Тяжелый комбинированный иммунодефицит (нечеловеческий)
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) представляет собой тяжелое иммунодефицита генетическое заболевание , которое характеризуется полной неспособностью адаптивной иммунной системы монтировать, координировать и поддерживать соответствующий иммунный ответ , обычно из -за отсутствия или T и B. лимфоцитов атипичных У людей SCID известен как болезнь «пузырькового мальчика» , поскольку жертвам может потребоваться полная клиническая изоляция, чтобы предотвратить летальную инфекцию от микробов окружающей среды.
Несколько форм SCID встречаются у видов животных. Не все формы SCID имеют одинаковую причину; Различные гены и способы наследования были вовлечены в разные виды.
Лошади
[ редактировать ]Equine SCID - это аутосомно -рецессивное расстройство , которое поражает арабскую лошадь . Подобно состоянию «пузырькового мальчика» у людей, пострадавший жеребенок рождается без иммунной системы и, таким образом, обычно умирает от оппортунистической инфекции, обычно в течение первых четырех -шести месяцев жизни. Существует тест ДНК , который может обнаружить здоровых лошадей, которые являются носителями гена, вызывающим SCID, тем самым тестирование и тщательные, запланированные спаривания теперь могут устранить вероятность того, что затронутый жеребенок когда -либо родился. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
SCID является одним из шести генетических заболеваний, которые, как известно, поражают лошадей арабских родословных, и единственное из шести, для которых есть тест ДНК , чтобы определить, является ли данная лошадь носителем аллеля . [ 4 ] Единственная известная форма лошади SCID включает мутацию в ДНК-PKC . [ 5 ]
В отличие от SCID у людей, которые можно лечить для лошадей, на сегодняшний день это состояние остается смертельным заболеванием. [ 6 ] Когда лошадь гетерозиготная по гену, это носитель, но совершенно здоров и не имеет никаких симптомов. Однако, если два носителя разводятся вместе, классическая менделевская генетика указывает на то, что существует 50% -ная вероятность того, что любой спаривание производит жеребенка, который является носителем, гетерозиготным для гена, и 25% риска выращивания жеребенка, затронутого заболеванием. Если обнаружено, что лошадь несет ген, заводчик может выбрать генно -мужчина или стерилизовать женскую лошадь, чтобы они не могли воспроизвести, или они могли разводить известного носителя только для лошадей, которые были проверены и обнаружили, что они «четкие» гена. В любом случае, тщательная практика размножения может избежать того, чтобы когда-либо производить жеребенка SCID.
Собак
[ редактировать ]У собак есть два известных типа SCID: x хромосома, связанная с хромосомой, которая очень похожа на X-Scid у людей, [ 7 ] и аутосомная рецессивная форма, похожая на болезнь у арабских лошадей и мышей SCID. [ 8 ]
X-SCID у собак (вызванных мутацией IL2RG ) наблюдается в бассет-гончих и кардиганских валлийских корги . Поскольку это X-связанное заболевание, женщины являются только носителями, а заболевание наблюдается исключительно у мужчин. Это вызвано мутацией в гене для общей гамма -цепи рецептора цитокинов . [ 7 ] Повторяющиеся инфекции видны, и затронутые животные обычно не живут более трех -четырех месяцев. Характеристики включают плохо развитую тимусную железу , уменьшенные Т-лимфоциты и IgG , отсутствие IgA и нормальные количества IgM . [ 9 ] Распространенной причиной смерти является собачья чучела , которая развивается после вакцинации с модифицированной живой вакциной вируса. [ 10 ] Из-за его сходства с X-S-SCID у людей было создано разведение колоний пораженных собак для изучения заболевания и тестирования лечения, в частности трансплантации костного мозга и генной терапии . [ 11 ]
Аутосомная рецессивная форма SCID была идентифицирована в одной линии Джек Рассел -терьеров . Это вызвано потерей ДНК-протеинкиназы ( ДНК-PKCS AKA PRKDC), что приводит к неисправной рекомбинации V (D) J. V (D) J Рекомбинация необходима для распознавания разнообразного диапазона антигенов от бактерий, вирусов и паразитов. Он характеризуется нефункциональными T и B-лимфоцитами и полным отсутствием гаммаглобулинов . [ 10 ] Смерть вторичная по отношению к инфекции. Различия между этим заболеванием и формой, обнаруженной в Bassets и Corgis, включают полное отсутствие IgM и наличие заболевания у женщин.
Мыши
[ редактировать ]
Мыши SCID обычно используются в качестве модельных организмов для исследований основной биологии иммунной системы , стратегий трансплантации клеток и влияния заболевания на системы млекопитающих. Они широко использовались в качестве хозяев для нормальных и злокачественных трансплантатов тканей. Кроме того, они полезны для проверки безопасности новых вакцин или терапевтических агентов у людей с ослабленным иммунитетом.
Состояние обусловлено редкой рецессивной мутацией на хромосоме 16, ответственной за дефицитную активность фермента, участвующего в репарации ДНК ( PRKDC или «протеинкиназа, активированный ДНК, каталитический полипептид»). Поскольку V (D) J рекомбинация не происходит, гуморальная и клеточная иммунная система не созревает. В результате мыши SCID обладают нарушением способности производить T или B -лимфоциты, не могут активировать некоторые компоненты системы комплемента и не могут эффективно бороться с инфекциями, а также отвергать опухоли и трансплантацию. [ 12 ]
В дополнение к форме естественной мутации, SCID у мышей также может быть создан с помощью целевого нокаута PRKDC. [ 12 ] Другие человеческие формы SCID также могут быть имитированы мутацией в таких генах, как IL2RG (создавая форму, похожую на X-связанный SCID). Скрещивая мышей SCID с этими другими мышами, могут быть созданы более тяжелые иммунитеты штаммов для дальнейшей помощи (например, с меньшей вероятностью отказаться от трансплантатов). Степень, в которой различные компоненты иммунной системы скомпрометированы, варьируется в зависимости от того, какие другие мутации переносят с мутацией SCID. [ 13 ]
Искусственные модели
[ редактировать ]В дополнение к приведенным выше природным мутациям люди также разработали модельные организмы , чтобы иметь SCID.
- Две лабораторные модели крыс были созданы в 2022 году, одна из которых выбила PRKDC, а другая - как PRKDC, так и RAG2 . [ 14 ]
Смотрите также
[ редактировать ]- Тяжелый комбинированный иммунодефицит , для подробного обзора состояния у людей и углубленного научного объяснения заболевания
- Синдром иммунодефицита жеребенка
- Испытание на животных на грызунах
Ссылки
[ редактировать ]- ^ "SCID на арабских лошадях"
- ^ Паркинсон, Мэри Джейн. «SCID: обновление». Из арабского конного мира, март 1998 г.
- ^ « Новый тест ДНК для тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) у арабских лошадей» » . Архивировано из оригинала 2021-02-27 . Получено 2007-12-10 .
- ^ Аха Конная Стресс, Исследовательские и Образовательные Комитет. «Осторожно: знание». Современная арабская лошадь, август/сентябрь 2007 г., с. 100-105. Онлайн -версия в «Современный журнал арабской лошади» . Архивировано из оригинала 2007-12-25 . Получено 2007-12-10 .
- ^ Кроткий, k; Джутковиц, а; Аллен, L; Гловер, J; Convery, E; Масса, а; Муллани, т; Стэнли, б; Розенштейн, D; Бейли, С.М.; Джонсон, C; Жорж, G (15 августа 2009 г.). «SCID Dogs: аналогичный потенциал трансплантации, но различные дефекты внутриутробного роста и преждевременное репликативное старение по сравнению с мышами SCID» . Журнал иммунологии . 183 (4): 2529–36. doi : 10.4049/jimmunol.0801406 . PMC 4047667 . PMID 19635917 .
- ^ Foal.org, организация, способствующая исследованию генетических смертоносных заболеваний у лошадей
- ^ Jump up to: а беременный Henthorn PS, Momberg RL, Fimiani VM, Puck JM, Patterson DF, Felsburg PJ (1994). «Микроделеция гамма-генов IL-2R демонстрирует, что собачья X-связанная тяжелая комбинированная иммунодефицита является гомологом заболевания человека» . Геномика . 23 (1): 69–74. doi : 10.1006/geno.1994.1460 . PMID 7829104 .
- ^ Bell TG, Butler KL, Sill HB, Stickle JE, Ramos-Vara JA, Dark MJ (2002). «Аутосомно -рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит Джека Рассел -терьеров» . J. Vet. Диагноз Инвестировать 14 (3): 194–204. doi : 10.1177/104063870201400302 . PMID 12033674 .
- ^ Перриман Ле (2004). «Молекулярная патология тяжелого комбинированного иммунодефицита у мышей, лошадей и собак». Ветеринар Патоль 41 (2): 95–100. doi : 10.1354/vp.41-2-95 . PMID 15017021 . S2CID 38273912 .
- ^ Jump up to: a b Ettinger, Stephen J.; Feldman, Edward C. (2005). Textbook of Veterinary Internal Medicine (6th ed.). W.B. Saunders Company. ISBN 1-4160-0110-7.
- ^ Ting-De Ravin SS, Kennedy DR, Naumann N, et al. (2006). "Correction of canine X-linked severe combined immunodeficiency by in vivo retroviral gene therapy". Blood. 107 (8): 3091–7. doi:10.1182/blood-2005-10-4057. PMC 1895747. PMID 16384923.
- ^ Jump up to: a b Anne Esguerra, Z; Watanabe, G; Okitsu, CY; Hsieh, CL; Lieber, MR (April 2020). "DNA-PKcs chemical inhibition versus genetic mutation: Impact on the junctional repair steps of V(D)J recombination". Molecular Immunology. 120: 93–100. doi:10.1016/j.molimm.2020.01.018. PMC 7184946. PMID 32113132.
- ^ Ito M, Hiramatsu H, Kobayashi K, et al. (November 2002). "NOD/SCID/gamma(c)(null) mouse: an excellent recipient mouse model for engraftment of human cells". Blood. 100 (9): 3175–82. doi:10.1182/blood-2001-12-0207. PMID 12384415.
- ^ Miyasaka, Yoshiki; Wang, Jinxi; Hattori, Kosuke; Yamauchi, Yuko; Hoshi, Miho; Yoshimi, Kazuto; Ishida, Saeko; Mashimo, Tomoji (12 August 2022). "A high-quality severe combined immunodeficiency (SCID) rat bioresource". PLOS ONE. 17 (8): e0272950. Bibcode:2022PLoSO..1772950M. doi:10.1371/journal.pone.0272950. PMC 9374221. PMID 35960733.