Тяжелый комбинированный иммунодефицит (нечеловеческий)
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) — это тяжелое иммунодефицита генетическое заболевание , которое характеризуется полной неспособностью адаптивной иммунной системы создавать, координировать и поддерживать соответствующий иммунный ответ , обычно из-за отсутствия или атипичных Т- и В- лимфоцитов . У людей SCID в просторечии известен как болезнь «пузырчатого мальчика» , поскольку жертвам может потребоваться полная клиническая изоляция, чтобы предотвратить смертельную инфекцию от микробов из окружающей среды.
У животных встречается несколько форм ТКИД. Не все формы SCID имеют одну и ту же причину; У разных видов задействованы разные гены и способы наследования.
Лошади
[ редактировать ]SCID у лошадей — аутосомно- рецессивное заболевание , поражающее арабских лошадей . Подобно состоянию «мальчика-пузыря» у людей, больной жеребенок рождается без иммунной системы и, таким образом, обычно умирает от оппортунистической инфекции, обычно в течение первых четырех-шести месяцев жизни. Существует тест ДНК , который может выявить здоровых лошадей, которые являются носителями гена, вызывающего SCID, таким образом, тестирование и тщательные, запланированные вязки теперь могут исключить возможность больного жеребенка . рождения [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
SCID — одно из шести генетических заболеваний, которые, как известно, поражают лошадей арабских родословных, и единственное из шести, для которого существует тест ДНК , позволяющий определить, является ли данная лошадь носителем аллеля . [ 4 ] Единственная известная форма SCID у лошадей включает мутацию в ДНК-PKcs . [ 5 ]
В отличие от ТКИД у людей, который можно лечить, для лошадей на сегодняшний день это заболевание остается смертельным заболеванием. [ 6 ] Когда лошадь гетерозиготна по этому гену, она является носителем, но совершенно здорова и не имеет никаких симптомов. Однако, если двух носителей скрестить вместе, классическая менделевская генетика указывает на то, что существует 50%-ная вероятность того, что при любом спаривании родится жеребенок, являющийся гетерозиготным носителем этого гена, и 25%-ный риск рождения жеребенка, пораженного болезнью. Если обнаружено, что лошадь несет этот ген, заводчик может выбрать кастрацию кобеля или стерилизацию суки, чтобы они не могли воспроизводить потомство, или же он может скрестить известного носителя только с лошадьми, которые были проверены и признаны " очистить» от гена. В любом случае, тщательная практика разведения поможет избежать появления на свет жеребенка, пораженного SCID.
Собаки
[ редактировать ]У собак известны два типа ТКИН: сцепленная с Х-хромосомой форма, очень похожая на Х-ТКИД у человека. [ 7 ] и аутосомно-рецессивная форма, сходная с заболеванием у арабских лошадей и мышей SCID. [ 8 ]
X-SCID у собак (вызванный мутацией IL2RG ) наблюдается у бассет-хаундов и вельш-корги кардиганов . Поскольку это Х-сцепленное заболевание, носителями являются только женщины, а заболевание наблюдается исключительно у мужчин. Это вызвано мутацией в гене общей гамма-цепи рецептора цитокина . [ 7 ] Наблюдаются рецидивирующие инфекции, и пораженные животные обычно не живут более трех-четырех месяцев. Характеристики включают слабо развитую вилочковую железу , снижение Т-лимфоцитов и IgG , отсутствие IgA и нормальное количество IgM . [ 9 ] Распространенной причиной смерти является чума собак , которая развивается после вакцинации вакциной модифицированной живой , содержащей вирус чумы. [ 10 ] Из-за его сходства с X-SCID у людей были созданы племенные колонии больных собак для изучения заболевания и тестирования методов лечения, в частности, трансплантации костного мозга и генной терапии . [ 11 ]
Аутосомно-рецессивная форма ТКИН выявлена у одной линии джек-рассел-терьеров . Это вызвано потерей ДНК-протеинкиназы ( DNA-PKcs, также известной как PRKDC), что приводит к неправильной рекомбинации V(D)J . Рекомбинация V(D)J необходима для распознавания широкого спектра антигенов бактерий, вирусов и паразитов. Характеризуется нефункциональными Т- и В-лимфоцитами и полным отсутствием гаммаглобулинов . [ 10 ] Смерть является вторичной по отношению к инфекции. Отличия этого заболевания от формы, обнаруженной у бассетов и корги, заключаются в полном отсутствии IgM и наличии заболевания у самок.
Мыши
[ редактировать ]
Мышей SCID обычно используют в качестве модельных организмов для исследования основ биологии иммунной системы , стратегий трансплантации клеток и воздействия болезней на системы млекопитающих. Их широко использовали в качестве хозяев для трансплантатов нормальных и злокачественных тканей. Кроме того, они полезны для проверки безопасности новых вакцин или терапевтических средств у лиц с ослабленным иммунитетом.
Это состояние связано с редкой рецессивной мутацией на хромосоме 16, ответственной за недостаточную активность фермента, участвующего в репарации ДНК ( Prkdc или «протеинкиназа, активированная ДНК, каталитический полипептид»). Поскольку рекомбинации V(D)J не происходит, гуморальная и клеточная иммунные системы не созревают. В результате мыши SCID имеют нарушенную способность вырабатывать Т- или В-лимфоциты, не могут активировать некоторые компоненты системы комплемента , не могут эффективно бороться с инфекциями, а также отторгать опухоли и трансплантаты. [ 12 ]
Помимо естественной формы мутации, SCID у мышей также может быть создан путем целенаправленного нокаута Prkdc. [ 12 ] Другие человеческие формы ТКИН можно аналогичным образом имитировать путем мутации в таких генах, как IL2RG (создавая форму, подобную Х-сцепленному ТКИД). Путем скрещивания мышей SCID с другими мышами можно создать штаммы с более тяжелым ослабленным иммунитетом, что поможет дальнейшим исследованиям (например, за счет меньшей вероятности отторжения трансплантата). Степень нарушения различных компонентов иммунной системы варьируется в зависимости от того, какие еще мутации есть у мышей вместе с мутацией SCID. [ 13 ]
Искусственные модели
[ редактировать ]В дополнение к описанным выше естественным мутациям люди также создали модельные организмы с SCID.
- В 2022 году были созданы две модели лабораторных крыс : у одной нокаутирован Prkdc, а у другой - как Prkdc, так и Rag2 . [ 14 ]
См. также
[ редактировать ]- Тяжелый комбинированный иммунодефицит , для подробного обзора состояния у людей и углубленного научного объяснения заболевания.
- Синдром иммунодефицита жеребенка
- Тестирование животных на грызунах
Ссылки
[ редактировать ]- ^ "SCID у арабских лошадей"
- ^ Паркинсон, Мэри Джейн. «SCID: Обновление». из мира арабских лошадей, март 1998 г.
- ^ « Новый ДНК-тест на тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) у арабских лошадей » . Архивировано из оригинала 27 февраля 2021 г. Проверено 10 декабря 2007 г.
- ^ Комитет по стрессу, исследованиям и образованию AHA у лошадей. «Осторожно: Знания». Современная арабская лошадь, август/сентябрь 2007 г., стр. 100–105. Онлайн-версия на «Журнал «Современная арабская лошадь»» . Архивировано из оригинала 25 декабря 2007 г. Проверено 10 декабря 2007 г.
- ^ Мик, К; Ютковиц, А; Аллен, Л; Гловер, Дж; Конвери, Э; Масса, А; Маллани, Т; Стэнли, Б; Розенштейн, Д; Бейли, С.М.; Джонсон, К; Жорж, Дж. (15 августа 2009 г.). «Собаки SCID: аналогичный потенциал трансплантации, но отчетливые дефекты внутриутробного роста и преждевременное репликативное старение по сравнению с мышами SCID» . Журнал иммунологии . 183 (4): 2529–36. doi : 10.4049/jimmunol.0801406 . ПМК 4047667 . ПМИД 19635917 .
- ^ FOAL.org, организация, продвигающая исследования генетических смертельных заболеваний лошадей.
- ^ Jump up to: а б Хентхорн П.С., Сомберг Р.Л., Фимиани В.М., Пак Дж.М., Паттерсон Д.Ф., Фельсбург П.Дж. (1994). «Микроделеция гамма-гена IL-2R демонстрирует, что тяжелый комбинированный иммунодефицит собак, сцепленный с Х-хромосомой, является гомологом заболевания человека» . Геномика . 23 (1): 69–74. дои : 10.1006/geno.1994.1460 . ПМИД 7829104 .
- ^ Белл Т.Г., Батлер К.Л., Силл Х.Б., Стикл Дж.Э., Рамос-Вара Дж.А., Дарк М.Дж. (2002). «Аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит джек-рассел-терьеров» . Дж. Вет. Диаг. Инвестируйте . 14 (3): 194–204. дои : 10.1177/104063870201400302 . ПМИД 12033674 .
- ^ Перриман Л.Е. (2004). «Молекулярная патология тяжелого комбинированного иммунодефицита у мышей, лошадей и собак». Ветеринар. Патол . 41 (2): 95–100. дои : 10.1354/вп.41-2-95 . ПМИД 15017021 . S2CID 38273912 .
- ^ Jump up to: а б Эттингер, Стивен Дж.; Фельдман, Эдвард К. (2005). Учебник ветеринарной внутренней медицины (6-е изд.). Компания WB Saunders. ISBN 1-4160-0110-7 .
- ^ Тинг-Де Рэвин С.С., Кеннеди Д.Р., Науманн Н. и др. (2006). «Коррекция Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита собак с помощью ретровирусной генной терапии in vivo» . Кровь . 107 (8): 3091–7. дои : 10.1182/кровь-2005-10-4057 . ЧВК 1895747 . ПМИД 16384923 .
- ^ Jump up to: а б Энн Эсгерра, З; Ватанабэ, Г; Окицу, Калифорния; Се, CL; Либер, MR (апрель 2020 г.). «Химическое ингибирование ДНК-PKcs по сравнению с генетической мутацией: влияние на этапы репарации соединений рекомбинации V (D) J» . Молекулярная иммунология . 120 : 93–100. doi : 10.1016/j.molimm.2020.01.018 . ПМК 7184946 . ПМИД 32113132 .
- ^ Ито М., Хирамацу Х., Кобаяши К. и др. (ноябрь 2002 г.). «Мышь NOD/SCID/gamma(c)(null): отличная модель мыши-реципиента для приживления клеток человека» . Кровь . 100 (9): 3175–82. дои : 10.1182/кровь-2001-12-0207 . ПМИД 12384415 .
- ^ Михо, Кадзуто; Исида, Саэко, Томодзи (12 августа 2022 г.). Миясака, Йошики; Ван, Хаттори, Косуке; Хоши , " . PLOS ONE . 17 (8): e0272950. : 2022PLoSO..1772950M . doi : 10.1371 /journal.pone.0272950 . PMC 9374221. . PMID 35960733 Bibcode