Онгомологичный фактор соединения концов 1

NHEJ1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	2QM4, 2R9A, 3Q4F, 3RWR, 3SR2, 3W03
Идентификаторы
Псевдонимы	NHEJ1 , XLF, коэффициент негомологичного соединения концов 1
Внешние идентификаторы	ПРОПУСКАТЬ : 611290 ; МГИ : 1922820 ; Гомологен : 11714 ; Генные карты : НХЭЖ1 ; ОМА : NHEJ1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 2 (human)
End	219,160,865 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 1 (mouse)
End	75,101,844 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	rectum; ; gonad; ; mucosa of transverse colon; ; monocyte; ; gastrocnemius muscle; ; left testis; ; smooth muscle tissue; ; right testis; ; Achilles tendon; ; testicle;
	Top expressed in
	yolk sac; ; granulocyte; ; secondary oocyte; ; zygote; ; right kidney; ; spermatocyte; ; primary oocyte; ; spermatid; ; proximal tubule; ; morula;
	More reference expression data
	n/a
showГенная онтология
Molecular function	DNA binding; protein binding; DNA end binding;
Cellular component	nonhomologous end joining complex; nucleus; nucleoplasm; fibrillar center; DNA ligase IV complex;
Biological process	response to ionizing radiation; B cell differentiation; central nervous system development; positive regulation of ligase activity; T cell differentiation; double-strand break repair via nonhomologous end joining; cellular response to DNA damage stimulus; double-strand break repair; DNA repair;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	79840
	75570
	ENSG00000187736
	ENSMUSG00000026162
	Q9H9Q4
	Q3KNJ2
	НМ_024782
	НМ_029342
	НП_079058 ; НП_001364427 ; НП_001364428
	НП_083618
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Негомологичный фактор соединения концов 1 (NHEJ1), также известный как Cernunnos или XRCC4-подобный фактор ( XLF ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном NHEJ1 . ^{[ 5 ]} XLF был первоначально обнаружен как белок, мутировавший у пяти пациентов с задержкой роста, микроцефалией и иммунодефицитом. ^{[ 6 ]} Белок необходим для пути негомологичного соединения концов (NHEJ) репарации ДНК . Пациенты с мутациями XLF также имеют иммунодефицит из-за дефекта рекомбинации V(D)J , которая использует NHEJ для создания разнообразия в репертуаре антител иммунной системы. XLF взаимодействует с ДНК-лигазой IV и XRCC4 и, как полагают, участвует в стадиях образования концевых мостиков или лигирования NHEJ. Дрожжевой ( Saccharomyces cerevisiae ) гомолог XLF представляет собой Nej1 . ^{[ 7 ]}

Фенотипы

В отличие от фенотипа глубокого иммунодефицита, вызываемого делецией XLF у людей, делеция только XLF имеет легкий фенотип у мышей. ^{[ 8 ]} Однако сочетание делеции XLF с делецией киназы ATM вызывает синтетический дефект в NHEJ, что указывает на частичную избыточность функции этих двух белков у мышей. ^{[ 9 ]}

Структура

XLF структурно подобен XRCC4 , существующему в виде конститутивного димера с N-концевым глобулярным головным доменом, альфа-спиральной ножкой и неструктурированной C-концевой областью (CTR). ^{[ 10 ]}

Взаимодействия

Было показано, что XLF взаимодействует с XRCC4 , ^{[ 11 ]} и с белком Ku , ^{[ 12 ]} и он также может слабо взаимодействовать с ДНК. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Сокристаллические структуры XLF и XRCC4 позволяют предположить, что эти два белка могут образовывать гетероолигомеры посредством прямого взаимодействия чередующихся субъединиц XLF и XRCC4. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} Эти нити XRCC4-XLF, как предполагается, связывают ДНК перед лигированием концов во время NHEJ . Образование олигомеров XRCC4-XLF может быть нарушено взаимодействием С-концевого домена XRCC4 с доменом BRCT ДНК-лигазы IV. ^{[ 15 ]}

Старение гемопоэтических стволовых клеток

Дефицит NHEJ1 у мышей приводит к преждевременному старению гемопоэтических стволовых клеток, о чем свидетельствуют несколько доказательств, включая доказательства того, что долгосрочная репопуляция является дефектной и ухудшается с течением времени. ^{[ 18 ]} Используя модель дефицита NHEJ1, индуцированного плюрипотентными стволовыми клетками человека, было показано, что NHEJ1 играет важную роль в обеспечении выживания примитивных гемопоэтических предшественников. ^{[ 19 ]} Эти клетки с дефицитом NHEJ1 обладают слабой способностью к восстановлению, опосредованной NHEJ1, которая, по-видимому, неспособна справиться с повреждениями ДНК, вызванными физиологическим стрессом, нормальным метаболизмом и ионизирующей радиацией. ^{[ 19 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000187736 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026162 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ген Энтрез: негомологичный фактор соединения концов NHEJ1 1» .
^ Бак Д., Маливер Л., де Шассваль Р., Барро А., Фонданеш MC, Санал О., Плебани А., Стефан Х.Л., Уфнагель М., Ле Дейст Ф., Фишер А., Дюранди А., де Виллартай Дж.П., Реви П. (январь 2006 г.). «Цернуннос, новый негомологичный фактор соединения концов, мутирует при иммунодефиците человека с микроцефалией» . Клетка . 124 (2): 287–99. дои : 10.1016/j.cell.2005.12.030 . ПМИД 16439204 . S2CID 13075378 .
^ Каллебо И., Маливерт Л., Фишер А., Морнон Дж. П., Реви П., де Виллартай Дж. П. (май 2006 г.). «Цернуннос взаимодействует с комплексом XRCC4 x ДНК-лигаза IV и гомологичен дрожжевому негомологичному фактору соединения концов Nej1» . Журнал биологической химии . 281 (20): 13857–60. дои : 10.1074/jbc.C500473200 . ПМИД 16571728 .
^ Ли Дж., Альт Ф.В., Ченг Х.Л., Браш Дж.В., Гофф П.Х., Мерфи М.М., Франко С., Чжан Ю., Чжа С. (сентябрь 2008 г.). «Лимфоцит-специфическая компенсация функций соединения концов XLF/cernunnos при рекомбинации V(D)J» . Молекулярная клетка . 31 (5): 631–40. doi : 10.1016/j.molcel.2008.07.017 . ПМК 2630261 . ПМИД 18775323 .
^ Чжа С., Го С., Бобойла С., Оксенич В., Ченг Х.Л., Чжан Ю., Весеманн Д.Р., Юэнь Г., Патель Х., Гофф П.Х., Дюбуа Р.Л., Альт Ф.В. (январь 2011 г.). «Реакция на повреждение ATM и фактор репарации XLF функционально избыточны при соединении разрывов ДНК» . Природа . 469 (7329): 250–4. Бибкод : 2011Natur.469..250Z . дои : 10.1038/nature09604 . ПМК 3058373 . ПМИД 21160472 .
^ Андрес С.Н., Модести М., Цай С.Дж., Чу Г., Джуноп М.С. (декабрь 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческого XLF: поворот в соединении концов негомологичного ДНК» . Молекулярная клетка . 28 (6): 1093–101. doi : 10.1016/j.molcel.2007.10.024 . ПМИД 18158905 .
^ Дешпанде Р.А., Уилсон Т.Е. (октябрь 2007 г.). «Пути взаимодействия дрожжевых белков Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4» . Восстановление ДНК . 6 (10): 1507–16. дои : 10.1016/j.dnarep.2007.04.014 . ПМК 2064958 . ПМИД 17567543 .
^ Яно К., Моротоми-Яно К., Ван С.Ю., Уемацу Н., Ли К.Дж., Асайтамби А., Ветерингс Е., Чен DJ (январь 2008 г.). «Ку привлекает XLF к двухцепочечным разрывам ДНК» . Отчеты ЭМБО . 9 (1): 91–6. дои : 10.1038/sj.embor.7401137 . ПМК 2246615 . ПМИД 18064046 .
^ Цай CJ, Чу Джи (июнь 2013 г.). «Кооперативная сборка нити белок-ДНК для негомологичного соединения концов» . Журнал биологической химии . 288 (25): 18110–20. дои : 10.1074/jbc.M113.464115 . ПМЦ 3689955 . ПМИД 23620595 .
^ Лу Х, Паннике У, Шварц К, Либер М.Р. (апрель 2007 г.). «Зависимое от длины связывание человеческого XLF с ДНК и стимуляция активности XRCC4.ДНК-лигазы IV» . Журнал биологической химии . 282 (15): 11155–62. дои : 10.1074/jbc.M609904200 . ПМИД 17317666 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Андрес С.Н., Вернь А., Ристич Д., Вайман С., Модести М., Джуноп М. (февраль 2012 г.). «Человеческий комплекс XRCC4-XLF соединяет ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 40 (4): 1868–78. дои : 10.1093/нар/gks022 . ПМК 3287209 . ПМИД 22287571 .
^ Ву Q, Очи Т., Матак-Винкович Д., Робинсон К.В., Чиргадзе Д.Ю., Бланделл Т.Л. (октябрь 2011 г.). «Номологичные партнеры, соединяющиеся концами в спиральном танце: структурные исследования взаимодействий XLF-XRCC4». Труды Биохимического общества . 39 (5): 1387–92, доп. 2 стр. после 1392. doi : 10.1042/BST0391387 . ПМИД 21936820 . S2CID 8814152 .
^ Ропарс В., Древе П., Легран П., Бэконне С., Амрам Дж., Фор Г., Маркес Х.А., Пьетреман О., Геруа Р., Каллебо И., Ле Кам Е., Реви П., де Виллартай Ж.П., Шарбонье Ж.Б. (август 2011 г.). «Структурная характеристика нитей, образованных комплексом Xrcc4-Cernunnos/XLF человека, участвующим в соединении концов негомологичного ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (31): 12663–8. Бибкод : 2011PNAS..10812663R . дои : 10.1073/pnas.1100758108 . ПМК 3150875 . ПМИД 21768349 .
^ Авагян С., Черчилль М., Ямамото К., Кроу Дж.Л., Ли С., Ли Б.Дж., Чжэн Т., Мукерджи С., Чжа С. (2014). «Дисфункция гемопоэтических стволовых клеток лежит в основе прогрессирующей лимфоцитопении при дефиците XLF/Cernunnos» . Кровь . 124 (10): 1622–5. doi : 10.1182/blood-2014-05-574863 . ПМЦ 4155271 . ПМИД 25075129 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Тилгнер К., Неганова И., Сингапол С., Сарецки Г., Аль-Аама Дж. Я., Эванс Дж., Горбунова В., Геннери А., Пржиборски С., Стойкович М., Армстронг Л., Джегго П., Лако М. (2013). «Краткий отчет: модель дефицита цернунноса, индуцированная человеком, показывает важную роль XLF в выживании примитивных гемопоэтических предшественников» . Стволовые клетки . 31 (9): 2015–23. дои : 10.1002/stem.1456 . ПМИД 23818183 . S2CID 3623309 .

Дальнейшее чтение

Паства Э., Малиновский М. (май 2007 г.). «Соединение концов негомологичного ДНК в противораковой терапии». Текущие цели в области лекарств от рака . 7 (3): 243–50. дои : 10.2174/156800907780618284 . ПМИД 17504121 .
Дай Ю, Кисела Б, Ханакахи Л.А., Манолис К., Рибалло Э., Штумм М., Харвилл Т.О., Вест СК, Эттингер М.А., Джегго П.А. (март 2003 г.). «Негомологическое соединение концов и рекомбинация V(D)J требуют дополнительного фактора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2462–7. Бибкод : 2003PNAS..100.2462D . дои : 10.1073/pnas.0437964100 . ПМК 151363 . ПМИД 12604777 .
Бак Д., Маливер Л., де Шассваль Р., Барро А., Фонданеш MC, Санал О., Плебани А., Стефан Х.Л., Уфнагель М., Ле Дейст Ф., Фишер А., Дюранди А., де Виллартай Дж.П., Реви П. (январь 2006 г.). «Цернуннос, новый негомологичный фактор соединения концов, мутирует при иммунодефиците человека с микроцефалией» . Клетка . 124 (2): 287–99. дои : 10.1016/j.cell.2005.12.030 . ПМИД 16439204 . S2CID 13075378 .
Анесорг П., Смит П., Джексон С.П. (январь 2006 г.). «XLF взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV, способствуя негомологическому соединению концов ДНК» . Клетка . 124 (2): 301–13. дои : 10.1016/j.cell.2005.12.031 . ПМИД 16439205 . S2CID 12902760 .
Каллебо И., Маливерт Л., Фишер А., Морнон Дж. П., Реви П., де Виллартай Дж. П. (май 2006 г.). «Цернуннос взаимодействует с комплексом XRCC4 x ДНК-лигаза IV и гомологичен дрожжевому негомологичному фактору соединения концов Nej1» . Журнал биологической химии . 281 (20): 13857–60. дои : 10.1074/jbc.C500473200 . ПМИД 16571728 .
Реви П., де Виллартай Дж. П. (2006). «[Цернуннос, новый фактор восстановления ДНК, необходимый для иммунной системы]» . Медицина/Науки . 22 (6–7): 569–70. дои : 10.1051/medsci/20062267569 . ПМИД 16828027 .
Кантагрел В., Лосси А.М., Лисго С., Миссириан С., Борхес А., Филип Н., Фернандес С., Кардосо С., Фигарелла-Брэнгер Д., Монкла А., Линдси С., Добинс В.Б., Виллард Л. (апрель 2007 г.). «Усечение NHEJ1 у пациента с полимикрогирией» . Человеческая мутация . 28 (4): 356–64. дои : 10.1002/humu.20450 . ПМИД 17191205 . S2CID 15221701 .
Лу Х, Паннике У, Шварц К, Либер М.Р. (апрель 2007 г.). «Зависимое от длины связывание человеческого XLF с ДНК и стимуляция активности XRCC4.ДНК-лигазы IV» . Журнал биологической химии . 282 (15): 11155–62. дои : 10.1074/jbc.M609904200 . ПМИД 17317666 .
Цай CJ, Ким С.А., Чу Джи (май 2007 г.). «Cernunnos/XLF способствует лигированию несовпадающих и несвязных концов ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (19): 7851–6. Бибкод : 2007PNAS..104.7851T . дои : 10.1073/pnas.0702620104 . ПМЦ 1859989 . ПМИД 17470781 .
Дешпанде Р.А., Уилсон Т.Е. (октябрь 2007 г.). «Пути взаимодействия дрожжевых белков Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4» . Восстановление ДНК . 6 (10): 1507–16. дои : 10.1016/j.dnarep.2007.04.014 . ПМК 2064958 . ПМИД 17567543 .
Ву П.Ю., Фрит П., Маливерт Л., Реви П., Биард Д., Саллес Б., Калсу П. (ноябрь 2007 г.). «Взаимодействие между Cernunnos-XLF и негомологичными белками, соединяющими концы концов ДНК в клетке» . Журнал биологической химии . 282 (44): 31937–43. дои : 10.1074/jbc.M704554200 . ПМИД 17720816 .

[refGRCh38Ensembl-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000187736 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026162 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[entrez-5] «Ген Энтрез: негомологичный фактор соединения концов NHEJ1 1» .

[pmid16439204-6] Бак Д., Маливер Л., де Шассваль Р., Барро А., Фонданеш MC, Санал О., Плебани А., Стефан Х.Л., Уфнагель М., Ле Дейст Ф., Фишер А., Дюранди А., де Виллартай Дж.П., Реви П. (январь 2006 г.). «Цернуннос, новый негомологичный фактор соединения концов, мутирует при иммунодефиците человека с микроцефалией» . Клетка . 124 (2): 287–99. дои : 10.1016/j.cell.2005.12.030 . ПМИД 16439204 . S2CID 13075378 .

[pmid16571728-7] Каллебо И., Маливерт Л., Фишер А., Морнон Дж. П., Реви П., де Виллартай Дж. П. (май 2006 г.). «Цернуннос взаимодействует с комплексом XRCC4 x ДНК-лигаза IV и гомологичен дрожжевому негомологичному фактору соединения концов Nej1» . Журнал биологической химии . 281 (20): 13857–60. дои : 10.1074/jbc.C500473200 . ПМИД 16571728 .

[pmid18775323-8] Ли Дж., Альт Ф.В., Ченг Х.Л., Браш Дж.В., Гофф П.Х., Мерфи М.М., Франко С., Чжан Ю., Чжа С. (сентябрь 2008 г.). «Лимфоцит-специфическая компенсация функций соединения концов XLF/cernunnos при рекомбинации V(D)J» . Молекулярная клетка . 31 (5): 631–40. doi : 10.1016/j.molcel.2008.07.017 . ПМК 2630261 . ПМИД 18775323 .

[pmid21160472-9] Чжа С., Го С., Бобойла С., Оксенич В., Ченг Х.Л., Чжан Ю., Весеманн Д.Р., Юэнь Г., Патель Х., Гофф П.Х., Дюбуа Р.Л., Альт Ф.В. (январь 2011 г.). «Реакция на повреждение ATM и фактор репарации XLF функционально избыточны при соединении разрывов ДНК» . Природа . 469 (7329): 250–4. Бибкод : 2011Natur.469..250Z . дои : 10.1038/nature09604 . ПМК 3058373 . ПМИД 21160472 .

[pmid18158905-10] Андрес С.Н., Модести М., Цай С.Дж., Чу Г., Джуноп М.С. (декабрь 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческого XLF: поворот в соединении концов негомологичного ДНК» . Молекулярная клетка . 28 (6): 1093–101. doi : 10.1016/j.molcel.2007.10.024 . ПМИД 18158905 .

[pmid17567543-11] Дешпанде Р.А., Уилсон Т.Е. (октябрь 2007 г.). «Пути взаимодействия дрожжевых белков Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4» . Восстановление ДНК . 6 (10): 1507–16. дои : 10.1016/j.dnarep.2007.04.014 . ПМК 2064958 . ПМИД 17567543 .

[12] Яно К., Моротоми-Яно К., Ван С.Ю., Уемацу Н., Ли К.Дж., Асайтамби А., Ветерингс Е., Чен DJ (январь 2008 г.). «Ку привлекает XLF к двухцепочечным разрывам ДНК» . Отчеты ЭМБО . 9 (1): 91–6. дои : 10.1038/sj.embor.7401137 . ПМК 2246615 . ПМИД 18064046 .

[pmid23620595-13] Цай CJ, Чу Джи (июнь 2013 г.). «Кооперативная сборка нити белок-ДНК для негомологичного соединения концов» . Журнал биологической химии . 288 (25): 18110–20. дои : 10.1074/jbc.M113.464115 . ПМЦ 3689955 . ПМИД 23620595 .

[pmid17317666-14] Лу Х, Паннике У, Шварц К, Либер М.Р. (апрель 2007 г.). «Зависимое от длины связывание человеческого XLF с ДНК и стимуляция активности XRCC4.ДНК-лигазы IV» . Журнал биологической химии . 282 (15): 11155–62. дои : 10.1074/jbc.M609904200 . ПМИД 17317666 .

[pmid22287571-15] Перейти обратно: ^а ^б Андрес С.Н., Вернь А., Ристич Д., Вайман С., Модести М., Джуноп М. (февраль 2012 г.). «Человеческий комплекс XRCC4-XLF соединяет ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 40 (4): 1868–78. дои : 10.1093/нар/gks022 . ПМК 3287209 . ПМИД 22287571 .

[pmid21936820-16] Ву Q, Очи Т., Матак-Винкович Д., Робинсон К.В., Чиргадзе Д.Ю., Бланделл Т.Л. (октябрь 2011 г.). «Номологичные партнеры, соединяющиеся концами в спиральном танце: структурные исследования взаимодействий XLF-XRCC4». Труды Биохимического общества . 39 (5): 1387–92, доп. 2 стр. после 1392. doi : 10.1042/BST0391387 . ПМИД 21936820 . S2CID 8814152 .

[pmid21768349-17] Ропарс В., Древе П., Легран П., Бэконне С., Амрам Дж., Фор Г., Маркес Х.А., Пьетреман О., Геруа Р., Каллебо И., Ле Кам Е., Реви П., де Виллартай Ж.П., Шарбонье Ж.Б. (август 2011 г.). «Структурная характеристика нитей, образованных комплексом Xrcc4-Cernunnos/XLF человека, участвующим в соединении концов негомологичного ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (31): 12663–8. Бибкод : 2011PNAS..10812663R . дои : 10.1073/pnas.1100758108 . ПМК 3150875 . ПМИД 21768349 .

[pmid25075129-18] Авагян С., Черчилль М., Ямамото К., Кроу Дж.Л., Ли С., Ли Б.Дж., Чжэн Т., Мукерджи С., Чжа С. (2014). «Дисфункция гемопоэтических стволовых клеток лежит в основе прогрессирующей лимфоцитопении при дефиците XLF/Cernunnos» . Кровь . 124 (10): 1622–5. doi : 10.1182/blood-2014-05-574863 . ПМЦ 4155271 . ПМИД 25075129 .

[Tilgner-19] Перейти обратно: ^а ^б Тилгнер К., Неганова И., Сингапол С., Сарецки Г., Аль-Аама Дж. Я., Эванс Дж., Горбунова В., Геннери А., Пржиборски С., Стойкович М., Армстронг Л., Джегго П., Лако М. (2013). «Краткий отчет: модель дефицита цернунноса, индуцированная человеком, показывает важную роль XLF в выживании примитивных гемопоэтических предшественников» . Стволовые клетки . 31 (9): 2015–23. дои : 10.1002/stem.1456 . ПМИД 23818183 . S2CID 3623309 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]