Декспрамипексол

Декспрамипексол
Имена
	Предпочтительное имя IUPAC (6 r )- n 6 -Пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазоле-2,6-диамин
Идентификаторы
Номер CAS	104632-28-2 ; 104632-27-1 ( дигидрохлорид ) ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Химический	Chembl249420 ;
Chemspider	54002 ;
Кегг	D09886 ;
PubChem CID	59868 ;
НЕКОТОРЫЙ	WI638GUS96 ; I9038PKO43 ( дигидрохлорид ) ;
Comptox Dashboard ( EPA )	DTXSID50146624 ;
	показывать Дюймы
	показывать Улыбается
Характеристики
Химическая формула	C 10 H 17 N 3 S
Молярная масса	211.33 g·mol −1
	За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). Проверьте ( что есть ?) Infobox ссылки

О

Декспрамипексол-это первое в своем классе пероральное исследование, которое снижает эозинофилы в крови и ткани, прежде чем они смогут вызвать повреждение в органе-мишени. Декспрамипексол разрабатывается Areteia Therapeutics и может стать первым пероральным лечением, когда -либо одобренным для эозинофильной астмы.

Эффекты эозинофильного нацеливания перорального декпрамипексола были обнаружены во время его клинической разработки. ^{[ 1 ]} В пяти клинических испытаниях декспрамипексол неизменно было показано, что значительно снижает количество эозинофилов в крови. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Последние данные

Самым последним завершенным клиническим испытанием DexPramipexole было Exhale-1 (AS201), клиническое исследование II фазы у участников с эозинофильной астмой средней до тяжелой степени. ^{[ 4 ]} Декспрамипексол продемонстрировал весьма значительное, зависимое от дозы эозинофилов понижение на первичной фазе оценки и было максимальным на 12 -й неделе. Декспрамипексол, вызванные клинически значимыми изменениями в FEV ₁ в руках и моментах исследования, и величина улучшения FEV ₁ была сопоставимо с одобренными в настоящее время биологическими биологиями. Декспрамипексол был хорошо переносится в испытании, с нежелательным явлением, сбалансированными по всему лечению и плацебо, без серьезных побочных эффектов и никаких нежелательных явлений, приводящих к прекращению.

Развитие этапа III ведутся

Areteia Therapeutics в настоящее время проводит три глобальных клинических испытания декпрамипексола в глобальной фазе III в астме, связанной с эозинофилом, как указано ниже.

Выдержка-2: ^{[ 5 ]} Глобальное клиническое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности декпрамипексола в качестве дополнительной пероральной терапии у участников с неадекватно контролируемой эозинофильной астмой, в настоящее время набирает людей ≥12 лет с документированной диагнозом врача, которые требуют средней до высокой дозы ≥12 лет с документированной диагнозом астмы средней до высокой дозы ≥ Вдыхаемые кортикостероиды, по крайней мере, с одним еще одним лекарством контроллера и историей обострений астмы. Исследование оценит влияние двух различных доз декпрамипексола на уровень обострения и функцию легких.

Выдержка-3: ^{[ 6 ]} Глобальное клиническое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности декпрамипексола в качестве дополнительной пероральной терапии у участников с неадекватно контролируемой эозинофильной астмой, в настоящее время набирает людей ≥12 лет с документированной диагнозом врача, которые требуют средней до высокой дозы ≥12 лет с документированной диагнозом астмы средней до высокой дозы ≥ Вдыхаемые кортикостероиды, по крайней мере, с одним еще одним лекарством контроллера и историей обострений астмы. Исследование оценит влияние двух различных доз декпрамипексола на уровень обострения и функцию легких.

Выдержка-4: ^{[ 7 ]} Глобальное клиническое исследование фазы III для оценки декпрамипексола как дополнительный пероральная терапия у участников с неадекватно контролируемой эозинофильной астмой, в настоящее время набирает людей ≥12 лет с документированным диагнозом астмы врача, которые требуют лечения, по крайней мере, с низкими дозами вдыхаемых кортикостеростеров. и еще одно лекарство контролера. Исследование будет оценивать улучшения функции легких, контроля астмы и качества жизни.

История

Декспрамипексол был первоначально идентифицирован как кандидатская терапия амиотрофического бокового склероза (ALS), также известной как болезнь Лу Герига Джеймсом Беннеттом, доктор философии, тогдашнего Университета Вирджинии .

Препарат был первоначально исследован в БАС с помощью Knopp Biosciences и Biogen IDEC . Клиническое исследование фазы II фазы 2010 года показало замедление преимуществ прогрессирования и смертности от болезней БАС. ^{[ 8 ]} В январе 2013 года Biogen IDEC прекратил свою разработку декпрамипексола в ALS из -за отсутствия эффективности в исследовании фазы III. ^{[ 9 ]}

В результате наблюдения за снижением эозинофилов в испытаниях ALS, ^{[ 1 ]} Клиническая разработка Knopp Clivoted Dexpramipexole к эозинофильным заболеваниям. В последующих клинических испытаниях декспрамипексол значительно снижал количество эозинофилов и глюкокортикоидные требования у пациентов с гиперреозинофильным синдромом ^{[ 2 ]} и значительно снижают количество эозинофилов в крови и ткани у пациентов с хроническим ринозинуситом с полипами носа . ^{[ 3 ]}

Химическая структура и фармакология

Декспрамипексол- это (d) энантиомер прамипексола - . Enantiopure dexpramipexole, по сути, не обладает активностью дофамина агониста и не разделяет другого фармакологического сходства с прамипексолом. ^{[ 10 ]} Напротив, прамипексол (S)-Enantiomer является агонистом дофамина и является одобренным препаратом (Mirapex), используемым при болезни Паркинсона.

Декспрамипексол представляет собой низкую молекулярную, пероральную биодоступную, растворимую в воде небольшую молекулу с линейной фармакокинетикой и пропорциональностью линейной дозы.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Дворетцки С.И., Хебранк Г.Т., Арчибальд Д.Г., Рейнольдс И.Дж., Фарвелл В., Бозик меня. Целевые эозинофилы, снижающие эффекты декпрамипексола в клинических исследованиях. Клетки крови Mol Dis 2017; 63: 62-5. Doi: 10.1016/j.bcmd.2017.01.008. PMID 28178599.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Панч С.Р., Бозик М.Е., Браун Т., Макия М., Пруссин С., Арчибальд Д.Г. и др. Декспрамипексол как пероральный стероидный агент при гипреозинофильных синдромах. Blood 2018; 132: 501-9. Doi: 10.1182/blood-2018-02-835330. PMID 29739754.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Laidlaw TM, Prussin C, Panettieri RA, Lee S, Ferguson BJ, Adappa ND, et al. Декспрамипексол истощает эозинофилы в крови и ткани в полипах носа без изменения размера полипов. Laryngoscope 2019; 129: E61-E6. Doi: 10.1002/lary.27564. PMID 30284267.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Сиддики С., Венцель С.Е., Бозик М.Е., Арчибальд Д.Г., Двеетцки С.И., Мазер Дж. Л. и др. Безопасность и эффективность декпрамипексола при эозинофильной астме (выдох): рандомизированное контролируемое исследование. J Allergy Clin Immunol 2023. doi: 10.1016/j.jaci.2023.05.014. PMID 37277072.
^ Утверждение-2: исследование для оценки влияния декпрамипексола у подростков и взрослых с тяжелой эозинофильной астмой. Полем [Доступ к 2023 году 25 октября.] URL: https://clinicaltrials.gov/study/nct05763121 .
^ Удовлетворение-3: исследование для оценки влияния декпрамипексола у подростков и взрослых с тяжелой эозинофильной астмой. [Доступ к 2023 году 25 октября.] URL: https://clinicaltrials.gov/study/nct05813288 .
^ Удовлетворение-4: исследование для оценки эффекта декпрамипексола у подростков и взрослых с эозинофильной астмой. [Доступ к 2023 году 25 октября.] URL: https://clinicaltrials.gov/study/nct05748600 .
^ Cudkowicz M, Bozik Me, Ingersoll EW, Miller R, Mitsumoto H, Shefner J, et al. Эффекты декспрамипексола (KNS-760704) у людей с боковым амиотрофическим склерозом. Nat Med 2011; 17: 1652-6. Doi: 10.1038/nm.2579. PMID 22101764.
^ Cudkowicz Me, Van Den Berg LH, Shefner JM, Mitsumoto H, Mora JS, Ludolph A, et al. Декспрамипексол в сравнении с плацебо для пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (Empore): рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3. Lancet Neurol 2013; 12: 1059-67. Doi: 10.1016/s1474-4422 (13) 70221-7. PMID 24067398.
^ Gribkoff VK, Demady D, Ingersoll EW, Bozik ME, Frantz S. Аффинность и потенция дофаминового рецептора человека in vitro и доза устойчивости у собак биглей in vivo декпрамипексола и прамипексола. Неврология 2012; 78, Suppl 1.

Внешние ссылки

Заявление о непременном названии, принятом Советом USAN , содержит структурную формулу и химическое название
Clinicaltrials.gov: Декспрамипексексол доза, исследование биомаркеров у субъектов с эозинофильной астмой (AS201)
Clinicaltrials.gov: Исследование для оценки безопасности и эффективности декпрамипексола (KNS-760704) у субъектов с гиперреозинофильным синдромом
Clinicaltrials.gov: Изучение хронического синусита декспрамипексола с полипами носа и эозинофилией (CS201)

[:0-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Дворетцки С.И., Хебранк Г.Т., Арчибальд Д.Г., Рейнольдс И.Дж., Фарвелл В., Бозик меня. Целевые эозинофилы, снижающие эффекты декпрамипексола в клинических исследованиях. Клетки крови Mol Dis 2017; 63: 62-5. Doi: 10.1016/j.bcmd.2017.01.008. PMID 28178599.

[:1-2] Jump up to: ^а ^{беременный} Панч С.Р., Бозик М.Е., Браун Т., Макия М., Пруссин С., Арчибальд Д.Г. и др. Декспрамипексол как пероральный стероидный агент при гипреозинофильных синдромах. Blood 2018; 132: 501-9. Doi: 10.1182/blood-2018-02-835330. PMID 29739754.

[:3-3] Jump up to: ^а ^{беременный} Laidlaw TM, Prussin C, Panettieri RA, Lee S, Ferguson BJ, Adappa ND, et al. Декспрамипексол истощает эозинофилы в крови и ткани в полипах носа без изменения размера полипов. Laryngoscope 2019; 129: E61-E6. Doi: 10.1002/lary.27564. PMID 30284267.

[:2-4] Jump up to: ^а ^{беременный} Сиддики С., Венцель С.Е., Бозик М.Е., Арчибальд Д.Г., Двеетцки С.И., Мазер Дж. Л. и др. Безопасность и эффективность декпрамипексола при эозинофильной астме (выдох): рандомизированное контролируемое исследование. J Allergy Clin Immunol 2023. doi: 10.1016/j.jaci.2023.05.014. PMID 37277072.

[5] Утверждение-2: исследование для оценки влияния декпрамипексола у подростков и взрослых с тяжелой эозинофильной астмой. Полем [Доступ к 2023 году 25 октября.] URL: https://clinicaltrials.gov/study/nct05763121 .

[6] Удовлетворение-3: исследование для оценки влияния декпрамипексола у подростков и взрослых с тяжелой эозинофильной астмой. [Доступ к 2023 году 25 октября.] URL: https://clinicaltrials.gov/study/nct05813288 .

[7] Удовлетворение-4: исследование для оценки эффекта декпрамипексола у подростков и взрослых с эозинофильной астмой. [Доступ к 2023 году 25 октября.] URL: https://clinicaltrials.gov/study/nct05748600 .

[8] Cudkowicz M, Bozik Me, Ingersoll EW, Miller R, Mitsumoto H, Shefner J, et al. Эффекты декспрамипексола (KNS-760704) у людей с боковым амиотрофическим склерозом. Nat Med 2011; 17: 1652-6. Doi: 10.1038/nm.2579. PMID 22101764.

[9] Cudkowicz Me, Van Den Berg LH, Shefner JM, Mitsumoto H, Mora JS, Ludolph A, et al. Декспрамипексол в сравнении с плацебо для пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (Empore): рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3. Lancet Neurol 2013; 12: 1059-67. Doi: 10.1016/s1474-4422 (13) 70221-7. PMID 24067398.

[10] Gribkoff VK, Demady D, Ingersoll EW, Bozik ME, Frantz S. Аффинность и потенция дофаминового рецептора человека in vitro и доза устойчивости у собак биглей in vivo декпрамипексола и прамипексола. Неврология 2012; 78, Suppl 1.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]