Реакции медьорганических реагентов
В реакциях медьорганических реагентов участвуют соединения, содержащие медь-углеродные связи, действующие как нуклеофилы в присутствии органических электрофилов . Медьорганические реагенты в настоящее время широко используются в органическом синтезе в качестве мягких селективных нуклеофилов для реакций замещения и сопряженного присоединения. [1]
С момента открытия в 1941 году, что галогениды меди (I) катализируют сопряженное присоединение реагентов Гриньяра , [2] Медьорганические реагенты возникли как слабоосновные нуклеофильные реагенты для реакций замещения и присоединения. Состав медьорганических соединений зависит от способа их получения, а различные виды медьорганических реагентов обладают разными профилями реакционной способности . В результате спектр реакций с участием медьорганических реагентов чрезвычайно широк.
- Медноорганические комплексы (RCu) образуются при соединении галогенида меди (I) и литийорганического соединения. В сочетании с кислотными добавками Льюиса, такими как эфират трифторида бора , эти реагенты используются для реакций сопряженного присоединения. [3]
- Купраты низшего порядка (R 2 CuLi, также известные как реагенты Гилмана ) образуются при обработке медьорганических комплексов эквивалентом литийорганического соединения . Альтернативно, они могут быть образованы обработкой галогенида меди (I) двумя эквивалентами литийорганического соединения. Они подвергаются реакциям замещения, сопряженного присоединения и карбокупрации в присутствии соответствующих органических субстратов. [4] Смешанные реагенты Гилмана состоят из двух разных групп R, одна из которых обычно представляет собой непередаваемую «фиктивную» группу.
- Цианокупраты низшего порядка (RCu(CN)Li) аналогичным образом образуются из литийорганического соединения и цианида меди (I) ; однако в ходе этой реакции не образуются промежуточные медьорганические комплексы, и поэтому необходим только один эквивалент литийорганического реагента. [1] Цианокупраты подвергаются S N 2'-замещению в присутствии аллильных электрофилов и реакциям сопряженного присоединения в присутствии енонов .
- Цианокупраты высшего порядка (R 2 Cu(CN)Li 2 ) образуются при реакции двух эквивалентов литийорганического соединения с цианидом меди(I) . Эти реагенты более реакционноспособны в отношении замещения, чем соответствующие цианокупраты низшего порядка. [5]
Механизм и стереохимия
[ редактировать ]Реакции замещения
[ редактировать ]Механизм нуклеофильного замещения органокупратами низшего порядка во многом зависит от структуры субстрата, органокупрата и условий реакции. прямое смещение S N 2; Ранние данные предполагали, что происходило [6] однако более поздние результаты показывают, что происходит инвертированное окислительное присоединение меди (I) к связи с уходящей углеродной группой, в результате чего образуется промежуточное соединение меди (III), которое затем подвергается восстановительному отщеплению с образованием связанного продукта. [7] Оба эти механизма предсказывают инверсию электрофильного углерода, что наблюдается в ряде случаев. [8] С другой стороны, эксперименты с ловушками радикалов и наблюдение рацемизации при замещении позволяют предположить радикальный механизм. [9]
(1)
Реакции сопряженного присоединения
[ редактировать ]В 1941 году Хараш обнаружил, что реагенты Гриньяра присоединяются к циклогексенону в присутствии Cu (I), что приводит к 1,4-присоединению вместо 1,2-присоединения. [10] Эта работа предвосхитила обширные исследования сопряженных присоедине- ний с енонов органокупратами. Обратите внимание, что если используется реактив Гриньяра (например, RMgBr), реакция с еноном вместо этого будет протекать через 1,2-присоединение. Механизм 1,4-присоединения купратов к енонам заключается в нуклеофильном присоединении частиц Cu(I) к бета-углероду алкена с образованием промежуточного соединения Cu(III) с последующим восстановительным отщеплением Cu(I). [11] В оригинальной статье, описывающей эту реакцию, бромид метилмагния реагирует с изофороном с добавлением 1 мольного процента хлорида меди (I) и без него (см. Рисунок). [10]
![Добавление бромида метилмагния к изофорону.[10]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Coppercatalyzedenonegrignardaddition.png/400px-Coppercatalyzedenonegrignardaddition.png)
Без добавления соли основными продуктами являются спирт Б (42%) нуклеофильного присоединения к карбонильной группе и диен С (48%) как реакции его дегидратации продукт . При добавлении соли основным продуктом является 1,4-аддукт А (82%) с некоторым количеством С (7%).
Также возможно 1,6-присоединение, например, на одном этапе промышленного производства фулвестранта : [12]
Энантиоселективные варианты
[ редактировать ]Реакции диастереоселективного конъюгатного присоединения хиральных органокупратов дают β-функционализированные кетоны с высоким выходом и диастереоселективностью. Недостатком этих реакций является необходимость полного эквивалента энантиочистого исходного материала. [13]
(3)
Совсем недавно были разработаны каталитические энантиоселективные методы, основанные на катализируемом медью (I) сопряженном присоединении реакций Гриньяра к енонам. Предлагаемый механизм включает трансметаллирование из реактива Гриньяра в медь, сопряженное присоединение и определяющее скорость восстановительное отщепление (см. аналогичный верхний путь в уравнении (2)). [14]
(4)
Каталитические реакции
[ редактировать ]Виниловые и ариловые реагенты Гриньяра сочетаются с первичными алкилгалогенидами в присутствии каталитического количества соли галогенида меди (I). Использование Li 2 CuCl 4 вместо простых галогенидных солей меди(I) (CuX) повышает выходы этих реакций сочетания. [15]
(5)
Присоединение реактивов Гриньяра к алкинам облегчается каталитическим количеством галогенида меди. За трансметаллированием меди и карбокупратом следует трансметаллирование полученного алкена обратно в магний . Присоединение является син-, если только координационная группа не находится поблизости в субстрате, и в этом случае присоединение становится анти- , и выходы улучшаются. [16]
(6)
Стехиометрические реакции
[ редактировать ]Пропаргилметансульфинаты являются полезными субстратами для синтеза алленов из стехиометрических медьорганических комплексов. В данном случае комплексы генерировались in situ за счет сочетания реактива Гриньяра, бромида меди(I) и бромида лития. Медьорганические комплексы очень часто нуждаются в активации кислотой Льюиса для эффективной реакции; бромид магния Образующийся in situ служит в данном случае активирующей кислотой Льюиса. [17]
(7)
Комплексы алкениламеди, легко образующиеся в результате карбокупрата, полезны для введения винильной группы в β-положение карбонильного соединения. В этом случае, как и выше, бромид магния служит активирующей кислотой Льюиса. [18]
(8)
Раскрытие эпоксида органокупратами высокоселективно в отношении менее затрудненного положения. Замещение происходит с полной инверсией конфигурации электрофильного углерода. [19]
(9)
Обычно органокупраты реагируют с аллильными электрофилами анти- S N 2 -модом. В приведенной ниже реакции наблюдалась почти полная инверсия конфигурации, несмотря на наличие второго стереоцентра в кольце. [20]
(10)
Сопряженное присоединение органокупратов широко используется в органическом синтезе. Купраты виниловых эфиров служат удобными эквивалентами ациланионов в реакциях сопряженного присоединения к енонам. Полученные эфиры енолов можно гидролизовать до 1,4-дикетонов, доступ к которым трудно получить с помощью традиционной карбонильной химии. [21]
(11)
Использование добавок в сочетании со стехиометрическим количеством медьорганических комплексов увеличивает скорость и выход многих реакций. Медьорганические комплексы особенно медленно реагируют в отсутствие кислоты Льюиса. Хотя бромид магния, образующийся in situ в результате реакции реактивов Гриньяра и галогенидов меди (I), может выполнять эту роль (см. выше), внешние кислоты Льюиса также полезны. В присутствии эфирата трифторида бора медьорганические комплексы способны присоединяться к стерически перегруженным енонам с умеренным выходом (провести такое же превращение с органокупратом было бы затруднительно). [22]
(12)
Эфират трифторида бора также полезен в качестве добавки в реакциях цианокупратов более высокого порядка. Использование 2-тиенильной группы в качестве «фиктивного» заместителя в цианокупрате сохраняет потенциально ценный литийорганический реагент, используемый для получения цианокупрата (поскольку в медьсодержащих побочных продуктах присутствует только фиктивная группа). В отсутствие эфирата трифторида бора реакции в этом случае не наблюдалось. [23]
(13)
Реакции сопряженного присоединения цианокупратов более высокого порядка представляют собой еще одно полезное применение эфирата трифторида бора. Винильная группа в этой реакции переносится избирательно (в схеме ошибка); это отличается от реакций замещения с использованием того же реагента, которые приводят к селективному переносу метильной группы. [24]
(14)
Алкилирование аминов
[ редактировать ]Вторичные амины можно алкилировать купратами. Реакция основана на окислительном сочетании литийалкиламида меди, который, как сообщается, образуется in situ во время реакции между диалкилкупратами лития и первичными или вторичными амидами. [25]
Синтетические приложения
[ редактировать ]Поскольку стереоселективность карбокупрата чрезвычайно высока, реакция была применена для синтеза феромонов, в которых геометрическая чистота двойных связей имеет решающее значение. Одним из примеров является феромон насекомых Cossus cossus , который синтезируется путем синселективного карбокупратирования ацетилена и алкилирования полученного органокупрата в присутствии добавленного фосфита. [26]
(15)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Липшуц, Б.Х.; Сенгупта, С. Орг. Реагировать. 1992 , 41 , 135. два : 10.1002/0471264180.or041.02
- ^ Хараш, М.С.; Тони, П.О. Дж. Ам. хим. Соц. 1941 , 63 , 2308.
- ^ Отмена, ВК; Тейлор, RJK J. Chem. Соц. Перкин Транс. 1 1984 , 703.
- ^ Познер, GH Org. Реагировать. 1975 , 22 , 253.
- ^ Липшуц, Б.Х.; Вильгельм, РС; Флойд, DM J. Am. хим. Соц. 1981 , 103 , 7672.
- ^ Тамура, М.; Кочи, Дж. К. Дж. Органомет. хим. 1972 , 42 , 205.
- ^ Кори, Э.Дж.; Боаз, NW Tetrahedron Lett. 1984 , 25 , 3059.
- ^ Джонсон, ЧР; Дутра, Джорджия Дж. Ам. хим. Соц. 1973 , 95 , 7777.
- ^ Эшби, ЕС; Коулман, DJ Org. хим. 1987 , 52 , 4554.
- ^ Jump up to: а б с Хараш, М.С.; Тони, ПО (1941). «Факторы, определяющие ход и механизмы реакций Гриньяра. II. Влияние соединений металлов на реакцию между изофороном и метилмагнийбромидом». Журнал Американского химического общества . 63 (9): 2308–2316. дои : 10.1021/ja01854a005 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Накамура, Эйичи; Мори, Сейджи (2000). «Для чего ты медь? Структуры и механизмы реакции органокупратных кластеров в органической химии» . Ангеванде Хеми . 39 (21): 3750–3771. doi : 10.1002/1521-3773(20001103)39:21<3750::AID-ANIE3750>3.0.CO;2-L . ПМИД 11091452 .
- ^ Фулвестрант: от лаборатории к производству коммерческого масштаба Ева Дж. Брейзер, Филип Дж. Хоган, Чиу В. Люн, Энн О'Кирни-МакМаллан, Элисон К. Нортон, Лин Пауэлл, Грэм Э. Робинсон и Эмир Г. Williams Organic Process Research & Development, 2010, 14, 544–552. два : 10.1021/op900315j
- ^ Мальмберг, Х.; Нильссон, М.; Уллениус, К. Тетраэдр Летт. 1982 , 23 , 3823.
- ^ Арутюнян, С.; Лопес, Ф.; Браун, В.; Корреа, А.; Пенья, Д.; Бадорри, Р.; Меецма, А.; Миннаард, А.; Феринга, BL J. Am. хим. Соц. 2006 , 128 , 9103.
- ^ Nunomoto, S.; Kawakami, Y.; Yamashita, Y. J. Org. Chem. 1983 , 48 , 1912.
- ^ Жуссом, бакалавр философии. Диссертация, Университет Бордо, Франция, 1977 г.
- ^ Клейн, Х.; Эльзевир, CJ; Вестмийзе, Х.; Мейер, Дж.; Вермеер, П. Тетраэдр Летт. 1979 , 3101.
- ^ Marfat, A.; McGuirk, P. R.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1979 , 44 , 3888.
- ^ Джонсон, MR; Наката, Т.; Киши, Ю. Тетраэдр Летт. 1979 , 4343.
- ^ Геринг, HL; Кантнер, SS J. Org. хим. 1981 , 46 , 2144.
- ^ Бекман, РК; Рамайя, MJ Org. хим. 1977 , 42 , 1581.
- ^ Ямамото, Ю.; Ямамото, С.; Ятагай, С.; Исихара, Ю.; Маруяма, KJ Org. хим. 1982 , 47 , 119.
- ^ Липшуц, Б.Х.; Паркер, Д.А.; Козловский, Дж. А.; Нгуен, С.Л. Тетраэдр Летт. 1984 , 25 , 5959.
- ^ Липшуц, Б.Х.; Вильгельм, РС; Козловский, JA J. Org. хим. 1984 , 49 , 3938.
- ^ Ямамото, Х.; Марука, К. (1980). «Новое N-алкилирование аминов медьорганическими реагентами». Дж. Орг. Хим . 45 (13): 2739–2740. дои : 10.1021/jo01301a048 .
- ^ Каье, Г.; Алексакис, А.; Нормант, Дж. Ф. Тетраэдр Летт, 1978 , 2027.