Белок репарации ДНК XRCC4
| XRCC4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | XRCC4 , SSMED, рентгеновская репарация, дополняющая дефектную репарацию в клетках китайского хомячка 4, перекрестная комплементация рентгеновской репарации 4, hXRCC4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 194363 ; МГИ : 1333799 ; Гомологен : 2555 ; Генные карты : XRCC4 ; OMA : XRCC4 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок репарации ДНК XRCC4 ( hXRCC4 ), также известный как перекрестно-комплементирующий белок 4 рентгеновской репарации, представляет собой белок , который у людей кодируется XRCC4 геном . XRCC4 также экспрессируется у многих других животных , грибов и растений . [ 5 ] hXRCC4 является одним из нескольких основных белков, участвующих в пути негомологичного соединения концов (NHEJ) для восстановления ДНК двухцепочечных разрывов (DSB). [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
Для успешного завершения NHEJ необходимы два основных компонента. Первым компонентом является кооперативное связывание и фосфорилирование артемиды ДНК каталитической субъединицей ДНК-зависимой протеинкиназы ( -PKcs ). Артемида расщепляет концы поврежденной ДНК, чтобы подготовить ее к лигированию . Второй компонент включает соединение ДНК с ДНК-лигазой 4 с помощью hXRCC4 с помощью Cernunnos-XLF . ДНК-PKcs и hXRCC4 прикреплены к гетеродимеру Ku70 / Ku80 , которые связаны с концами ДНК. [ 9 ]
Поскольку hXRCC4 является ключевым белком, который обеспечивает взаимодействие ДНК-лигазы 4 с поврежденной ДНК и, следовательно, связывание концов, было обнаружено, что мутации в гене XRCC4 вызывают эмбриональную летальность у мышей, а также задержку развития и иммунодефицит у людей. [ 9 ] Более того, определенные мутации в XRCC4 связаны с повышенным риском развития рака. [ 10 ]
Двойные разрывы нитей
[ редактировать ]Двухцепочечные разрывы (DSB) в основном вызваны свободными радикалами, образующимися в результате ионизирующего излучения в окружающей среде, а также из побочных продуктов, постоянно выделяющихся в ходе клеточного метаболизма. DSB, которые не репарируются эффективно, могут привести к потере важных генов, кодирующих белки, и регуляторных последовательностей, необходимых для экспрессии генов, необходимых для жизни клетки. [ 8 ] [ 11 ] DSB, которые не могут полагаться на вновь скопированную сестринскую хромосому, созданную в результате репликации ДНК, для заполнения пробела, перейдут на путь NHEJ . Этот метод восстановления необходим, поскольку это последнее средство предотвращения потери длинных участков хромосомы. [ 8 ] [ 12 ] NHEJ также используется для восстановления DSB, образующихся во время рекомбинации V(D)J , когда области генов перестраиваются для создания уникальных антигенсвязывающих участков антител и рецепторов Т-клеток. [ 8 ]
Источники повреждения ДНК
[ редактировать ]Повреждение ДНК происходит очень часто и возникает в результате воздействия различных как экзогенных, так и эндогенных генотоксических источников. [ 11 ] Одним из них является ионизирующее излучение , такое как гамма-излучение и рентгеновское излучение , которое ионизирует группы дезоксирибозы в основной цепи ДНК и может индуцировать DSB. [ 8 ] Активные формы кислорода (АФК), такие как супероксид (O 2 – • ), перекись водорода (H 2 O 2 ), гидроксильные радикалы (HO • ) и синглетный кислород ( 1 O 2 ), также может производить DSB в результате ионизирующего излучения, а также естественных клеточных метаболических процессов. [ 13 ] DSB также могут быть вызваны действием ДНК-полимеразы при попытке репликации ДНК по разрыву , который был нанесен в результате повреждения ДНК. [ 8 ] [ 11 ]
Последствия DSB
[ редактировать ]Существует много типов повреждений ДНК , но DSB, в частности, являются наиболее опасными, поскольку обе цепи полностью отделены от остальной части хромосомы . Если эффективного механизма восстановления не существует, концы ДНК могут в конечном итоге деградировать, что приведет к необратимой потере последовательности. [ 8 ] Двухцепочечный разрыв в ДНК также препятствует продолжению репликации , что приводит к образованию неполной копии этой конкретной хромосомы клетки , нацеленной на апоптоз . Как и все повреждения ДНК, DSB могут вызывать новые мутации , которые в конечном итоге могут привести к раку . [ 8 ] [ 11 ]
Способы ремонта DSB
[ редактировать ]Существует два метода восстановления DSB в зависимости от того, когда происходит повреждение во время митоза . [ 6 ] Если DSB происходит после завершения репликации ДНК, продолжающейся S-фазы клеточного цикла , путь репарации DSB будет использовать гомологичную рекомбинацию путем спаривания с вновь синтезированной дочерней цепью для восстановления разрыва. Однако если DSB генерируется до синтеза сестринской хромосомы, то необходимая матричная последовательность будет отсутствовать. [ 8 ] В этом случае путь NHEJ обеспечивает решение для восстановления разрыва и является основной системой, используемой для восстановления DSB у людей и многоклеточных эукариот. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 13 ] Во время NHEJ очень короткие участки комплементарной ДНК, по одной или более парам оснований за раз, гибридизуются вместе, а выступающие части удаляются. В результате эта конкретная область генома безвозвратно теряется, а удаление может привести к раку и преждевременному старению. [ 8 ] [ 12 ]
Характеристики
[ редактировать ]Ген и белок
[ редактировать ]XRCC4 расположен на хромосоме 5 , а именно в районе 5q14.2. Этот ген содержит восемь экзонов и три варианта транскрипта мРНК , которые кодируют две разные изоформы белка . Вариант транскрипта 1, мРНК, RefSeq NM_003401.3, имеет длину 1688 п.о. и является самым коротким из трех вариантов. отсутствует короткая последовательность. в 3'- кодирующей области По сравнению с вариантом 2, Изоформа 1 содержит 334 аминокислоты . Вариант 2 транскрипта, мРНК, RefSeq NM_022406, имеет длину 1694 п.о. и кодирует самую длинную изоформу 2, которая содержит 336 аминокислот . Вариант транскрипта 3, RefSeq NM_022550.2, имеет длину 1735 п.н. и является самым длинным, но он также кодирует ту же изоформу 1, что и вариант 1. Он содержит дополнительную последовательность в 5'UTR транскрипта мРНК и не имеет короткой последовательности в 3'- кодирующая область по сравнению с вариантом 2. [ 14 ]
Структура
[ редактировать ]| XRCC4 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | XRCC4 | ||
| Пфам | PF06632 | ||
| ИнтерПро | ИПР010585 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1fu1 / SCOPe / СУПФАМ | ||
| |||
hXRCC4 представляет собой тетрамер , напоминающий по форме гантель и содержащий два шаровидных конца, разделенных длинной тонкой ножкой. Тетрамер состоит из двух димеров , и каждый димер состоит из двух одинаковых субъединиц . Первая субъединица (L) содержит аминокислотные остатки 1–203 и имеет более длинный стебель, чем вторая субъединица (S), которая содержит остатки 1–178.
Глобулярные N-концевые домены каждой субъединицы идентичны. Они состоят из двух антипараллельных бета-листов , которые обращены друг к другу в форме бета-сэндвича (т. е. «сплющенного» бета-цилиндра ) и разделены двумя альфа-спиралями с одной стороны. N-конец начинается с одного бета-листа, состоящего из нитей 1, 2, 3 и 4, за которым следует мотив спираль-поворот-спираль из двух альфа-спиралей, αA и αB, который продолжается в нити 5, 6, 7. и заканчивающийся одним альфа-спиральным стеблем на С-конце . αA и αB перпендикулярны друг другу, и поскольку один конец αB частично вставлен между двумя бета-листами, это заставляет их расширяться друг от друга. Бета-сэндвич-структура удерживается вместе за счет трех водородных связей между антипараллельными нитями 4 и 7 и одной водородной связи между нитями 1 и 5.
Два спиральных стебля между субъединицами L и S переплетаются с помощью одного левого кроссовера, образуя спиральную спираль наверху, рядом с шаровидными доменами, образуя конфигурацию пальмы. Эта область взаимодействует с двумя альфа-спиралями второго димера в противоположной ориентации, образуя четырехспиральный пучок и тетрамер в форме гантели. [ 15 ]
Посттрансляционные модификации
[ редактировать ]Чтобы hXRCC4 был изолирован из цитоплазмы в ядро для восстановления DSB во время NHEJ или для завершения рекомбинации V(D)J , посттрансляционная модификация лизина необходимо 210 с помощью небольшого убиквитин -связанного модификатора (SUMO) или сумойлирование . требуется. SUMO-модификацию различных типов белков репарации ДНК можно обнаружить в топоизомеразах вырезанием оснований , гликозилазах с TDG, Ku70/80 и хеликазе BLM . Обычно обнаруживается, что мишенью SUMO-модификации является общий консервативный мотив ΨKXE (где Ψ представляет собой объемистую гидрофобную аминокислоту ). В случае белка XRCC4 консенсусная последовательность, окружающая лизин 210, представляет собой IKQE. Клетки яичника китайского хомячка , CHO, которые экспрессируют мутированную форму XRCC4 по адресу K210, не могут быть модифицированы с помощью SUMO, не могут рекрутироваться в ядро и вместо этого накапливаются в цитоплазме. Более того, эти клетки чувствительны к радиации и не могут успешно завершить рекомбинацию V(D)J. [ 7 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]
После образования DSB белки Ku будут перемещаться по цитоплазме, пока не найдут место разрыва и не свяжутся с ним. [ 16 ] Ku рекрутирует XRCC4 и Cer-XLF , и оба этих белка взаимодействуют друг с другом посредством специфических остатков, образуя поровый комплекс нуклеопротеина , который обертывает ДНК. Cer-XLF представляет собой гомодимер, очень похожий на XRCC4 по структуре и размеру N-концевого и C-концевого доменов. Остатки аргинина 64, лейцина 65 и лейцина 115 в Cer-XLF взаимодействуют с лизинами 65 и 99 в XRCC4 в пределах их N-концевых доменов. Вместе они образуют пучок нитей, который чередующимся образом обертывает ДНК. Гиперфосфорилирование С-концевых альфа - спиральных доменов XRCC4 с помощью ДНК-PKcs облегчает это взаимодействие. Димер XRCC4 связывается со вторым димером на соседней цепи ДНК, образуя тетрамер для образования мостиков ДНК на ранних стадиях NHEJ. Перед лигированием Lig IV связывается с С-концевым стеблем XRCC4 в месте разрыва и вытесняет второй димер XRCC4. [ 9 ] Домен BRCT2 Lig IV связывается водородными связями с XRCC4 в этом домене через несколько остатков и вносит излом в два альфа-спиральных хвоста. Зажим «спираль-петля-спираль», соединенный с линкером BRCT, также обеспечивает обширные контакты. [ 17 ]
Механизм
[ редактировать ]НХЭЖ
[ редактировать ]В процессе NHEJ участвует XRCC4 и ряд тесно связанных белков, действующих совместно для восстановления DSB. Система начинается со связывания одного гетеродимерного белка Ku70/80 с каждым концом DSB, чтобы поддерживать их близкое расположение друг к другу при подготовке к лигированию и предотвращать их деградацию. [ 8 ] [ 18 ] Затем Ku70/80 изолирует одну каталитическую субъединицу ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PKcs) на концах ДНК, чтобы обеспечить связывание белка Artemis с одним концом каждой ДНК-PKcs. [ 8 ] [ 9 ] [ 17 ] Один конец DNA-PKcs соединяется, чтобы стабилизировать близость DSB и позволить гибридизоваться очень коротким областям комплементарности ДНК. [ 8 ] [ 9 ] Затем DNA-PKcs фосфорилирует Artemis по серину / треонину , чтобы активировать его экзонуклеазную активность и расщеплять нуклеотиды по одноцепочечным хвостам, которые не гибридизованы в направлении от 5' к 3'. [ 8 ] [ 17 ] Два белка XRCC4 посттрансляционно модифицированы для распознавания и локализации Ku70/80 (5). Два белка XRCC4 димеризуются вместе и связываются с Ku70/80 на концах цепей ДНК, способствуя лигированию. Затем XRCC4 образует прочный комплекс с ДНК-лигазой IV, LigIV, который усиливается XRCC4-подобным фактором Cernunnos, Cer-XLF. [ 9 ] [ 17 ] Cer-XLF связывается только с XRCC4 без прямого взаимодействия с LigIV. Затем LigIV присоединяется к концам ДНК, катализируя ковалентную фосфодиэфирную связь . [ 8 ] [ 17 ]
V(D)J рекомбинация
[ редактировать ]Рекомбинация V(D)J — это перестановка множества отдельных генных сегментов в ДНК зародышевой линии для производства уникальных белковых доменов иммунных клеток , В-клеток и Т-клеток , которые специфически распознают чужеродные антигены , такие как вирусы , бактерии и патогенные микроорганизмы. эукариоты. В-клетки производят антитела , которые секретируются в кровоток, а Т-клетки производят рецепторы, которые после трансляции транспортируются во внешний липидный бислой клетки. Антитела состоят из двух легких и двух тяжелых цепей. Сайт связывания антигена состоит из двух вариабельных областей: VL и VH. Остальная часть структуры антитела состоит из константных областей CL, CH, CH2 и CH3. Каппа-локус у мыши кодирует легкую цепь антитела и содержит примерно 300 генных сегментов для вариабельной области V, четыре J-сегмента, которые кодируют короткую белковую область, и один константный сегмент C. Чтобы создать легкую цепь с одним уникальным типом VL, когда В-клетки дифференцируются, ДНК перестраивается, чтобы включить уникальную комбинацию сегментов V и J. Сплайсинг РНК соединяет рекомбинированную область с С-сегментом. Ген тяжелой цепи также содержит многочисленные сегменты разнообразия D и множество константных сегментов Cμ, Cδ, Cγ, Cε, Cα. Рекомбинация происходит в определенной области гена, которая расположена между двумя консервативными мотивами последовательностей, называемыми сигнальными последовательностями рекомбинации. Каждый мотив фланкирован последовательностью длиной 7 и 9 п.н., которая разделена спейсером длиной 12 п.н., называемым классом 1, или спейсером длиной 23 п.н., называемым классом 2. Рекомбиназа, состоящая из субъединиц RAG1 и RAG2, всегда расщепляет между этими двумя сайтами. В результате расщепления образуются две шпильковые структуры для сегментов V и J соответственно, а некодирующая область теперь отделена от сегментов V и J DSB. Область кодирования шпильки проходит процесс NHEJ, при котором закрытый конец расщепляется и восстанавливается. Некодирующая область округляется и деградирует. [ 6 ] [ 8 ] Таким образом, NHEJ также важен для развития иммунной системы благодаря своей роли в рекомбинации V(D)J. [ 19 ]
Патология
[ редактировать ]Недавние исследования показали связь между XRCC4 и потенциальной восприимчивостью к различным патологиям. Наиболее часто наблюдаемая связь наблюдается между мутациями XRCC4 и предрасположенностью к раковым заболеваниям, таким как рак мочевого пузыря, рак молочной железы и лимфомы. Исследования также указали на потенциальную связь между мутацией XRCC4 и эндометриозом. В этом отношении также изучаются аутоиммунитеты. Связь между мутациями XRCC4 и некоторыми патологиями может стать основой для диагностических биомаркеров и, в конечном итоге, потенциальной разработки новых терапевтических средств.
Предрасположенность к раку
[ редактировать ]XRCC4 Полиморфизм связан с риском предрасположенности к раковым заболеваниям, таким как рак мочевого пузыря . [ 20 ] рак молочной железы , [ 21 ] рак простаты , гепатоцеллюлярная карцинома , лимфомы и множественная миелома . [ 22 ] Что касается рака мочевого пузыря, например, связь между XRCC4 и риском предрасположенности к раку была основана на гистологических исследованиях «случай-контроль» в больницах вариантов генов XRCC4 и XRCC3 и их возможной связи с риском развития уротелиального рака мочевого пузыря. Связь с риском предрасположенности к уротелиальному раку мочевого пузыря была показана для XRCC4, но не для XRCC3. [ 20 ] Что касается рака молочной железы, связь с «повышенным риском рака молочной железы» была основана на изучении функциональных полиморфизмов гена XRCC4, проведенном в связи с метаанализом пяти исследований «случай-контроль». [ 21 ] Существует также по крайней мере одно гистологическое исследование «случай-контроль» на базе больницы, показывающее, что полиморфизмы в XRCC4 могут оказывать «влияние» на восприимчивость к раку простаты. [ 23 ] Условная (CD21-cre-опосредованная) делеция гена XRCC4 NHEJ в p53 мыши -дефицитных периферических В-клетках приводила к поверхностным Ig-негативным В-клеточным лимфомам, и эти лимфомы часто имели «реципрокную хромосомную транслокацию», объединяющую IgH с Myc (и также наблюдались «большие хромосомные делеции или транслокации» с участием IgK или IgL , при этом IgL «сливался» с онкогенами или с IgH). [ 24 ] Про-B-лимфомы с дефицитом XRCC4 и p53 «обычно активируют c-myc путем амплификации гена»; и, кроме того, периферические В-клеточные лимфомы с дефицитом XRCC4 и p53 «обычно эктопически активируют» одну копию c-myc. [ 24 ] Действительно, учитывая некоторые наблюдения о том, что «ферменты восстановления ДНК корректируют повреждения ДНК, вызванные канцерогенами и противораковыми препаратами», [ 25 ] неудивительно, что «SNP в генах репарации ДНК могут играть важную роль» в предрасположенности к раку. [ 25 ] В дополнение к раковым заболеваниям, указанным выше, полиморфизмы XRCC4 были идентифицированы как имеющие потенциальную связь с различными дополнительными видами рака, такими как рак полости рта , рак легких , рак желудка и глиомы . [ 25 ]
Старение
[ редактировать ]восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК Снижение способности NHEJ может быть важным фактором в процессе старения . Ли и др. [ 26 ] обнаружили, что у людей эффективность восстановления NHEJ снижается в возрасте от 16 до 75 лет. Их исследование показало, что снижение экспрессии XRCC4 и других белков NHEJ приводит к возрастному снижению эффективности и точности NHEJ. Они предположили, что возрастное снижение экспрессии XRCC4 может способствовать клеточному старению.
Аутоиммунитет
[ редактировать ]Основываясь на данных о том, что (1) несколько полипептидов пути NHEJ являются «потенциальными мишенями аутоантител» и (2) «один из аутоиммунных эпитопов в XRCC4 совпадает с последовательностью, которая является связующим звеном для радиационно-индуцированных регуляторных событий», он Было высказано предположение, что воздействие агентов, вызывающих разрыв двухцепочечной ДНК, «может быть одним из факторов», опосредующих аутоиммунные реакции. [ 27 ] [ 28 ]
Предрасположенность к эндометриозу
[ редактировать ]Было предположение, что «кодон 247*A XRCC4 и промотор XRCC4 -1394*T, связанные с генотипами и аллелями... могут быть связаны с более высокой восприимчивостью и патогенезом эндометриоза». [ 29 ]
Возможное использование в качестве биомаркера рака
[ редактировать ]Учитывая возможную связь полиморфизмов XRCC4 с риском предрасположенности к раку (см. обсуждение выше), XRCC4 можно использовать в качестве биомаркера для скрининга рака , особенно в отношении рака простаты, рака молочной железы и рака мочевого пузыря. [ 20 ] Фактически, полиморфизмы XRCC4 были специально идентифицированы как потенциальные новые полезные маркеры для «первичной профилактики и противоракового вмешательства» в случае уротелиального рака мочевого пузыря. [ 20 ]
Радиосенсибилизация опухолевых клеток
[ редактировать ]Учитывая роль XRCC4 в репарации двухцепочечных разрывов ДНК связь между нарушением функции XRCC4 и радиосенсибилизацией , была исследована опухолевых клеток. Например, сообщалось, что « РНКи -опосредованное нацеливание на некодирующие и кодирующие последовательности в сообщениях генов репарации ДНК эффективно радиосенсибилизирует опухолевые клетки человека». [ 30 ]
Потенциальная роль в терапии
[ редактировать ]В литературе обсуждается потенциальная роль XRCC4 в разработке новых терапевтических средств. Например, Ву и др. предположили, что, поскольку ген XRCC4 является «критическим для NHEJ» и «положительно связан с восприимчивостью к раку», некоторые SNP XRCC4, такие как G-1394T (rs6869366), «могут служить общим SNP для обнаружения и прогнозирования различных видов рака». (пока что касается рака груди, желудка и простаты...)»; и, хотя необходимы дальнейшие исследования, «они могут служить кандидатами в качестве мишеней для персонализированных противораковых препаратов». [ 25 ] Также упоминалась возможность обнаружения эндометриоза на этом основании, и это также может привести к возможной разработке методов лечения. [ 25 ] [ 29 ] Оценивая дальнейшие возможности противоракового лечения, Wu et al . также прокомментировал важность «совместного лечения агентов, повреждающих ДНК, и радиации». [ 25 ] В частности, Ву и др . отметил, что «баланс между повреждением ДНК и способностью механизмов репарации ДНК определяет окончательный терапевтический результат», а «способность раковых клеток завершать механизмы репарации ДНК важна для терапевтической резистентности и оказывает негативное влияние на терапевтическую эффективность», и таким образом выдвинул теорию что «[p]фармакологическое ингибирование недавно обнаруженных целей репарации ДНК с помощью нескольких низкомолекулярных соединений... потенциально может повысить цитотоксичность противораковых агентов». [ 25 ]
Микроцефальная первичная карликовость
[ редактировать ]У людей мутации в гене XRCC4 вызывают микроцефальную примордиальную карликовость — фенотип, характеризующийся выраженной микроцефалией, дисморфизмом лица, задержкой развития и низким ростом. [ 31 ] Хотя разнообразие соединений иммуноглобулинов нарушено, у этих людей не наблюдается распознаваемого иммунологического фенотипа. [ 31 ] [ 32 ] В отличие от лиц с мутацией LIG4, панцитопения, приводящая к недостаточности костного мозга, не наблюдается у лиц с дефицитом XRCC4. [ 32 ] На клеточном уровне нарушение XRCC4 вызывает гиперчувствительность к агентам, которые вызывают двухцепочечные разрывы, дефектную репарацию двухцепочечных разрывов и усиление апоптоза после индукции повреждения ДНК. [ 31 ]
Антитела против XRCC4
[ редактировать ]Были разработаны антитела против XRCC4, включая фосфоспецифические антитела к pS260 и pS318 в XRCC4. [ 33 ] [ 34 ] Антитела к XRCC4 могут найти множество применений, включая использование в иммуноанализах для проведения исследований в таких областях, как повреждение и репарация ДНК, негомологическое соединение концов, факторы транскрипции, эпигенетика и ядерная передача сигналов. [ 34 ] [ 35 ]
История
[ редактировать ]Исследования, проведенные в 1980-х годах, показали, что мутант клеток яичника китайского хомячка (CHO) под названием XR-1 был «чрезвычайно чувствителен» к гибели от гамма-лучей во время фазы G1 клеточного цикла, но в тех же исследованиях показал «почти нормальную устойчивость» к повреждению гамма-лучами на поздней S-фазе; [ 36 ] и в ходе этого исследования чувствительность XR-1 к клеточному циклу коррелировала с его неспособностью восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, вызванные ионизирующим излучением и ферментами рестрикции. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] В частности, в исследовании с использованием гибридов соматических клеток XR-1 и фибробластов человека Giaccia et al. (1989) показали, что мутация XR-1 является рецессивной мутацией; [ 38 ] и в продолжение этой работы Giaccia et al. (1990) провели дальнейшие исследования по изучению мутации XR-1 (опять же с использованием гибридов соматических клеток, образовавшихся между XR-1 и фибробластами человека) и смогли картировать комплементарный ген человека на хромосоме 5 с помощью анализа сегрегации хромосом. [ 39 ] Джачча и др . предварительно присвоили этому человеческому гену название «XRCC4» (аббревиатура от «рентгеновского гена 4 китайского хомячка») и определили, что (а) недавно названный ген XRCC4 биохимически восстанавливал дефект хомяка до нормального уровня. устойчивость к гамма-излучению и блеомицину и (б) ген XRCC4 восстановил способность восстанавливать DSB ДНК. [ 39 ] На основании этих результатов Giaccia et al. предположили, что XRCC4 — как один ген — отвечает за фенотип XR-1. [ 39 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000152422 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021615 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Вест CE, Уотерворт WM, Цзян Q, Брей CM (октябрь 2000 г.). «ДНК-лигаза IV арабидопсиса индуцируется гамма-облучением и взаимодействует с гомологом арабидопсиса белка репарации двухцепочечного разрыва XRCC4» . Плант Дж . 24 (1): 67–78. дои : 10.1046/j.1365-313x.2000.00856.x . ПМИД 11029705 .
- ^ Jump up to: а б с д Оксенич В, Кумар В, Лю Х, Го С, Швер Б, Жа С, Альт Ф.В. (февраль 2013 г.). «Функциональная избыточность между факторами репарации ДНК XLF и DNA-PKcs при рекомбинации V (D) J и негомологичном соединении концов ДНК» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 110 (6): 2234–9. Бибкод : 2013PNAS..110.2234O . дои : 10.1073/pnas.1222573110 . ПМЦ 3568359 . ПМИД 23345432 .
- ^ Jump up to: а б Юрченко В., Сюэ З., Садофски М.Ю. (март 2006 г.). «SUMO-модификация XRCC4 человека регулирует его локализацию и функцию в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК» . Мол. Клетка. Биол . 26 (5): 1786–94. дои : 10.1128/MCB.26.5.1786-1794.2006 . ПМЦ 1430232 . ПМИД 16478998 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Уотсон Дж (2008). Молекулярная биология гена . Нью-Йорк: Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор. стр. 148, 265–278. ISBN 978-0-8053-9592-1 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Андрес С.Н., Вернь А., Ристич Д., Вайман С., Модести М., Джуноп М. (февраль 2012 г.). «Человеческий комплекс XRCC4-XLF соединяет ДНК» . Нуклеиновые кислоты Рез . 40 (4): 1868–78. дои : 10.1093/нар/gks022 . ПМК 3287209 . ПМИД 22287571 .
- ^ Шао Н., Цзян Вайоминг, Цяо Д., Чжан С.Г., Ву Ю, Чжан XX, Хуа LX, Дин Ю, Фэн Н.Х. (2012). «Обновленный метаанализ полиморфизмов XRCC4 и риска рака на основе 31 исследования случай-контроль». Раковая биомарка . 12 (1): 37–47. дои : 10.3233/CBM-120292 . ПМИД 23321468 .
- ^ Jump up to: а б с д Де Бонт Р., ван Ларебек Н. (май 2004 г.). «Эндогенные повреждения ДНК у человека: обзор количественных данных» . Мутагенез . 19 (3): 169–85. дои : 10.1093/mutage/geh025 . ПМИД 15123782 .
- ^ Jump up to: а б Либер М.Р., Лу Х., Гу Дж., Шварц К. (январь 2008 г.). «Гибкость в порядке действия и энзимологии нуклеазы, полимеразы и лигазы соединения концов негомологичной ДНК позвоночных: актуальность для рака, старения и иммунной системы» . Сотовый Res . 18 (1): 125–33. дои : 10.1038/cr.2007.108 . ПМИД 18087292 .
- ^ Jump up to: а б Рейнольдс П., Андерсон Дж.А., Харпер Дж.В., Хилл М.А., Ботчвей С.В., Паркер А.В., О'Нил П. (ноябрь 2012 г.). «Динамика Ku70/80 и ДНК-PKcs в DSB, индуцированных ионизирующим излучением, зависит от сложности повреждения» . Нуклеиновые кислоты Рез . 40 (21): 10821–31. дои : 10.1093/nar/gks879 . ПМЦ 3510491 . ПМИД 23012265 .
- ^ «Ген Энтрез: рентгеновская репарация XRCC4, дополняющая дефектную репарацию в клетках китайского хомячка 4» .
- ^ Джуноп М.С., Модести М., Гуарне А., Гирландо Р., Геллерт М., Ян В. (ноябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура белка репарации ДНК Xrcc4 и значение соединения концов» . ЭМБО Дж . 19 (22): 5962–70. дои : 10.1093/emboj/19.22.5962 . ПМК 305814 . ПМИД 11080143 .
- ^ Мари П.О., Флоря Б.И., Персенгиев С.П., Веркаик Н.С., Брюггенвирт Х.Т., Модести М., Джилья-Мари Г., Безстарости К., Деммерс Дж.А., Луидер Т.М., Хаутсмюллер А.Б., ван Гент Д.С. (декабрь 2006 г.). «Динамическая сборка концевых комплексов требует взаимодействия Ku70/80 и XRCC4» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (49): 18597–602. Бибкод : 2006PNAS..10318597M . дои : 10.1073/pnas.0609061103 . ПМК 1693708 . ПМИД 17124166 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ву П.Ю., Фрит П., Мисала С., Даувилье С., Модести М., Андрес С.Н., Хуан Й., Секигути Дж., Калсу П., Саллес Б., Джуноп М.С. (июнь 2009 г.). «Структурное и функциональное взаимодействие между белками репарации ДНК человека ДНК-лигазой IV и XRCC4» . Мол. Клетка. Биол . 29 (11): 3163–72. дои : 10.1128/MCB.01895-08 . ПМК 2682001 . ПМИД 19332554 .
- ^ Лодиш Х (2013). Молекулярно-клеточная биология . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 1060–1061, 1068–1076. ISBN 978-1-4292-3413-9 .
- ^ Поплавски Т., Сточиньска Е., Бласяк Дж. (2009). «[Соединение концов негомологичного ДНК — новые белки, новые функции, новые механизмы]». Прогресс Биохим. (на польском языке). 55 (1): 36–45. ПМИД 19514464 .
- ^ Jump up to: а б с д Миттал Р.Д., Гангвар Р., Мандал Р.К., Шривастава П., Ахирвар Д.К. (февраль 2012 г.). «Варианты генов XRCC4 и XRCC3 и их связь с риском развития уротелиального рака мочевого пузыря». Мол. Биол. Представитель . 39 (2): 1667–75. дои : 10.1007/s11033-011-0906-z . ПМИД 21617942 . S2CID 15164549 .
- ^ Jump up to: а б Чжоу Л.П., Луань Х., Донг С.Х., Цзинь Г.Дж., Ма Д.Л., Шан Х. (2012). «Связь функциональных полиморфизмов гена XRCC4 с риском рака молочной железы: метаанализ» . Азиатский Пак. Дж. Рак Пред . 13 (7): 3431–6. дои : 10.7314/APJCP.2012.13.7.3431 . ПМИД 22994773 .
- ^ Сифчи С., Йылмаз М., Пехливан М., Север Т., Окан В., Пехливан С. (ноябрь 2011 г.). «Полиморфизмы генов репарации ДНК при множественной миеломе: нет связи с полиморфизмом XRCC1 (Arg399Gln), но полиморфизмы XRCC4 (VNTR в интроне 3 и G-1394T) и XPD (Lys751Gln) связаны с заболеванием у турецких пациентов». Гематология . 16 (6): 361–7. дои : 10.1179/102453311X13127324303399 . ПМИД 22183071 . S2CID 45344195 .
- ^ Мандал Р.К., Сингх В., Капур Р., Миттал Р.Д. (май 2011 г.). «Влияют ли полиморфизмы XRCC4 на восприимчивость к раку простаты у населения Северной Индии?». Биомаркеры . 16 (3): 236–42. дои : 10.3109/1354750X.2010.547599 . ПМИД 21506695 . S2CID 43551117 .
- ^ Jump up to: а б Ван Дж.Х., Альт Ф.В., Гостисса М., Датта А., Мерфи М., Алимжанов М.Б., Коакли К.М., Раевски К., Манис Дж.П., Ян КТ (декабрь 2008 г.). «Онкогенная трансформация в отсутствие Xrcc4 нацелена на периферические В-клетки, которые подверглись редактированию и переключению» . Дж. Эксп. Мед . 205 (13): 3079–90. дои : 10.1084/jem.20082271 . ПМК 2605230 . ПМИД 19064702 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Ву CN, Лян С.Ю., Цай CW, Бау Д.Т. (ноябрь 2008 г.). «Роль XRCC4 в канцерогенезе и открытии противораковых лекарств». Недавнее обсуждение противораковых препаратов Pat . 3 (3): 209–19. дои : 10.2174/157489208786242304 . ПМИД 18991789 .
- ^ Ли З, Чжан В, Чэнь Ю, Го В, Чжан Дж, Тан Х, Сюй Цзы, Чжан Х, Тао Ю, Ван Ф, Цзян Ю, Сунь Флорида, Мао Цзы (2016). «Нарушение репарации двухцепочечных разрывов ДНК способствует возрастному росту геномной нестабильности у людей» . Гибель клеток отличается . 23 (11): 1765–1777. дои : 10.1038/cdd.2016.65 . ПМК 5071568 . ПМИД 27391797 .
- ^ Ли К.Дж., Донг Икс, Ван Дж., Такеда Ю., Дайнан В.С. (сентябрь 2002 г.). «Идентификация человеческих аутоантител к комплексу ДНК-лигазы IV/XRCC4 и картирование аутоиммунного эпитопа в потенциальной регуляторной области» . Дж. Иммунол . 169 (6): 3413–21. дои : 10.4049/jimmunol.169.6.3413 . ПМИД 12218164 .
- ^ Такеда Ю., Дайнан В.С. (ноябрь 2001 г.). «Аутоантитела против белков восстановления двухцепочечных разрывов ДНК». Передний. Биосци . 6 : Д1412–22. дои : 10.2741/Такеда . ПМИД 11689355 . S2CID 21179835 .
- ^ Jump up to: а б Се Ю.Ю., Бау Д.Т., Чанг CC, Цай CH, Чен CP, Цай FJ (май 2008 г.). «Кодон 247*A XRCC4 и промотор XRCC4 -1394*T, родственные генотипам, но не полиморфизм гена интрона 3 XRCC4, связаны с более высокой предрасположенностью к эндометриозу». Мол. Репродукция. Дев . 75 (5): 946–51. дои : 10.1002/mrd.20829 . ПМИД 18246529 . S2CID 11018 .
- ^ Чжэн З, Нг В.Л., Чжан Х, Олсон Дж.Дж., Хао С., Карран В.Дж., Ван Ю. (март 2012 г.). «РНКи-опосредованное нацеливание на некодирующие и кодирующие последовательности в сообщениях генов репарации ДНК эффективно радиосенсибилизирует опухолевые клетки человека» . Рак Рез . 72 (5): 1221–8. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-2785 . ПМИД 22237628 .
- ^ Jump up to: а б с Розин Н., Эльчиоглу Н.Х., Беледжиа Ф., Исгювен П., Альтмюллер Дж., Тиле Х., Стейндл К., Джосет П., Раух А., Нюрнберг П., Воллник Б., Йигит Г. (апрель 2015 г.). «Мутации в XRCC4 вызывают первичную микроцефалию, низкий рост и повышенную геномную нестабильность» (PDF) . Молекулярная генетика человека . 24 (13): 3708–17. дои : 10.1093/hmg/ddv115 . ПМИД 25839420 .
- ^ Jump up to: а б Мюррей Дж.Э., ван дер Бург М., ЭйДжсперт Х., Кэрролл П., Ву Кью, Очи Т., Лейтч А., Миллер Э.С., Кисела Б., Джавад А., Боттани А., Бранкати Ф., Каппа М., Кормье-Дэр В., Дешпанде С., Факейх. Э.А., Грэм Дж.Э., Ранза Э., Бланделл Т.Л., Джексон А.П., Стюарт Г.С., Бикнелл Л.С. (март 2015 г.). «Мутации в компоненте NHEJ XRCC4 вызывают первобытную карликовость» . Американский журнал генетики человека . 96 (3): 412–24. дои : 10.1016/j.ajhg.2015.01.013 . ПМЦ 4375537 . ПМИД 25728776 .
- ^ Рой С., Андрес С.Н., Вернь А., Нил Дж.А., Сюй Ю., Ю Ю., Лис-Миллер С.П., Джуноп М., Модести М., Мик К. (февраль 2012 г.). «Взаимодействие XRCC4 с XLF необходимо для соединения концов кодирования (но не сигнала)» . Нуклеиновые кислоты Рез . 40 (4): 1684–94. дои : 10.1093/nar/gkr1315 . ПМК 3287172 . ПМИД 22228831 .
- ^ Jump up to: а б «Антитело против XRCC4 - степень ChIP (ab145) | Abcam» . Абкам. ; «Антело XRCC4 | Вестерн | SAB2102728» . Сигма-Олдрич.
- ^ Массип Л., Карон П., Яковони Дж.С., Труш Д., Легубе Дж. (август 2010 г.). «Расшифровка ландшафта хроматина, индуцированного вокруг двухцепочечных разрывов ДНК». Клеточный цикл . 9 (15): 2963–72. дои : 10.4161/cc.9.15.12412 . ПМИД 20714222 . S2CID 24883245 .
- ^ Jump up to: а б Джачча А., Вайнштейн Р., Ху Дж., Стамато Т.Д. (сентябрь 1985 г.). «Зависимое от клеточного цикла восстановление двухцепочечных разрывов ДНК в чувствительных к гамма-излучению клетках китайского хомячка». Сомат. Клетка Мол. Жене . 11 (5): 485–91. дои : 10.1007/BF01534842 . ПМИД 3862244 . S2CID 31533353 .
- ^ Стамато Т.Д., Дипатри А., Джачча А. (август 1988 г.). «Зависимое от клеточного цикла восстановление потенциально летальных повреждений в чувствительных к гамма-излучению клетках яичника китайского хомячка XR-1». Радиат. Рез . 115 (2): 325–33. Бибкод : 1988РадР..115..325С . дои : 10.2307/3577168 . JSTOR 3577168 . ПМИД 3406371 .
- ^ Jump up to: а б Джачча А.Дж., Ричардсон Э., Денко Н., Стамато Т.Д. (январь 1989 г.). «Генетический анализ мутации XR-1 у гибридов хомяка и человека». Сомат. Клетка Мол. Жене . 15 (1): 71–7. дои : 10.1007/BF01534671 . ПМИД 2916163 . S2CID 21199573 .
- ^ Jump up to: а б с Джачча А.Дж., Денко Н., Макларен Р., Мирман Д., Уолдрен С., Харт И., Стамато Т.Д. (сентябрь 1990 г.). «Человеческая хромосома 5 дополняет дефицит восстановления двухцепочечных разрывов ДНК и чувствительность к гамма-излучению варианта XR-1 хомяка» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 47 (3): 459–69. ПМЦ 1683886 . ПМИД 1697445 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Либер М.Р. (1999). «Биохимия и биологическое значение соединения концов негомологичного ДНК: важный процесс восстановления у многоклеточных эукариот» . Генные клетки . 4 (2): 77–85. дои : 10.1046/j.1365-2443.1999.00245.x . ПМИД 10320474 . S2CID 28371481 .
- Ли З, Отеврел Т, Гао Й, Ченг ХЛ, Сид Б, Стамато ТД, Таччоли ГЕ, Альт ФВ (1996). «Ген XRCC4 кодирует новый белок, участвующий в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК и рекомбинации V(D)J» . Клетка . 83 (7): 1079–89. дои : 10.1016/0092-8674(95)90135-3 . ПМИД 8548796 .
- Гравундер У., Уилм М., Ву X, Кулеза П., Уилсон Т.Э., Манн М., Либер М.Р. (1997). «Активность ДНК-лигазы IV, стимулируемая образованием комплекса с белком XRCC4 в клетках млекопитающих» . Природа . 388 (6641): 492–5. Бибкод : 1997Natur.388..492G . дои : 10.1038/41358 . ПМИД 9242410 . S2CID 4349909 .
- Кричлоу С.Э., Боуотер Р.П., Джексон С.П. (1997). «Белок восстановления двухцепочечного разрыва ДНК млекопитающих XRCC4 взаимодействует с ДНК-лигазой IV» . Курс. Биол . 7 (8): 588–98. Бибкод : 1997CBio....7..588C . дои : 10.1016/S0960-9822(06)00258-2 . ПМИД 9259561 .
- Мизута Р., Ченг Х.Л., Гао Ю., Альт Ф.В. (1998). «Молекулярно-генетическая характеристика функции XRCC4» . Межд. Иммунол . 9 (10): 1607–13. дои : 10.1093/интимм/9.10.1607 . ПМИД 9352367 .
- Лебер Р., Уайз Т.В., Мизута Р., Мик К. (1998). «Продукт гена XRCC4 является мишенью для ДНК-зависимой протеинкиназы и взаимодействует с ней» . Ж. Биол. Хим . 273 (3): 1794–801. дои : 10.1074/jbc.273.3.1794 . ПМИД 9430729 .
- Гао Ю, Сунь Ю, Фрэнк К.М., Диккес П., Фудзивара Ю., Зайдл К.Дж., Секигути Дж.М., Ратбун Г.А., Сват В., Ван Дж., Бронсон Р.Т., Малинн Б.А., Брайанс М., Чжу С., Чаудхури Дж., Дэвидсон Л., Феррини Р. , Стамато Т., Оркин Ш., Гринберг М.Э., Альт Ф.В. (1999). «Критическая роль белков, соединяющих концы ДНК, как в лимфогенезе, так и в нейрогенезе» . Ячейка 95 (7): 891–902. дои : 10.1016/S0092-8674(00) 81714-6 ПМИД 9875844 .
- Модести М., Гессен Дж.Э., Геллерт М. (1999). «ДНК-связывание белка Xrcc4 связано с рекомбинацией V(D)J, но не со стимуляцией активности ДНК-лигазы IV» . ЭМБО Дж . 18 (7): 2008–18. дои : 10.1093/emboj/18.7.2008 . ПМЦ 1171285 . ПМИД 10202163 .
- Ник МакЭлхинни С.А., Сноуден СМ, Маккарвилл Дж., Рамсден Д.А. (2000). «Ку рекрутирует комплекс XRCC4-лигаза IV на концы ДНК» . Мол. Клетка. Биол . 20 (9): 2996–3003. дои : 10.1128/MCB.20.9.2996-3003.2000 . ПМЦ 85565 . ПМИД 10757784 .
- Гао Ю, Фергюсон Д.О., Се В., Манис Дж.П., Секигути Дж., Фрэнк К.М., Чаудхури Дж., Хорнер Дж., ДеПиньо Р.А., Альт Ф.В. (2000). «Взаимодействие p53 и белка репарации ДНК XRCC4 в онкогенезе, геномной стабильности и развитии». Природа 404 (6780): 897–900. Бибкод : 2000Nature.404..897G . дои : 10.1038/35009138 . ПМИД 10786799 . S2CID 4321552 .
- Чен Л., Трухильо К., Сунг П., Томкинсон А.Е. (2000). «Взаимодействие комплекса ДНК-лигазы IV-XRCC4 с концами ДНК и ДНК-зависимой протеинкиназой» . Ж. Биол. Хим . 275 (34): 26196–205. дои : 10.1074/jbc.M000491200 . ПМИД 10854421 .
- Ли К.Дж., Хуан Дж., Такеда Ю., Дайнан В.С. (2000). «ДНК-лигаза IV и XRCC4 образуют стабильный смешанный тетрамер, который действует синергически с другими факторами репарации в бесклеточной системе соединения концов» . Ж. Биол. Хим . 275 (44): 34787–96. дои : 10.1074/jbc.M004011200 . ПМИД 10945980 .
- Форд Б.Н., Руттан CC, Кайл В.Л., Брэкли М.Э., Гликман Б.В. (2000). «Идентификация однонуклеотидных полиморфизмов в генах репарации ДНК человека» . Канцерогенез . 21 (11): 1977–81. doi : 10.1093/carcin/21.11.1977 . ПМИД 11062157 .
- Сибанда Б.Л., Кричлоу С.Е., Бегун Дж., Пей XY, Джексон С.П., Бланделл Т.Л., Пеллегрини Л. (2002). «Кристаллическая структура комплекса Xrcc4-ДНК-лигаза IV». Нат. Структура. Биол . 8 (12): 1015–9. дои : 10.1038/nsb725 . ПМИД 11702069 . S2CID 21218268 .
- Ли К.Дж., Донг Икс, Ван Дж., Такеда Ю., Дайнан В.С. (2002). «Идентификация человеческих аутоантител к комплексу ДНК-лигазы IV/XRCC4 и картирование аутоиммунного эпитопа в потенциальной регуляторной области» . Дж. Иммунол . 169 (6): 3413–21. дои : 10.4049/jimmunol.169.6.3413 . ПМИД 12218164 .
- Сюй Х.Л., Янноне С.М., Чен DJ (2003). «Определение взаимодействия между ДНК-ПК и лигазой IV/XRCC4» . Восстановление ДНК (Амст.) . 1 (3): 225–35. дои : 10.1016/S1568-7864(01)00018-0 . ПМИД 12509254 . S2CID 29007955 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- XRCC4 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ФакторБук XRCC4
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q13426 (белок репарации ДНК XRCC4) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .