КЛРГ1

КЛРГ1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	3FF7
Идентификаторы
Псевдонимы	KLRG1 , 2F1, CLEC15A, MAFA, MAFA-2F1, MAFA-L, MAFA-LIKE, лектиноподобный рецептор G1 клеток-киллеров
Внешние идентификаторы	Опустить : 604874 ; МГИ : 1355294 ; Гомологен : 4244 ; Генные карты : KLRG1 ; OMA : KLRG1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 12 (human)
End	9,010,760 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 6 (mouse)
End	122,259,841 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	granulocyte; ; testicle; ; blood; ; gonad; ; epithelium of colon; ; lymph node; ; spleen; ; mucosa of ileum; ; tibialis anterior muscle; ; ganglionic eminence;
	Top expressed in
	gastrula; ; blood; ; decidua; ; embryo; ; right ventricle; ; tibiofemoral joint; ; right lung; ; facial motor nucleus; ; lymph node; ; spleen;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	protein binding; carbohydrate binding; signaling receptor activity;
Cellular component	plasma membrane; membrane; integral component of membrane; intracellular membrane-bounded organelle;
Biological process	innate immune response; inflammatory response; immune system process; cellular defense response; cell surface receptor signaling pathway;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	10219
	50928
	ENSG00000139187
	ENSMUSG00000030114
	Q96E93
	О88713
	НМ_001329099 ; НМ_001329101 ; НМ_001329102 ; НМ_001329103 ; НМ_005810
	НМ_016970
	НП_001316028 ; НП_001316030 ; НП_001316031 ; НП_001316032 ; НП_005801
	НП_058666
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Член 1 подсемейства G лектиноподобных рецепторов киллерных клеток представляет собой белок , который у человека кодируется KLRG1 геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Функция

Естественные клетки-киллеры (NK) представляют собой лимфоциты , которые могут опосредовать лизис определенных опухолевых клеток и инфицированных вирусом клеток без предварительной активации. Они также могут регулировать специфический гуморальный и клеточный иммунитет. Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству лектиноподобных рецепторов клеток-киллеров (KLR), которое представляет собой группу трансмембранных белков, преимущественно экспрессируемых в NK-клетках. Исследования на мышах показали, что экспрессия этого гена может регулироваться молекулами MHC класса I. ^{[ 9 ]}

KLRG1 представляет собой коингибирующий рецептор лимфоцитов или иммунный контрольный пункт, экспрессирующийся преимущественно на поздно дифференцированных эффекторных и эффекторных CD8+ Т- и NK-клетках памяти. Его лигандами являются E-кадгерин и N-кадгерин с одинаковым сродством. ^{[ 10 ]} соответствующие маркеры эпителиальных и мезенхимальных клеток. ^{[ 11 ]} Нацеливание на другие коингибирующие рецепторы для применения в онкологии вызвало широкий интерес. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} (например, CTLA-4, PD-1 и его лиганд PD-L1). В отличие от очевидной усиленной иммунной активации, присутствующей у мышей с нокаутом генов CTLA-4 и PD-1, ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} Первоначально было обнаружено, что мыши с нокаутом KLRG1 не имеют аномальных особенностей. ^{[ 17 ]} хотя впоследствии в модели заражения туберкулезом было обнаружено, что они обладают повышенным иммунитетом. ^{[ 18 ]}

Характеристика KLRG1 как маркера «старения», а других коингибирующих рецепторов как маркеров «истощения», ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} способствовал относительно меньшему количеству исследований этой молекулы.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000139187 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030114 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Ханке Т., Коррал Л., Вэнс Р.Э., Раулет Д.Х. (декабрь 1998 г.). «Антиген 2F1, мышиный гомолог крысиного «антигена, связанного с функцией тучных клеток», представляет собой лектиноподобный трансмембранный рецептор типа II, экспрессируемый естественными клетками-киллерами» . Европейский журнал иммунологии . 28 (12): 4409–17. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199812)28:12<4409::AID-IMMU4409>3.0.CO;2-3 . ПМИД 9862378 .
^ Батчер С., Арни К.Л., врач-терапевт Кук (ноябрь 1998 г.). «MAFA-L, ITIM-содержащий рецептор, кодируемый генным комплексом NK-клеток человека и экспрессируемый базофилами и NK-клетками» . Европейский журнал иммунологии . 28 (11): 3755–62. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199811)28:11<3755::AID-IMMU3755>3.0.CO;2-3 . ПМИД 9842918 .
^ Ито М., Маруяма Т., Сайто Н., Коганей С., Ямамото К., Мацумото Н. (февраль 2006 г.). «Лектиноподобный рецептор G1 киллерных клеток связывает трех членов классического семейства кадгеринов, ингибируя цитотоксичность NK-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (2): 289–95. дои : 10.1084/jem.20051986 . ПМК 2118217 . ПМИД 16461340 .
^ Тимме Р., Аппай В., Кошелла М., Пантера Э., Рот Э., Хислоп А.Д., Рикинсон А.Б., Роуленд-Джонс С.Л., Блюм Х.Э., Пирчер Х. (сентябрь 2005 г.). «Увеличенная экспрессия рецептора NK-клеток KLRG1 вирусспецифическими Т-клетками CD8 во время постоянной антигенной стимуляции» . Журнал вирусологии . 79 (18): 12112–6. doi : 10.1128/JVI.79.18.12112-12116.2005 . ПМЦ 1212638 . ПМИД 16140789 .
^ Jump up to: ^а ^б «Ген Энтрез: подсемейство G лектиноподобных рецепторов киллеров KLRG1, член 1» .
^ Накамура С., Куроки К., Оки И., Сасаки К., Кадзикава М., Маруяма Т., Ито М., Камеда Ю., Икура М., Ямамото К., Мацумото Н., Маэнака К. (октябрь 2009 г.). «Молекулярная основа распознавания E-кадгерина лектиноподобным рецептором G1 (KLRG1) клеток-киллеров» . Журнал биологической химии . 284 (40): 27327–35. дои : 10.1074/jbc.M109.038802 . ПМЦ 2785660 . ПМИД 19654330 .
^ Росхарт С., Хофманн М., Швайер О., Пфафф А.К., Ёсимото К., Такеучи Т., Молнар Э., Шамель В.В., Пирчер Х. (декабрь 2008 г.). «Взаимодействие KLRG1 с E-кадгерином: новые функциональные и структурные идеи» . Европейский журнал иммунологии . 38 (12): 3354–64. дои : 10.1002/eji.200838690 . ПМИД 19009530 . S2CID 21597777 .
^ Паукен К.Е., Верри Э.Дж. (апрель 2015 г.). «Преодоление истощения Т-клеток при инфекциях и раке» . Тенденции в иммунологии . 36 (4): 265–76. дои : 10.1016/j.it.2015.02.008 . ПМЦ 4393798 . ПМИД 25797516 .
^ Махони К.М., Реннерт П.Д., Фриман Г.Дж. (август 2015 г.). «Комбинированная иммунотерапия рака и новые иммуномодулирующие мишени». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 14 (8): 561–84. дои : 10.1038/nrd4591 . ПМИД 26228759 . S2CID 2220735 .
^ Андерсон А.С., Джоллер Н., Кухру В.К. (май 2016 г.). «Lag-3, Tim-3 и TIGIT: коингибирующие рецепторы со специализированными функциями иммунной регуляции» . Иммунитет . 44 (5): 989–1004. doi : 10.1016/j.immuni.2016.05.001 . ПМЦ 4942846 . ПМИД 27192565 .
^ Нисимура Х., Нос М., Хиай Х., Минато Н., Хондзё Т. (август 1999 г.). «Развитие волчаночноподобных аутоиммунных заболеваний вследствие нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM» . Иммунитет . 11 (2): 141–51. дои : 10.1016/s1074-7613(00)80089-8 . ПМИД 10485649 .
^ Тивол Э.А., Борриелло Ф., Швейцер А.Н., Линч В.П., Блюстоун Дж.А., Шарп А.Х. (ноябрь 1995 г.). «Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и фатальному разрушению тканей многих органов, раскрывая критическую негативную регуляторную роль CTLA-4» . Иммунитет . 3 (5): 541–7. дои : 10.1016/1074-7613(95)90125-6 . ПМИД 7584144 .
^ Грюндеманн Дж, Шварцкопф С, Коскелла М, Швайер О, Петерс С, Фёрингер Д, Пирчер Х (май 2010 г.). «NK-рецептор KLRG1 незаменим для индуцированной вирусом дифференцировки и функционирования NK- и CD8+ Т-клеток in vivo» . Европейский журнал иммунологии . 40 (5): 1303–14. дои : 10.1002/eji.200939771 . ПМИД 20201037 .
^ Циктор Дж.К., Каррутерс Б., Стромберг П., Флано Э., Пирчер Х., Тернер Дж. (апрель 2013 г.). «Дефицит лектиноподобного рецептора G1 киллерных клеток значительно повышает выживаемость после заражения микобактерией туберкулеза» . Инфекция и иммунитет . 81 (4): 1090–9. дои : 10.1128/IAI.01199-12 . ПМЦ 3639586 . ПМИД 23340310 .
^ Мелис Л., Ван Прает Л., Пирчер Х., Венкен К., Элеваут Д. (июнь 2014 г.). «Лектиноподобный рецептор G1 маркера старения-киллерной клетки (KLRG1) способствует выработке TNF-α путем взаимодействия с его растворимым лигандом E-кадгерина в хронически воспаленных суставах». Анналы ревматических болезней . 73 (6): 1223–31. doi : 10.1136/annrheumdis-2013-203881 . ПМИД 23740233 . S2CID 206850050 .
^ Акбар А.Н., Хенсон С.М. (апрель 2011 г.). «Являются ли старение и истощение переплетенными или несвязанными процессами, которые ставят под угрозу иммунитет?». Обзоры природы. Иммунология . 11 (4): 289–95. дои : 10.1038/nri2959 . ПМИД 21436838 . S2CID 13364819 .
^ Хенсон С.М., Акбар А.Н. (декабрь 2009 г.). «KLRG1 — больше, чем маркер старения Т-клеток» . Возраст (Дордрехт, Нидерланды) . 31 (4): 285–91. дои : 10.1007/s11357-009-9100-9 . ПМК 2813054 . ПМИД 19479342 .

Дальнейшее чтение

Ортега Э., Шнайдер Х., Пехт I (апрель 1991 г.). «Возможные взаимодействия между рецептором Fc-эпсилон и новым антигеном, связанным с функцией тучных клеток». Международная иммунология . 3 (4): 333–42. дои : 10.1093/интимм/3.4.333 . ПМИД 1831652 .
Ламерс М.Б., Ламонт АГ, Уильямс Д.Х. (август 1998 г.). «Человеческий MAFA имеет альтернативно сращенные варианты». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 1399 (2–3): 209–12. дои : 10.1016/s0167-4781(98)00107-9 . ПМИД 9765598 .
Фёрингер Д., Кошелла М., Пирчер Х. (ноябрь 2002 г.). «Отсутствие пролиферативной способности эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти человека, экспрессирующих лектиноподобный рецептор G1 клеток-киллеров (KLRG1)» . Кровь . 100 (10): 3698–702. дои : 10.1182/кровь-2002-02-0657 . ПМИД 12393723 .
Мацуока Т.А., Артнер И., Хендерсон Э., Минс А., Сандер М., Штейн Р. (март 2004 г.). «Фактор транскрипции MafA, по-видимому, отвечает за тканеспецифическую экспрессию инсулина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (9): 2930–3. Бибкод : 2004PNAS..101.2930M . дои : 10.1073/pnas.0306233101 . ПМЦ 365722 . ПМИД 14973194 .
Марколино И., Пшибильски Г.К., Кошелла М., Шмидт К.А., Фёрингер Д., Шлезье М., Пирчер Х. (октябрь 2004 г.). «Частая экспрессия рецептора естественных киллеров KLRG1 в Т-клетках пуповинной крови человека: корреляция с репликативной историей» . Европейский журнал иммунологии . 34 (10): 2672–80. дои : 10.1002/eji.200425282 . ПМИД 15368283 . S2CID 8599066 .
Ибегбу CC, Сюй YX, Харрис В., Маджио Д., Миллер Дж.Д., Куртис А.П. (май 2005 г.). «Экспрессия лектиноподобного рецептора G1 клеток-киллеров на антигенспецифических CD8+ Т-лимфоцитах человека во время активной, латентной и разрешенной инфекции и ее связь с CD57» . Журнал иммунологии . 174 (10): 6088–94. дои : 10.4049/jimmunol.174.10.6088 . ПМИД 15879103 .
Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрез М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С, Лламосас Е, Чевик С, Бекс С, Ламеш П, Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж, Зогби Х.И., Смоляр А, Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. ( октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
Бенгш Б., Спангенберг ХК, Керстинг Н., Нойманн-Хефелин С., Пантера Е., фон Вайцзеккер Ф., Блюм Х.Э., Пирчер Х., Тимме Р. (январь 2007 г.). «Анализ экспрессии CD127 и KLRG1 на CD8+ Т-клетках, специфичных для вируса гепатита С, выявил существование различных подпопуляций Т-клеток памяти в периферической крови и печени» . Журнал вирусологии . 81 (2): 945–53. дои : 10.1128/JVI.01354-06 . ПМЦ 1797464 . ПМИД 17079288 .
Шварцкопфф С., Грюндеманн С., Швайер О., Россхарт С., Карьялайнен К.Е., Беккер К.Ф., Пирчер Х. (июль 2007 г.). «Связанные с опухолью мутации E-кадгерина влияют на связывание с лектиноподобным рецептором G1 клеток-киллеров у людей» . Журнал иммунологии . 179 (2): 1022–9. дои : 10.4049/jimmunol.179.2.1022 . ПМИД 17617594 .

Внешние ссылки

KLRG1 Расположение человеческого гена в браузере генома UCSC .
Подробности о гене человека KLRG1 в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q96E93 (член 1 подсемейства G лектиноподобных рецепторов киллерных клеток) на PDBe-KB .

Эта статья о гене человека й хромосоме незавершена в 12 - . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000139187 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030114 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[Hanke_1999-5] Ханке Т., Коррал Л., Вэнс Р.Э., Раулет Д.Х. (декабрь 1998 г.). «Антиген 2F1, мышиный гомолог крысиного «антигена, связанного с функцией тучных клеток», представляет собой лектиноподобный трансмембранный рецептор типа II, экспрессируемый естественными клетками-киллерами» . Европейский журнал иммунологии . 28 (12): 4409–17. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199812)28:12<4409::AID-IMMU4409>3.0.CO;2-3 . ПМИД 9862378 .

[Butcher_1998-6] Батчер С., Арни К.Л., врач-терапевт Кук (ноябрь 1998 г.). «MAFA-L, ITIM-содержащий рецептор, кодируемый генным комплексом NK-клеток человека и экспрессируемый базофилами и NK-клетками» . Европейский журнал иммунологии . 28 (11): 3755–62. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199811)28:11<3755::AID-IMMU3755>3.0.CO;2-3 . ПМИД 9842918 .

[Ito_2006-7] Ито М., Маруяма Т., Сайто Н., Коганей С., Ямамото К., Мацумото Н. (февраль 2006 г.). «Лектиноподобный рецептор G1 киллерных клеток связывает трех членов классического семейства кадгеринов, ингибируя цитотоксичность NK-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (2): 289–95. дои : 10.1084/jem.20051986 . ПМК 2118217 . ПМИД 16461340 .

[Thimme_2005-8] Тимме Р., Аппай В., Кошелла М., Пантера Э., Рот Э., Хислоп А.Д., Рикинсон А.Б., Роуленд-Джонс С.Л., Блюм Х.Э., Пирчер Х. (сентябрь 2005 г.). «Увеличенная экспрессия рецептора NK-клеток KLRG1 вирусспецифическими Т-клетками CD8 во время постоянной антигенной стимуляции» . Журнал вирусологии . 79 (18): 12112–6. doi : 10.1128/JVI.79.18.12112-12116.2005 . ПМЦ 1212638 . ПМИД 16140789 .

[entrez-9] Jump up to: ^а ^б «Ген Энтрез: подсемейство G лектиноподобных рецепторов киллеров KLRG1, член 1» .

[Nakamura_2009-10] Накамура С., Куроки К., Оки И., Сасаки К., Кадзикава М., Маруяма Т., Ито М., Камеда Ю., Икура М., Ямамото К., Мацумото Н., Маэнака К. (октябрь 2009 г.). «Молекулярная основа распознавания E-кадгерина лектиноподобным рецептором G1 (KLRG1) клеток-киллеров» . Журнал биологической химии . 284 (40): 27327–35. дои : 10.1074/jbc.M109.038802 . ПМЦ 2785660 . ПМИД 19654330 .

[Rosshart_2008-11] Росхарт С., Хофманн М., Швайер О., Пфафф А.К., Ёсимото К., Такеучи Т., Молнар Э., Шамель В.В., Пирчер Х. (декабрь 2008 г.). «Взаимодействие KLRG1 с E-кадгерином: новые функциональные и структурные идеи» . Европейский журнал иммунологии . 38 (12): 3354–64. дои : 10.1002/eji.200838690 . ПМИД 19009530 . S2CID 21597777 .

[Pauken_2015-12] Паукен К.Е., Верри Э.Дж. (апрель 2015 г.). «Преодоление истощения Т-клеток при инфекциях и раке» . Тенденции в иммунологии . 36 (4): 265–76. дои : 10.1016/j.it.2015.02.008 . ПМЦ 4393798 . ПМИД 25797516 .

[Mahoney_2015-13] Махони К.М., Реннерт П.Д., Фриман Г.Дж. (август 2015 г.). «Комбинированная иммунотерапия рака и новые иммуномодулирующие мишени». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 14 (8): 561–84. дои : 10.1038/nrd4591 . ПМИД 26228759 . S2CID 2220735 .

[Anderson_2016-14] Андерсон А.С., Джоллер Н., Кухру В.К. (май 2016 г.). «Lag-3, Tim-3 и TIGIT: коингибирующие рецепторы со специализированными функциями иммунной регуляции» . Иммунитет . 44 (5): 989–1004. doi : 10.1016/j.immuni.2016.05.001 . ПМЦ 4942846 . ПМИД 27192565 .

[Nishimura_1999-15] Нисимура Х., Нос М., Хиай Х., Минато Н., Хондзё Т. (август 1999 г.). «Развитие волчаночноподобных аутоиммунных заболеваний вследствие нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM» . Иммунитет . 11 (2): 141–51. дои : 10.1016/s1074-7613(00)80089-8 . ПМИД 10485649 .

[Tivol_1995-16] Тивол Э.А., Борриелло Ф., Швейцер А.Н., Линч В.П., Блюстоун Дж.А., Шарп А.Х. (ноябрь 1995 г.). «Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и фатальному разрушению тканей многих органов, раскрывая критическую негативную регуляторную роль CTLA-4» . Иммунитет . 3 (5): 541–7. дои : 10.1016/1074-7613(95)90125-6 . ПМИД 7584144 .

[Gründemann_2010-17] Грюндеманн Дж, Шварцкопф С, Коскелла М, Швайер О, Петерс С, Фёрингер Д, Пирчер Х (май 2010 г.). «NK-рецептор KLRG1 незаменим для индуцированной вирусом дифференцировки и функционирования NK- и CD8+ Т-клеток in vivo» . Европейский журнал иммунологии . 40 (5): 1303–14. дои : 10.1002/eji.200939771 . ПМИД 20201037 .

[Cyktor_2013-18] Циктор Дж.К., Каррутерс Б., Стромберг П., Флано Э., Пирчер Х., Тернер Дж. (апрель 2013 г.). «Дефицит лектиноподобного рецептора G1 киллерных клеток значительно повышает выживаемость после заражения микобактерией туберкулеза» . Инфекция и иммунитет . 81 (4): 1090–9. дои : 10.1128/IAI.01199-12 . ПМЦ 3639586 . ПМИД 23340310 .

[Melis_2014-19] Мелис Л., Ван Прает Л., Пирчер Х., Венкен К., Элеваут Д. (июнь 2014 г.). «Лектиноподобный рецептор G1 маркера старения-киллерной клетки (KLRG1) способствует выработке TNF-α путем взаимодействия с его растворимым лигандом E-кадгерина в хронически воспаленных суставах». Анналы ревматических болезней . 73 (6): 1223–31. doi : 10.1136/annrheumdis-2013-203881 . ПМИД 23740233 . S2CID 206850050 .

[Akbar_2011-20] Акбар А.Н., Хенсон С.М. (апрель 2011 г.). «Являются ли старение и истощение переплетенными или несвязанными процессами, которые ставят под угрозу иммунитет?». Обзоры природы. Иммунология . 11 (4): 289–95. дои : 10.1038/nri2959 . ПМИД 21436838 . S2CID 13364819 .

[Henson_2009-21] Хенсон С.М., Акбар А.Н. (декабрь 2009 г.). «KLRG1 — больше, чем маркер старения Т-клеток» . Возраст (Дордрехт, Нидерланды) . 31 (4): 285–91. дои : 10.1007/s11357-009-9100-9 . ПМК 2813054 . ПМИД 19479342 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]