Столбовая веревка
 | В этой статье отсутствует информация о {{drugbox}}. ( июль 2021 г. ) |
Пелареореп (ранее известный под торговой маркой Реолизин ) [ 1 ] представляет собой запатентованный изолят немодифицированного реовируса человека , разрабатываемый в качестве системного иммуноонкологического вирусного агента для лечения солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований . [ 2 ] [ 3 ] Пелареореп является онколитическим вирусом , что означает, что он преимущественно лизирует раковые клетки. Пелареореп также способствует развитию фенотипа воспаленной опухоли посредством врожденных и адаптивных иммунных реакций. [ 2 ] Предварительные клинические испытания показывают, что он может оказывать противораковое действие при различных типах рака (включая рак молочной железы, колоректальный рак и поджелудочную железу, а также множественную миелому) при применении отдельно и в сочетании с другими методами лечения рака. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
В апреле 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило статус орфанного препарата пелареорепу для лечения злокачественной глиомы . [ 11 ] В мае 2017 года FDA предоставило ускоренный режим применения пеларорепа при метастатическом раке молочной железы . [ 12 ]
Oncolytics Biotech имеет более 415 патентов на пелареореп, выданных по всему миру, в том числе более 60 в США и 20 в Канаде, а также множество патентов, находящихся на рассмотрении во всем мире. [ 13 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Реовирус, аббревиатура от Respiratory Enteric Orphan Virus, обычно поражает дыхательную и кишечную системы млекопитающих. [ 14 ] Большинство людей подверглись воздействию реовируса в зрелом возрасте; однако инфекция обычно не вызывает симптомов. [ 15 ]
Было отмечено, что реовирус является потенциальным средством лечения рака, когда ранние исследования реовируса показали, что он хорошо размножается в определенных линиях раковых клеток. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] С тех пор было показано, что он специфически реплицируется в клетках, которые имеют активированный Ras (клеточный сигнальный путь, который участвует в росте и дифференцировке клеток), с очень небольшим эффектом в клетках, которые не имеют активных путей Ras. [ 19 ] Реовирус реплицируется и в конечном итоге убивает Ras-активированные опухолевые клетки, а когда происходит гибель клеток, дочерние вирусные частицы могут свободно инфицировать окружающие раковые клетки. Считается, что этот цикл заражения, репликации и гибели клеток повторяется до тех пор, пока все опухолевые клетки, несущие активированный путь Ras, не будут уничтожены. [ 20 ] Активирующие мутации белка Ras и вышестоящих элементов белка Ras могут играть роль в более чем двух третях всех видов рака человека, включая большинство метастатических заболеваний, что позволяет предположить, что pelareorep может быть эффективным терапевтическим средством для многих типов Ras-активируемых опухолей и потенциально при некоторых клеточных пролиферативных нарушениях. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
Как в одногрупповых, так и в рандомизированных клинических исследованиях фазы 2 пелареореп в сочетании с различными химиотерапевтическими агентами продемонстрировал тенденцию к улучшению общей выживаемости (ОВ) при определенных показаниях и популяциях пациентов, оказывая при этом ограниченное влияние на частоту объективного ответа (ЧОО). ) или выживаемость без прогрессирования (ВБП), терапевтический профиль, соответствующий профилям, наблюдаемым при использовании одобренной иммунотерапии. Основываясь на этих наблюдениях, Oncolytics полагает, что механизм действия пеларорепа (MOA) состоит из нескольких компонентов:
- Прямой лизис опухоли – селективная репликация вируса в пермиссивных раковых клетках, приводящая к лизису опухолевых клеток;
- Врожденный иммунный ответ – репликация вируса, приводящая к каскаду хемокинов / цитокинов, заставляющему естественные клетки-киллеры (NK) распознавать и атаковать раковые клетки; и
- Адаптивный иммунный ответ – антигенпрезентирующие клетки (АПК) отображают опухолеассоциированные антигены (ТАА) и вирусассоциированные антигены (ВАА), обучая Т-клетки распознавать и уничтожать раковые клетки.
Клинические испытания
[ редактировать ]Пелареореп оценивался в многочисленных клинических исследованиях при различных видах рака, включая рак поджелудочной железы, молочной железы, головы и шеи, предстательной железы, легких, колоректального рака, рака мочевого пузыря и яичников. [ 24 ]
План клинической разработки Пеларорепа основан на комбинациях препаратов, которые потенциально могут усилить каждый ответ механизма действия Пеларорепа, с тремя путями развития: 1) комбинации химиотерапии (прямой лизис клеток) 2) комбинации иммунотерапии (адаптивный иммунный ответ) и; 3) сочетание с (иммуномодуляторами) ИМиД/таргетной терапией (врожденный иммунный ответ). [ 25 ]
В рамках процесса регистрации пеларорепа компания Oncolytics в партнерстве с Канадской группой исследований рака (CCTG) (ранее — Группа клинических исследований Национального института рака Канады) проводит вторую фазу клинических испытаний на пациентах с метастатическим раком молочной железы, получающих стандартную еженедельную паклитакселом. терапию . В марте 2017 года компания объявила о положительных данных общей выживаемости в ходе открытого рандомизированного исследования, в ходе которого в популяции пациентов, получающих лечение, наблюдалось статистически значимое улучшение медианы общей выживаемости с 10,4 месяцев в контрольной группе до 17,4. месяцев на испытательном стенде. В мае 2017 года компания Oncolytics объявила, что FDA предоставило пелареорепу статус Fast Track для лечения метастатического рака молочной железы, а в сентябре 2017 года компания объявила об успешном совещании с FDA по завершению фазы 2. [ нужна ссылка ]
Oncolytics проводит свое первое исследование пеларорепа в сочетании с ингибиторами контрольных точек в открытом исследовании фазы 1b. В исследовании будут оцениваться безопасность и дозолимитирующая токсичность пелареорепа в сочетании с пембролизумабом (КЕЙТРУДА) и химиотерапией у пациентов с распространенной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, у которых лечение первой линии оказалось неэффективным или не переносилось. [ нужна ссылка ]
16 марта 2017 года компания Oncolytics объявила, что благотворительная организация по борьбе с раком Myeloma UK запустила MUK Eleven , исследование фазы 1b, в котором изучается пелареореп в сочетании с иммуномодулирующими препаратами (IMiD) корпорации Celgene (IMiD), помалидомидом или леналидомидом , в качестве спасательного лечения у пациентов с рецидивирующей миеломой. Первый пациент прошел лечение в 2017 году.
Oncolytics проводит два клинических исследования фазы 2 по изучению пелареорепа при раке поджелудочной железы: в сотрудничестве с Техасским университетом Oncolytics изучает пелареореп в сочетании с гемцитабином у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, а в сотрудничестве с NCI Oncolytics изучает пелареореп в комбинации. карбоплатин и паклитаксел в качестве терапии первой линии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком поджелудочной железы.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Oncolytics Biotech объявляет о публикации положительных клинических результатов по пелареорепу в тезисах для Конгресса ESMO 2018» . Онколитики Биотех . 11 октября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б «Что такое реолизин? | Oncolytics Biotech Inc» . Онколитики Биотех Инк . Архивировано из оригинала 26 октября 2017 г. Проверено 7 ноября 2017 г.
- ^ Лал, Р; Харрис, Д; Постель-Винай, С ; Де Боно, Дж (2009). «Реовирус: обоснование и обновленная информация о клинических испытаниях». Современное мнение о молекулярной терапии . 11 (5): 532–9. ПМИД 19806501 .
- ^ Сей, С; Муссио, Дж. К.; Ян, QE; Нагашима, К; Пергамент, RE; Коффи, MC; Шумейкер, Р.Х.; Томашевский, Дж. Э. (2009). «Синергетическая противоопухолевая активность онколитического реовируса и химиотерапевтических агентов в клетках немелкоклеточного рака легкого» . Молекулярный рак . 8:47 . дои : 10.1186/1476-4598-8-47 . ПМЦ 2723073 . ПМИД 19594950 .
- ^ Твиггер, К; Видаль, Л; Уайт, CL; Де Боно, Дж. С.; Бхиде, С; Коффи, М; Томпсон, Б; Вайле, Р.Г.; и др. (2008). «Увеличенная цитотоксичность комбинированного реовируса и лучевой терапии in vitro и in vivo» . Клинические исследования рака . 14 (3): 912–23. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1400 . ПМИД 18245555 .
- ^ Панда, HS; Хайнеманн, Л; Симпсон, Греция; Мельчер, А; Прествич, Р; Эррингтон, Ф; Коффи, М; Харрингтон, Кей Джей; Морган, Р. (2009). «Синергетический эффект онколитического реовируса и химиотерапии цисплатином при злокачественной меланоме у мышей» . Клинические исследования рака . 15 (19): 6158–66. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-09-0796 . ПМИД 19773377 .
- ^ Харрингтон, Кей Джей; Карапанагиоту, EM; Роулстон, В.; Твиггер, КР; Уайт, CL; Видаль, Л; Бейрн, Д; Прествич, Р; и др. (2010). «Двухэтапное исследование фазы I с увеличением дозы внутриопухолевого реовируса 3-го типа и паллиативной лучевой терапии у пациентов с поздними стадиями рака» . Клинические исследования рака . 16 (11): 3067–77. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-10-0054 . ПМК 3907942 . ПМИД 20484020 .
- ^ Смакман, Н; Ван Дер Билт, доктор юридических наук; Ван Ден Волленберг, диджей; Хобен, RC; Борель Ринкес, штат Айдахо; Краненбург, О (2006). «Иммуносупрессия способствует реовирусной терапии метастазов колоректального рака в печени». Генная терапия рака . 13 (8): 815–8. дои : 10.1038/sj.cgt.7700949 . ПМИД 16543920 . S2CID 8565408 .
- ^ Коттке, Т; Томпсон, Дж; Диас, РМ; Пулидо, Дж; Уиллмон, К; Коффи, М; Селби, П; Мельчер, А; и др. (2009). «Улучшенная системная доставка онколитического реовируса к уже сформировавшимся опухолям с использованием предварительного кондиционирования с опосредованной циклофосфамидом модуляцией Treg и интерлейкином-2» . Клинические исследования рака . 15 (2): 561–9. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1688 . ПМК 3046733 . ПМИД 19147761 .
- ^ Э. Карапанагиоту, Х.С. Панда, Дж. Холл, Дж. Честер и др., Исследование фазы I/II онколитического реовируса (REOLYSIN) в сочетании с карбоплатином / паклитакселом у пациентов с поздними стадиями солидного рака с упором на плоскоклеточный рак головы и шеи. (SCCHN), Плакат AACR EORTC (2009 г.), Бостон. Плакат
- ^ Oncolytics Biotech (ONCY) объявляет о получении реолизина статуса орфанного препарата FDA. апрель 2015 г.
- ^ «Oncolytics Biotech Inc. объявляет о назначении FDA ускоренного режима использования РЕОЛИЗИНа при метастатическом раке молочной железы» . www.newswire.ca . Проверено 7 ноября 2017 г.
- ^ «Интеллектуальная собственность | Реолизин | Онколитики Биотех Инк» . Онколитики Биотех Инк . Проверено 7 ноября 2017 г.
- ^ М.Л. Нирберт, Л.А. Шифф, Б.Н. Филдс, реовирусы и их репликация, в: Филдс Б.Н., Найп Д.М., Хоули П.М. (ред.), Фундаментальная вирусология, третье изд., Lippincott-Raven Publishers, Филадельфия, 1996. Страница = 691-730.
- ^ Уайт, CL; Твиггер, КР; Видаль, Л; Де Боно, Дж. С.; Коффи, М; Хайнеманн, Л; Морган, Р; Меррик, А; и др. (2008). «Характеристика адаптивного и врожденного иммунного ответа на внутривенный онколитический реовирус (тип Диринга 3) во время фазы I клинического исследования». Генная терапия . 15 (12): 911–20. дои : 10.1038/gt.2008.21 . ПМИД 18323793 . S2CID 13547783 .
- ^ Тируккумаран, К; Моррис, генеральный директор (2009). «Онколитическая вирусная терапия с использованием реовируса». Генная терапия рака . Методы молекулярной биологии. Том. 542. стр. 607–34. дои : 10.1007/978-1-59745-561-9_31 . ISBN 978-1-934115-85-5 . ПМИД 19565924 .
- ^ Дункан, MR; Станиш, С.М.; Кокс, округ Колумбия (1978). «Дифференциальная чувствительность нормальных и трансформированных клеток человека к реовирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 28 (2): 444–9. doi : 10.1128/jvi.28.2.444-449.1978 . ПМК 354293 . ПМИД 214572 .
- ^ Хаширо, Дж; Лох, ПК; Яу, Дж.Т. (1977). «Преимущественная цитотоксичность реовируса для некоторых трансформированных клеточных линий». Архив вирусологии . 54 (4): 307–15. дои : 10.1007/BF01314776 . ПМИД 562142 . S2CID 36721884 .
- ^ Стронг, Дж. Э.; Коффи, MC; Тан, Д; Сабинин П; Ли, PW (1998). «Молекулярная основа вирусного онколиза: узурпация сигнального пути Ras реовирусом» . Журнал ЭМБО . 17 (12): 3351–62. дои : 10.1093/emboj/17.12.3351 . ПМК 1170673 . ПМИД 9628872 .
- ^ Нагано, С; Перентес, JY; Джайн, РК; Баучер, Ю (2008). «Гибель раковых клеток повышает проникновение и эффективность онколитического вируса простого герпеса в опухолях» . Исследования рака . 68 (10): 3795–802. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6193 . ПМЦ 2871708 . ПМИД 18483263 .
- ^ Бос, Дж.Л. (1989). «Онкогены Ras при раке человека: обзор». Исследования рака . 49 (17): 4682–9. ПМИД 2547513 .
- ^ Дуурсма, AM; Агами, Р. (2003). «Ras-интерференция как терапия рака». Семинары по биологии рака . 13 (4): 267–73. дои : 10.1016/S1044-579X(03)00040-3 . ПМИД 14563121 .
- ^ Норман, КЛ; Ли, PW (2005). «Не все вирусы плохие: аргументы в пользу реовируса в терапии рака». Открытие наркотиков сегодня . 10 (12): 847–55. дои : 10.1016/S1359-6446(05)03483-5 . ПМИД 15970267 .
- ^ «Поиск: реолизин — Результаты списка — ClinicalTrials.gov» . Проверено 7 ноября 2017 г.
- ^ «Клинические испытания | Реолизин | Oncolytics Biotech Inc» . Онколитики Биотех Инк . Архивировано из оригинала 26 октября 2017 г. Проверено 7 ноября 2017 г.