прокинетик Повышенная эффективность; снижение кардиотоксичности

    Перепрофилирование лекарств/хиральные переключения

    [ редактировать ]

    Перепрофилирование лекарств и хиральные переключения являются частью стратегии вторичной фармацевтики. [43] Пандемия COVID-19 привела к увеличению перепрофилирования лекарств, и этот подход предполагает объединение двух стратегий для достижения лучших результатов. Эта комбинированная стратегия не нова, но до сих пор не применялась намеренно. Комбинированная стратегия может улучшить фармакологию, патенты, снизить затраты, ускорить время утверждения и повысить эксклюзивность регулирующих органов. Преимущества комбинированной стратегии включают превосходную фармакологию, более сильные патенты, более короткие сроки утверждения и большую эксклюзивность. Патентование этой комбинированной стратегии не считается вечнозеленым , сменой продукта или «я тоже» . Эта перспектива требует всестороннего поиска одобренных во всем мире рацемических препаратов, которые можно будет перепрофилировать и сочетать с хиральными переключателями.

    См. также

    [ редактировать ]

    Ссылки

    [ редактировать ]
    1. ^ Jump up to: а б Агранат I, Вайнштейн С.Р. (март 2010 г.). «Стратегия энантиомерных патентов лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 15 (5–6): 163–170. дои : 10.1016/j.drudis.2010.01.007 . ПМИД   20116449 .
    2. ^ Канер Х., Гронер Э., Леви Л., Агранат И. (февраль 2004 г.). «Тенденции развития хиральных препаратов». Открытие наркотиков сегодня . 9 (3): 105–110. дои : 10.1016/s1359-6446(03)02904-0 . ПМИД   15038394 .
    3. ^ Jump up to: а б Агранат I, Джанер Х (июль 1999 г.). «Интеллектуальная собственность и хиральность лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 4 (7): 313–321. дои : 10.1016/s1359-6446(99)01363-x . ПМИД   10377509 .
    4. ^ Jump up to: а б с д Агранат И., Канер Х., Колдуэлл Дж. (октябрь 2002 г.). «Применение киральности на практике: стратегия хиральных переключателей». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (10): 753–768. дои : 10.1038/nrd915 . ПМИД   12360254 . S2CID   1543301 .
    5. ^ Грабб П.В., Томсен П.Р., Хокси Т., Райт Дж. (22 декабря 2016 г.). «Получение выданного патента». Патенты на химическую, фармацевтическую продукцию и биотехнологию . Издательство Оксфордского университета. дои : 10.1093/oso/9780199684731.003.0009 . ISBN  978-0-19-968473-1 .
    6. ^ Ариенс Э.Дж. (1984). «Стереохимия, основа изощренной чепухи в фармакокинетике и клинической фармакологии». Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–668. дои : 10.1007/bf00541922 . ПМИД   6092093 . S2CID   30916093 .
    7. ^ Ариенс Э.Дж. (1986). «Стереохимия: источник проблем медицинской химии». Обзоры медицинских исследований . 6 (4): 451–466. дои : 10.1002/med.2610060404 . ПМИД   3534485 . S2CID   36115871 .
    8. ^ Ариенс Э.Дж., Вуис Э.В., Веринга Э.Дж. (январь 1988 г.). «Стереоселективность биоактивных ксенобиотиков. Допастеровские взгляды в медицинской химии, фармакокинетике и клинической фармакологии». Биохимическая фармакология . 37 (1): 9–18. дои : 10.1016/0006-2952(88)90749-6 . ПМИД   3276322 .
    9. ^ Ариенс Э.Дж. (1991). «Рацемическая терапия - этические и нормативные аспекты». Европейский журнал клинической фармакологии . 41 (2): 89–93. дои : 10.1007/BF00265897 . ПМИД   1743252 . S2CID   12768116 .
    10. ^ Джамали Ф., Мехвар Р., Пасутто Ф.М. (сентябрь 1989 г.). «Энантиоселективные аспекты действия и распределения лекарств: терапевтические ловушки». Журнал фармацевтических наук . 78 (9): 695–715. дои : 10.1002/jps.2600780902 . ПМИД   2685226 .
    11. ^ Райт М.Р., Джамали Ф. (февраль 1993 г.). «Методы анализа энантиомеров рацемических препаратов, применение в фармакологических и фармакокинетических исследованиях». Журнал фармакологических и токсикологических методов . 29 (1): 1–9. дои : 10.1016/1056-8719(93)90044-ф . ПМИД   8481555 .
    12. ^ Драйер Д.Э. (август 1986 г.). «Фармакодинамические и фармакокинетические различия между энантиомерами лекарств у человека: обзор». Клиническая фармакология и терапия . 40 (2): 125–133. дои : 10.1038/clpt.1986.150 . ПМИД   3731675 . S2CID   33537650 .
    13. ^ Ариенс Э.Дж. (1989). Крстулович А.М. (ред.). Хиральное разделение методом ВЭЖХ . Эллис Хорввод, Чичестер. стр. 31–68.
    14. ^ Кайен Миннесота (1991). «Рацемические смеси и отдельные стереоизомеры: промышленные проблемы и проблемы разработки лекарств». Хиральность . 3 (2): 94–98. дои : 10.1002/чир.530030203 . ISSN   0899-0042 .
    15. ^ Эванс А.М., Нэйшн Р.Л., Сэнсом Л.Н., Бохнер Ф., Сомоджи А.А. (декабрь 1988 г.). «Стереоселективное распределение наркотиков: возможность неправильной интерпретации данных о расположении наркотиков» . Британский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 771–780. дои : 10.1111/j.1365-2125.1988.tb05318.x . ПМЦ   1386594 . ПМИД   3242583 .
    16. ^ Уолле Т., Уолле Великобритания (1986). «Фармакокинетические параметры, полученные с рацематами». Тенденции в фармакологических науках . 7 : 155–158. дои : 10.1016/0165-6147(86)90294-4 . ISSN   0165-6147 .
    17. ^ Гросс М., Картрайт А., Кэмпбелл Б., Болтон Р., Холмс К., Киркланд К. и др. (1993). «Нормативные требования к хиральным лекарственным средствам». Информационный журнал о лекарствах . 27 (2): 453–457. дои : 10.1177/009286159302700232 . ISSN   0092-8615 . S2CID   72629140 .
    18. ^ Майер Дж. М., Теста Б (1997). «Фармакодинамика, фармакокинетика и токсичность энантиомеров ибупрофена». Наркотики будущего . 22 (12): 1347. doi : 10.1358/dof.1997.022.12.711853 . ISSN   0377-8282 .
    19. ^ Колдуэлл Дж., Хатт А.Дж., Фурнель-Жигле С. (январь 1988 г.). «Метаболическая хиральная инверсия и диспозиционная энантиоселективность 2-арилпропионовых кислот и их биологические последствия». Биохимическая фармакология . 37 (1): 105–114. дои : 10.1016/0006-2952(88)90762-9 . ПМИД   3276314 .
    20. ^ Нгуен Л.А., Хе Х., Фам-Хай К. (июнь 2006 г.). «Хиральные препараты: обзор» . Международный журнал биомедицинской науки . 2 (2): 85–100. дои : 10.59566/IJBS.2006.2085 . ПМЦ   3614593 . ПМИД   23674971 .
    21. ^ Абул-Энейн Х.Ю., Вайнер И.В. (1997). Влияние стереохимии на разработку и использование лекарств . Нью-Йорк: Уайли. ISBN  0-471-59644-2 . OCLC   35262289 .
    22. ^ Jump up to: а б с Такер GT (март 2000 г.). «Хиральные переключатели». Ланцет . 355 (9209): 1085–1087. дои : 10.1016/s0140-6736(00)02047-x . ПМИД   10744105 . S2CID   30715334 .
    23. ^ Jump up to: а б Мэнсфилд П., Генри Д., Тонкин А. (2004). «Одноэнантиомерные лекарства: элегантная наука, неутешительные эффекты». Клиническая фармакокинетика . 43 (5): 287–290. дои : 10.2165/00003088-200443050-00002 . ПМИД   15080762 . S2CID   31664339 .
    24. ^ Томашевский Дж., Румор М.М. (1994). «Стереоизомерные лекарства: политическое заявление FDA и влияние на разработку лекарств». Разработка лекарств и промышленная фармация . 20 (2): 119–139. дои : 10.3109/03639049409039080 . ISSN   0363-9045 .
    25. ^ Гросс М (1991). «Разработка хиральных лекарств в развивающейся нормативно-правовой среде». Нормативные вопросы . 3 : 483–494.
    26. ^ Стинсон СК (27 сентября 1993 г.). «ХИРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ». Архив новостей химической и инженерной промышленности . 71 (39): 38–65. doi : 10.1021/cen-v071n039.p038 . ISSN   0009-2347 .
    27. ^ Стинсон СК (9 октября 1995 г.). «ХИРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ». Архив новостей химической и инженерной промышленности . 73 (41): 44–546274. doi : 10.1021/cen-v073n041.p044 . ISSN   0009-2347 .
    28. ^ Кумкумян КС (1990). «Нормативные вопросы, касающиеся стереоизомеров в лекарственных препаратах». Информационный журнал о лекарствах . 24 (1): 125–127. дои : 10.1177/009286159002400124 . ISSN   0092-8615 . S2CID   72604547 .
    29. ^ Jump up to: а б Джозеф Г., Линднер В. (2006). Франкотт Э (ред.). «Хиральные лекарства с исторической точки зрения». Хиральность в исследованиях лекарств . Германия: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., стр. 3–26. ISBN  3-527-31076-2 .
    30. ^ Гал Джей (1998). «Проблемы стереохимической номенклатуры и терминологии. Гомохиральный спор. Его природа, происхождение и предлагаемое решение». Энантиомер . 3 : 263–273.
    31. ^ Калькатерра А, Д'Акуарика I (январь 2018 г.). «Рынок хиральных лекарств: хиральные переключатели против энантиомерно чистых соединений de novo». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 147 : 323–340. дои : 10.1016/j.jpba.2017.07.008 . ПМИД   28942107 . S2CID   6922311 .
    32. ^ Ханку Г., Модройу А. (февраль 2022 г.). «Хиральный переключатель: между терапевтической пользой и маркетинговой стратегией» . Фармацевтика . 15 (2): 240. дои : 10.3390/ph15020240 . ПМЦ   8877306 . ПМИД   35215352 .
    33. ^ Гал Джей (1998). «О значении и использовании гомохирального». Журнал хроматографии А. 829 (1–2): 417–418. дои : 10.1016/s0021-9673(98)00845-0 . ISSN   0021-9673 .
    34. ^ Тайер А (30 октября 2000 г.). «Эли Лилли отказывается от изомера прозака». Архив новостей химической и инженерной промышленности . 78 (44): 8. doi : 10.1021/cen-v078n044.p008 . ISSN   0009-2347 .
    35. ^ Томпсон П.Д. (декабрь 1997 г.). «Клапанная болезнь сердца, связанная с фенфлурамин-фентермином». Медицинский журнал Новой Англии . 337 (24): 1772–1776. дои : 10.1056/nejm199712113372414 . ПМИД   9411246 .
    36. ^ Аноним (1997). «Фенфлурамин и дексфенфлурамин отменены. Дальнейшие случаи пороков сердца». Современные проблемы фармаконадзора . 23 : 13–14.
    37. ^ Jump up to: а б Каспршик-Хордерн Б (ноябрь 2010 г.). «Фармакологически активные соединения в окружающей среде и их хиральность» (PDF) . Обзоры химического общества . 39 (11): 4466–503. дои : 10.1039/c000408c . ПМИД   20852776 . S2CID   15408636 .
    38. ^ Алхафаджи А.А., Тринквар Л., Барон Г., Деварье М., Раво П. (ноябрь 2012 г.). «Влияние вечнозелености на пациентов и медицинское страхование: метаанализ и анализ стоимости возмещения антидепрессантов циталопрама / эсциталопрама» . БМК Медицина . 10 (1): 142. дои : 10.1186/1741-7015-10-142 . ПМК   3520785 . ПМИД   23167972 . Текст был скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 2.0 Generic (CC BY 2.0) .
    39. ^ Свенссон С., Мэнсфилд PR (12 декабря 2003 г.). «Эсциталопрам: превосходит циталопрам или хиральную химеру?». Психотерапия и психосоматика . 73 (1): 10–16. дои : 10.1159/000074435 . ПМИД   14665791 . S2CID   2777719 .
    40. ^ Ханку Г., Модройу А. (февраль 2022 г.). «Хиральный переключатель: между терапевтической пользой и маркетинговой стратегией» . Фармацевтика . 15 (2): 240. дои : 10.3390/ph15020240 . ПМЦ   8877306 . ПМИД   35215352 .
    41. ^ Годри КС (октябрь 2011 г.). «Вечнозеленость: обычная практика защиты новых лекарств» . Природная биотехнология . 29 (10): 876–878. дои : 10.1038/nbt.1993 . ПМИД   21997625 . S2CID   19402161 .
    42. ^ Jump up to: а б с Сомоги А., Бохнер Ф., Фостер Д. (2004). «Внутри изомеров: история о хиральных переключателях» . Австралийский врач . 27 (2): 47–49. дои : 10.18773/austprescr.2004.039 . hdl : 2440/39339 .
    43. ^ Д'Акуарика I, Агранат I (17 января 2023 г.). «В поисках вторичных фармацевтических препаратов: стратегия сочетания повторного использования лекарств и хиральных переключателей» . ACS Фармакология и трансляционная наука . 6 (2): 201–219. дои : 10.1021/acptsci.2c00151 . ISSN   2575-9108 . ПМЦ   9926527 . ПМИД   36798472 .
    [ редактировать ]
    Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chiral_switch&oldid=1234451508"
    Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
    Arc.Ask3.Ru
    Номер скриншота №: 5037b5db84719410f08752514bc0d60b__1720949640
    URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/50/0b/5037b5db84719410f08752514bc0d60b.html
    Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
    Chiral switch - Wikipedia
    Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)