D домен

D-домен (домен димеризации) обнаруживается в верхнем направлении домена F-box , который представляет собой консервативный димеризационный мотив, расположенный в белках F-ящика WD40 , таких как CDC4 , MET30, β-TRCP и POP1/2 . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Но VTS1 , РНК-связывающий белок в домене SAM , обнаруженном у дрожжей, содержат D-домен, хотя он не имеет домена F-BOX. ^{[ 3 ]}

В качестве таргетинга домена или сайта стыковки D-домен обнаружен в ELK-1 транскрипции ELK-1 . Он отличается от фосфо-акцепторных мотивов и играет решающую функцию в эффективном фосфорилировании и активации ELK-1 с помощью MAP-киназ (MAPK), таких как внеклеточный сигнал, регулируемая протеинкиназой (ERK) , JNK , ^{[ 4 ]} Митоген и стресс-активированная протеинкиназа-1 и рибосомальная S6-киназа . ^{[ 5 ]}

Кроме того, этот домен может быть включен в конструкции химерного антигенного рецептора (CAR) для терапии Т -клеток, что позволяет уделить специфическую распознавание и связывание мишеней антигенов, таких как CD123 , которая является потенциальной терапевтической мишенью для гематологических злокачественных новообразований, таких как острый миелогенный лейкемия (AML). Полем ^{[ 6 ]}

Основные компоненты

D-Domain сформирован из трех альфа-спиралей , которые генерируют параллельный димер, самостоятельно ассизировавшись с правой рукой. ^{[ 1 ]} Существует две возможные конфигурации для N Terminus этого домена; Это неструктурированная петля и амфипатическая альфа-спираль (H0). Взаимодействие с соседним рецептора гормонов щитовидной железы лиганд-связывающим доменом (TR-LBD), коактиватор- коактиватор AF-2 необходима для создания структуры H0 D-домена. ^{[ 7 ]} В то время как дополнительные С-концевые остатки имеют решающее значение только для JNK , остатки в N-концевом конце D-домены важны не только для JNK MAPKS, но и ERK. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Уникальная топология D-Domain позволяет ему нацелиться на эпитопы , которые могут быть недоступны для SCFV петлей CDR , предлагая потенциал для улучшения распознавания антигена . ^{[ 6 ]}

Функция

D-домен может взаимодействовать с другим D-доменом, который принадлежит неразличимому белке. Этот тип взаимодействия называется гомотипическими взаимодействиями. Например, этот вид домена важен для взаимодействия подкласса белков F-бокса, который назван в честь WD40. Это организуется в конфигурации π-системы, которая известна как супрафициальная конфигурация, которая наблюдается между E2-сайтом каждого протомера SCF и субстратом-связывающим сайтом. ^{[ 1 ]} D-домен также участвует в самоэффективном связывании FBW7 и стабильной димеризации Cyclin E T380 Phospho-Degron с FBW7. ^{[ 8 ]} Димеризация β-TRCP1 и β-TRCP2 также обнаружена в NH ₂ -терминале D-домен. ^{[ 2 ]} Этот домен в рецепторе гормонов щитовидной железы (TR) соединяет ДНК-связывающий домен (DBD) с лиганд-связывающим доменом (LBD). Он может сформировать функционально полезные расширения DBD и LBD. Он также может разворачиваться с целью позволения TRS приспосабливаться к различным компонентам отклика ДНК и иметь возможность существенно контролировать гибкость вращения и активность связывания ДНК TR. ^{[ 7 ]} Этот домен также служит JNK-связывающим мотивом, с изменениями в соответствующей киназной связывающей способности, наблюдаемых между доменом C-Jun и D-доменом ELK-1. ^{[ 4 ]} Цитоплазматическая область рецептора для современных конечных продуктов гликирования ( RAGE ) содержит последовательность, аналогичную D-домену, которая важна для прямого взаимодействия между ERK и RAGE. Это взаимодействие не зависит от статуса фосфорилирования ERK и сохраняется по разным видам. ^{[ 5 ]} Органирование через это увеличивает специфичность и эффективность пути трансдукции сигнала карты киназы. ^{[ 9 ]}

D-Domain Автомобили продемонстрировали мощную противоопухолевую активность в моделях ксенотрансплантата , что привело к полной прочной ремиссии в моделях AML. Его также можно использовать для генерации функциональных, био -специфических автомобилей, объединяя их с другими конкретными доменами целевого показателя, такими как CD19 -специфический SCFV. ^{[ 6 ]}

Регулирование

Мутации в D-домене могут избирательно ингибировать TR-взаимодействия со специфическими элементами ответа ДНК и влиять на активность TR. ^{[ 7 ]} Кроме того, он может быть спроектирован, чтобы быть менее иммуногенным путем удаления предполагаемых Т-клеточных эпитопов, потенциально снижая риск антиген-независимого истощения. ^{[ 6 ]} С другой стороны, тривиальное влияние на фосфорилирование наблюдается из-за мутации в D-домене p38-мапк , что означает инертность этого домена с взаимодействием ELK-1-MAPK. ^{[ 4 ]} Кроме того, димеризация комплекса SCF , облегчаемого D-доменом, показывает незначительное явное воздействие на каталитическую компетентность или сродство субстрата, но усиливает использование сайта акцептора лизина. ^{[ 1 ]}

Ссылки

^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Тан, Сяодзин; Орлики, Стивен; Лин, Чжениуан; Виллемс, Эндрю; Neculai, Dante; Цеккарелли, Дерек; Меркурио, Фрэнк; Шилтон, Брайан Х.; Сичери, Фрэнк; Тайерс, Майк (июнь 2007 г.). «Супрафициальная ориентация димера SCFCDC4 вмещает множественные геометрии для субстрата убиквитинирования» . Клетка . 129 (6): 1165–1176. doi : 10.1016/j.cell.2007.04.042 . ISSN 0092-8674 . PMID 17574027 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Hiroshi; Suzuki " . Журнал биологической химии . 275 ): 2877-2884 7. , 106444755 . ISSN 0021-9258 . PMID ( 4 .
^ Авив, Цви; Лин, Чжэнь; Лау, Стефани; Рендл, Лора М.; Сичери, Фрэнк; Смиберт, Крейг А. (август 2003 г.). «РНК-связывающий SAM Domain Smaug определяет новое семейство посттранскрипционных регуляторов» . Природа структурная и молекулярная биология . 10 (8): 614–621. doi : 10.1038/nsb956 . ISSN 1545-9985 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Ян, С.-С. (1998-03-16). «Дифференциальное нацеливание картовых киназ на транскрипционный фактор домена ELK-1 ELK-1» . Embo Journal . 17 (6): 1740–1749. doi : 10.1093/emboj/17.6.1740 . PMC 1170521 . PMID 9501095 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Ишихара, Кацуя; Цусуми, Каэ; Каван, Шихо; Накаджима, Мотово; Kasaoka, Tatsuhiko (2003-08-28). «Рецептор для продвинутых конечных продуктов гликирования (RAGE) напрямую связывается с ERK с помощью D-доменного стыковочного сайта» . Письма Febs . 550 (1–3): 107–113. doi : 10.1016/s0014-5793 (03) 00846-9 . ISSN 0014-5793 . PMID 12935895 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Цинь, Хайинг; Эдвардс, Джастин П.; Зарицкая, Любов; Гупта, Анкит; Му, К. Дженни; Фрай, Терри Дж.; Хилберт, Дэвид М.; Lafleur, David W. (июль 2019 г.). «Химерные антигенные рецепторы, включающие D-домены D, нацеленные на CD123 прямое мощный моно- и би-специфическая противоопухолевая активность Т-клеток» . Молекулярная терапия . 27 (7): 1262–1274. doi : 10.1016/j.ymthe.2019.04.010 . ISSN 1525-0016 . PMC 6612629 . PMID 31043341 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Nascimento, Alessandro S.; Диас, Сандра Марта Гомес; Nunes, Fábio M.; Апарисио, Рикардо; Ambrosio, Andre LB; Блейхер, Лукас; Figueira, Ana Carolina M.; Santos, Maria Auxiliadora M.; Нето, Марио де Оливейра; Фишер, Ханнес; Тогаши, Мари; Craievich, Aldo F.; Гарттт, Ричард С.; Бакстер, Джон Д.; Уэбб, Пол (2006-07-14). «Структурные перестройки в домене домена гормона щитовидной железы и их предполагаемая роль в функции приемника » . Журнал молекулярной биологии . 360 (3): 586–598. Doi : 10.1016/j.jmb.2006.05.008 . ISSN 0022-2836 . PMID 16781732 .
^ Уэлкер, Маркус; Clurman, Bruce E. (2007-02-13). «Димеризация FBW7/HCDC4 регулирует свои субстратные взаимодействия» . Клеточная деление . 2 (1): 7. doi : 10.1186/1747-1028-2-7 . ISSN 1747-1028 . PMC 1802738 . PMID 17298674 .
^ Ян, Шен-Хси; Йейтс, Паула Р.; Уитмарш, Алан Дж.; Дэвис, Роджер Дж.; Шаррокс, Эндрю Д. (1998-02-01). «Фактор транскрипции ELK-1 ETS содержит митоген-активируемый мотивом нацеливания протеинкиназы» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 710–720. doi : 10.1128/mcb.18.2.710 . ISSN 1098-5549 . PMC 108782 . PMID 9447967 .

[:0-1] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Тан, Сяодзин; Орлики, Стивен; Лин, Чжениуан; Виллемс, Эндрю; Neculai, Dante; Цеккарелли, Дерек; Меркурио, Фрэнк; Шилтон, Брайан Х.; Сичери, Фрэнк; Тайерс, Майк (июнь 2007 г.). «Супрафициальная ориентация димера SCFCDC4 вмещает множественные геометрии для субстрата убиквитинирования» . Клетка . 129 (6): 1165–1176. doi : 10.1016/j.cell.2007.04.042 . ISSN 0092-8674 . PMID 17574027 .

[:4-2] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Hiroshi; Suzuki " . Журнал биологической химии . 275 ): 2877-2884 7. , 106444755 . ISSN 0021-9258 . PMID ( 4 .

[3] Авив, Цви; Лин, Чжэнь; Лау, Стефани; Рендл, Лора М.; Сичери, Фрэнк; Смиберт, Крейг А. (август 2003 г.). «РНК-связывающий SAM Domain Smaug определяет новое семейство посттранскрипционных регуляторов» . Природа структурная и молекулярная биология . 10 (8): 614–621. doi : 10.1038/nsb956 . ISSN 1545-9985 .

[:1-4] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Ян, С.-С. (1998-03-16). «Дифференциальное нацеливание картовых киназ на транскрипционный фактор домена ELK-1 ELK-1» . Embo Journal . 17 (6): 1740–1749. doi : 10.1093/emboj/17.6.1740 . PMC 1170521 . PMID 9501095 .

[:2-5] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Ишихара, Кацуя; Цусуми, Каэ; Каван, Шихо; Накаджима, Мотово; Kasaoka, Tatsuhiko (2003-08-28). «Рецептор для продвинутых конечных продуктов гликирования (RAGE) напрямую связывается с ERK с помощью D-доменного стыковочного сайта» . Письма Febs . 550 (1–3): 107–113. doi : 10.1016/s0014-5793 (03) 00846-9 . ISSN 0014-5793 . PMID 12935895 .

[:3-6] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Цинь, Хайинг; Эдвардс, Джастин П.; Зарицкая, Любов; Гупта, Анкит; Му, К. Дженни; Фрай, Терри Дж.; Хилберт, Дэвид М.; Lafleur, David W. (июль 2019 г.). «Химерные антигенные рецепторы, включающие D-домены D, нацеленные на CD123 прямое мощный моно- и би-специфическая противоопухолевая активность Т-клеток» . Молекулярная терапия . 27 (7): 1262–1274. doi : 10.1016/j.ymthe.2019.04.010 . ISSN 1525-0016 . PMC 6612629 . PMID 31043341 .

[:5-7] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Nascimento, Alessandro S.; Диас, Сандра Марта Гомес; Nunes, Fábio M.; Апарисио, Рикардо; Ambrosio, Andre LB; Блейхер, Лукас; Figueira, Ana Carolina M.; Santos, Maria Auxiliadora M.; Нето, Марио де Оливейра; Фишер, Ханнес; Тогаши, Мари; Craievich, Aldo F.; Гарттт, Ричард С.; Бакстер, Джон Д.; Уэбб, Пол (2006-07-14). «Структурные перестройки в домене домена гормона щитовидной железы и их предполагаемая роль в функции приемника » . Журнал молекулярной биологии . 360 (3): 586–598. Doi : 10.1016/j.jmb.2006.05.008 . ISSN 0022-2836 . PMID 16781732 .

[8] Уэлкер, Маркус; Clurman, Bruce E. (2007-02-13). «Димеризация FBW7/HCDC4 регулирует свои субстратные взаимодействия» . Клеточная деление . 2 (1): 7. doi : 10.1186/1747-1028-2-7 . ISSN 1747-1028 . PMC 1802738 . PMID 17298674 .

[9] Ян, Шен-Хси; Йейтс, Паула Р.; Уитмарш, Алан Дж.; Дэвис, Роджер Дж.; Шаррокс, Эндрю Д. (1998-02-01). «Фактор транскрипции ELK-1 ETS содержит митоген-активируемый мотивом нацеливания протеинкиназы» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 710–720. doi : 10.1128/mcb.18.2.710 . ISSN 1098-5549 . PMC 108782 . PMID 9447967 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]