гетероплазмия
Гетероплазмия – это наличие более чем одного типа органелльного генома ( митохондриальной ДНК или пластидной ДНК) внутри клетки или индивидуума. Это важный фактор при рассмотрении тяжести митохондриальных заболеваний . Поскольку большинство эукариотических клеток обычно содержат многие сотни митохондрий с сотнями копий митохондриальной ДНК, мутации затрагивают только некоторые митохондрии, оставляя большинство из них незатронутыми.
Хотя вредные сценарии хорошо изучены, гетероплазмия также может быть полезной. Например, у долгожителей наблюдается более высокая, чем средняя, степень гетероплазмии. [1]
Считается, что при рождении все копии митохондриальной ДНК у большинства людей идентичны. [2] Микрогетероплазмия представляет собой мутации примерно до 2–5% митохондриальных геномов и присутствует у большинства взрослых. Речь идет о сотнях независимых мутаций в одном организме, причем каждая мутация встречается примерно в 1–2% всех митохондриальных геномов. [3] Гетероплазматическая вариабельность очень низкого уровня присутствует практически у всех людей, даже у здоровых, и, вероятно, обусловлена как наследственными, так и соматическими заменами одного основания. [2]
Виды гетероплазмии
[ редактировать ]Для возникновения гетероплазмии органеллы должны содержать геном и, в свою очередь, генотип . У животных митохондрии — единственные органеллы, содержащие собственные геномы, поэтому у этих организмов будет только митохондриальная гетероплазмия. Напротив, фотосинтезирующие растения содержат митохондрии и хлоропласты , каждый из которых содержит пластидные геномы . Следовательно, гетероплазмия растений происходит в двух измерениях. [4]
Микрогетероплазмия
[ редактировать ]Микрогетероплазмия — это наличие мутаций примерно до 2–5% митохондриальных геномов. В митохондриальной ДНК человека микрогетероплазмия представляет собой сотни независимых мутаций в одном организме, причем каждая мутация обычно обнаруживается в 1–2% всех митохондриальных геномов. [5]
Различие микрогетероплазмии и более грубой гетероплазмии продиктовано техническими соображениями - классическое ДНК-секвенирование митохондриальной ДНК методом ПЦР способно обнаружить только мутации на уровнях 10% и более, в результате чего мутации на более низких уровнях никогда не были выявлены. систематически наблюдалось до работы Lin et al. [6]
Как стало очевидно после использования стратегии клонирования и секвенирования Линя, способной обнаруживать мутации на уровне 1% или менее, такая гетероплазмия низкого уровня, или микрогетероплазмия, чрезвычайно распространена и фактически является наиболее распространенной формой мутационного повреждения. к человеческой ДНК, обнаруженной на сегодняшний день. У пожилых людей каждая копия митохондриальной ДНК имеет в среднем 3,3 мутации, изменяющие структуру белка . Это превышает предыдущие оценки более чем на три порядка.
Открытие микрогетероплазмии подтверждает митохондриальную теорию старения и уже связано с причиной болезни Паркинсона . [7]
Паттерны наследования органелл
[ редактировать ]В 1909 году, изучая геномы хлоропластов, Эрвин Баур сделал первые наблюдения о закономерностях наследования органелл. Наследование генома органеллы отличается от ядерного генома , и это иллюстрируется четырьмя нарушениями законов Менделя . [8]
- Во время бесполого размножения ядерные гены никогда не разделяются во время клеточных делений. Это делается для того, чтобы каждая дочерняя клетка получила копию каждого гена. Однако гены органелл в гетероплазматических клетках могут разделяться, поскольку каждая из них имеет несколько копий своего генома. Это может привести к образованию дочерних клеток с разными пропорциями генотипов органелл. [8]
- Мендель утверждает, что ядерные аллели всегда расходятся во время мейоза. Однако аллели органелл могут или не могут делать это. [8]
- Ядерные гены наследуются от комбинации аллелей от обоих родителей, что делает наследование двуродительским. И наоборот, наследование органелл является однородительским, то есть все гены унаследованы от одного родителя. [8]
- Также маловероятно, что аллели органелл будут разделяться независимо, как это происходит с ядерными аллелями, поскольку пластидные гены обычно находятся на одной хромосоме, а рекомбинация ограничивается однородительским наследованием. [8]
Вегетативная сегрегация
[ редактировать ]Вегетативная сегрегация , случайное разделение цитоплазмы, является отличительной характеристикой наследственности органелл. Во время клеточного деления органеллы делятся поровну, обеспечивая каждой дочерней клетке случайный выбор генотипов плазмиды. [8]
Однородительское наследование
[ редактировать ]Однородительское наследование означает тот факт, что у большинства организмов многие потомки наследуют гены органелл только от одного родителя. Однако это не общий закон. Многие организмы, обладающие способностью различать материнский и отцовский пол, производят потомство со смесью материнской, отцовской и двуродительской митохондриальной ДНК. [8]
Митохондриальное узкое место
[ редактировать ]Можно ожидать, что сущности, претерпевающие однородительское наследование и практически не имеющие рекомбинации, будут подвержены храповому механизму Мюллера — неумолимому накоплению вредных мутаций до тех пор, пока функциональность не будет потеряна. Популяции митохондрий животных избегают такого накопления благодаря процессу развития, известному как «узкое место» мтДНК. Узкое место использует стохастические процессы в клетке для увеличения межклеточной изменчивости мутантной нагрузки по мере развития организма: одна яйцеклетка с некоторой долей мутантной мтДНК, таким образом, производит эмбрион, в котором разные клетки имеют разную мутантную нагрузку. Затем отбор на уровне клеток может привести к удалению клеток с большим количеством мутантной мтДНК, что приведет к стабилизации или уменьшению мутантной нагрузки между поколениями. Механизм, лежащий в основе узкого места, обсуждается. [10] [11] [12] недавнее математическое и экспериментальное метаисследование предоставило доказательства сочетания случайного разделения мтДНК при делении клетки и случайного оборота молекул мтДНК внутри клетки. [13]
Концепция «узкого места» в митохондриях относится к классическому эволюционному термину , который используется для объяснения события, которое сокращает и конкретизирует популяцию. Он был разработан, чтобы объяснить, почему митохондриальная ДНК эмбриона может радикально отличаться от ДНК его матери. Когда отбирается большая популяция ДНК, каждая выборочная популяция получит немного разную долю митохондриальных генотипов. Следовательно, в сочетании с высокой степенью репликации редкий или мутировавший аллель может начать пропорционально доминировать. Теоретически это делает возможным сдвиг общего митохондриального генотипа на одно поколение. [9]
Выбор
[ редактировать ]Хотя это еще недостаточно изучено, отбор геномов органелл в гетероплазматических клетках может происходить. Внутриклеточный («внутриклеточный») отбор происходит внутри отдельных клеток. Это относится к избирательному разделению определенных генотипов в митохондриальной ДНК, что позволяет процветать предпочтительному генотипу. Межклеточный («между клетками») отбор происходит в более широком масштабе и относится к преимущественному росту клеток, которые имеют большее количество определенного митохондриального генотипа. [8] Селективные различия могут возникать между встречающимися в природе непатологическими типами мтДНК при смешивании в клетках и могут зависеть от типа ткани, возраста и генетического расстояния. [14] Селективные различия между встречающимися в природе типами мтДНК могут создать проблемы для генной терапии. [15]
В митохондриальной ДНК есть доказательства мощного очищающего отбора зародышевой линии , а также очищающего отбора во время эмбриогенеза. Кроме того, наблюдается дозозависимое снижение репродуктивной способности у женщин с мутациями в митохондриальной ДНК. Это демонстрирует другой механизм отбора, предотвращающий эволюционное сохранение вредных мутаций. [9]
Уменьшенная рекомбинация
[ редактировать ]Рекомбинация генов органелл из разных линий очень редка. Эти геномы обычно наследуются однородительски, что не дает возможности рекомбинации . Если они унаследованы от обоих родителей, маловероятно, что органеллы родителей сольются, то есть у них не будет общих геномов.
Однако гены органелл одной и той же линии могут рекомбинировать. Внутримолекулярная и межмолекулярная рекомбинация может вызывать инверсии и повторы в ДНК хлоропластов, а также образовывать субгеномные круги в митохондриальной ДНК. [8]
Митохондриальные мутации при заболеваниях
[ редактировать ]Мутации в митохондриальной ДНК обычно представляют собой замены отдельных нуклеотидов, вставки или делеции отдельных оснований.
Поскольку каждая клетка содержит тысячи митохондрий, почти все организмы содержат низкий уровень митохондриальных вариантов, что обеспечивает некоторую степень гетероплазмии. Хотя единичное мутационное событие может быть редким в его поколении, повторяющаяся митотическая сегрегация и клональная экспансия могут позволить ему со временем доминировать в пуле митохондриальной ДНК. Когда это происходит, это называется достижением порога и обычно приводит к физиологическим последствиям. [9]
Серьезность и время до предъявления
[ редактировать ]Симптомы тяжелых гетероплазматических митохондриальных нарушений обычно не проявляются до взрослой жизни. Чтобы клетка накопила достаточно мутантных митохондрий, чтобы вызвать симптомы, требуется множество делений клеток и много времени. Примером этого явления является атрофия зрительного нерва Лебера . Как правило, люди с этим заболеванием не испытывают проблем со зрением, пока не достигнут совершеннолетия. Другим примером является синдром MERRF (или миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами). При MELAS гетероплазмия объясняет различия в тяжести заболевания среди братьев и сестер.
Скрининг
[ редактировать ]Преимплантационный генетический скрининг (ПГС) можно использовать для количественной оценки риска развития у ребенка митохондриального заболевания. В большинстве случаев уровень мышечной мутации примерно 18% или менее обеспечивает снижение риска на 95%. [16]
Известные случаи
[ редактировать ]Одним из ярких примеров здорового человека, чья гетероплазмия была обнаружена случайно, является Николай II в России , чья гетероплазмия (и гетероплазмия его брата ) помогла убедить российские власти в подлинности его останков. [18]
См. также
[ редактировать ]Примечания и ссылки
[ редактировать ]- ^ Роуз Дж., Пассарино Дж., Скорнаенки В., Ромео Дж., Дато С., Беллицци Д., Мари В., Ферако Е., Малетта Р., Бруни А., Франчески С., Де Бенедиктис Дж. (2007). «Контрольная область митохондриальной ДНК демонстрирует генетически коррелированные уровни гетероплазмии в лейкоцитах долгожителей и их потомков» . БМК Геномика . 8 : 293. дои : 10.1186/1471-2164-8-293 . ПМК 2014781 . ПМИД 17727699 .
- ^ Перейти обратно: а б Пейн Б.А., Уилсон И.Дж., Ю-Вай-Ман П., Коксхед Дж., Дихан Д., Хорват Р.; и др. (2013). «Универсальная гетероплазмия митохондриальной ДНК человека» . Хум Мол Жене . 22 (2): 384–90. дои : 10.1093/hmg/dds435 . ПМК 3526165 . ПМИД 23077218 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Смигродский, РМ; Хан, С.М. (2005). «Митохондриальная микрогетероплазмия и теория старения и возрастных заболеваний». Исследования омоложения . 8 (3): 172–198. дои : 10.1089/rej.2005.8.172 . ПМИД 16144471 .
- ^ Корпелайнен, Х. (2004). «Эволюционные процессы геномов митохондрий и хлоропластов отличаются от процессов эволюции ядерных геномов». Die Naturwissenschaften . 91 (11): 505–518. Бибкод : 2004NW.....91..505K . дои : 10.1007/s00114-004-0571-3 . ПМИД 15452701 . S2CID 11856305 .
- ^ Смигродский, РМ; Хан, С.М. (2005). «Митохондриальная микрогетероплазмия и теория старения и возрастных заболеваний». Исследования омоложения . 8 (3): 172–198. дои : 10.1089/rej.2005.8.172 . ПМИД 16144471 .
- ^ Лин, Монтана; Саймон, ДК; Ан, Швейцария; Ким, Л.М.; Бил, МФ (2002). «Высокая совокупная нагрузка соматических точечных мутаций мтДНК при старении мозга и болезни Альцгеймера» . Молекулярная генетика человека . 11 (2): 133–145. дои : 10.1093/hmg/11.2.133 . ПМИД 11809722 .
- ^ Паркер, штат Вашингтон; Паркс, Дж. К. (2005). «Митохондриальные мутации ND5 при идиопатической болезни Паркинсона». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 326 (3): 667–669. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.11.093 . ПМИД 15596151 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Бирки, К. Уильям (2001). «Наследование генов в митохондриях и хлоропластах: законы, механизмы и модели». Анну. Преподобный Жене . 35 : 125–148. дои : 10.1146/annurev.genet.35.102401.090231 . ПМИД 11700280 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Стюарт Дж., Ларссон Н. (2014). «Поддержание формы мтДНК между поколениями» . ПЛОС Генетика . 10 (10): e1004670. дои : 10.1371/journal.pgen.1004670 . ПМК 4191934 . ПМИД 25299061 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Кри, Л.М., Сэмюэлс, Д.К., де Соуза Лопес, СК, Раджасимха, Х.К., Воннапинидж, П., Манн, Дж.Р., Даль, Х.Х.М. и Чиннери, П.Ф. (2008). «Уменьшение молекул митохондриальной ДНК во время эмбриогенеза объясняет быстрое разделение генотипов». Природная генетика . 40 (2): 249–254. дои : 10.1038/ng.2007.63 . ПМИД 18223651 . S2CID 205344980 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Цао Л., Ситара Х., Хории Т., Нагао Ю., Имаи Х., Абэ К., Хара Т., Хаяси Дзи и Ёнекава Х. (2007). «Узкое место в митохондриях возникает без снижения содержания мтДНК в зародышевых клетках самок мышей». Природная генетика . 39 (3): 386–390. дои : 10.1038/ng1970 . ПМИД 17293866 . S2CID 10686347 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Вай Т., Теоли Д. и Шубридж Е.А. (2008). «Генетическое узкое место митохондриальной ДНК возникает в результате репликации субпопуляции геномов». Природная генетика . 40 (12): 1484–1488. дои : 10.1038/ng.258 . ПМИД 19029901 . S2CID 225349 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Джонстон И.Г., Бургсталлер Дж.П., Хавличек В., Кольбе Т., Рюлике Т., Брем Г., Поултон Дж. и Джонс Н.С. (2015). «Стохастическое моделирование, байесовский вывод и новые измерения in vivo проясняют обсуждаемый механизм узкого места мтДНК» . электронная жизнь . 4 : e07464. arXiv : 1512.02988 . дои : 10.7554/eLife.07464 . ПМЦ 4486817 . ПМИД 26035426 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Бургсталлер Дж. П., Джонстон И. Г., Джонс Н. С., Альбрехтова Дж., Кольбе Т., Фогль К., Фучик А., Майрхофер К., Кляйн Д., Забитцер С. и Блаттнер М. . (2014). «Сегрегация мтДНК в гетероплазматических тканях распространена in vivo и модулируется различиями гаплотипов и стадией развития» . Отчеты по ячейкам . 7 (6): 2031–2041. дои : 10.1016/j.celrep.2014.05.020 . ПМК 4570183 . ПМИД 24910436 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Бургсталлер, Дж. П., Джонстон, И. Г. и Поултон, Дж. (2015). «Заболевание митохондриальной ДНК и последствия развития для репродуктивных стратегий» . Молекулярная репродукция человека . 21 (1): 11–22. дои : 10.1093/моль/гау090 . ПМЦ 4275042 . ПМИД 25425607 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Хеллебрекерс, DMEI; Вулф, Р.; Хендрикс, банкомат; Де Ку, IFM; Де Ди, CE; Гераедтс, JPM; Чиннери, ПФ; Смитс, HJM (2012). «ПГД и точечные мутации гетероплазматической митохондриальной ДНК: систематический обзор, оценивающий вероятность рождения здорового потомства». Обновление репродукции человека . 18 (4): 341–349. дои : 10.1093/humupd/dms008 . ПМИД 22456975 .
- ^ Кобл М.Д., Лорей О.М., Уодхамс М.Дж., Эдсон С.М., Мейнард К., Мейер К.Э., Нидерштеттер Х., Бергер С., Бергер Б., Фальсетти А.Б., Гилл П., Парсон В., Финелли Л.Н. (2009). «Тайна раскрыта: идентификация двух пропавших детей Романовых с помощью анализа ДНК» . ПЛОС ОДИН . 4 (3): e4838. Бибкод : 2009PLoSO...4.4838C . дои : 10.1371/journal.pone.0004838 . ПМЦ 2652717 . ПМИД 19277206 .
- ^ Иванов П.Л., Вадхамс М.Дж., Роби Р.К., Холланд М.М., Видн В.В., Парсонс Т.Дж. (апрель 1996 г.). «Гетероплазмия последовательности митохондриальной ДНК у Великого князя Российского Георгия Романова устанавливает подлинность останков царя Николая II» . Нат. Жене. 12 (4): 417–20. дои : 10.1038/ng0496-417 . ПМИД 8630496 . S2CID 287478 .
