Гидрофобный коллапс
Гидрофобный коллапс — это предлагаемый процесс образования трехмерной конформации, принимаемой полипептидами и другими молекулами в полярных растворителях. Теория утверждает, что образующийся полипептид образует исходную вторичную структуру ( ɑ-спирали и β-нити ), создавая локализованные области преимущественно гидрофобных остатков . Полипептид взаимодействует с водой, оказывая тем самым термодинамическое давление на эти области, которые затем агрегируют или «коллапсируют» в третичную конформацию с гидрофобным ядром. Кстати, полярные остатки благоприятно взаимодействуют с водой, поэтому поверхность пептида, обращенная к растворителю, обычно состоит из преимущественно гидрофильных участков. [1]
Гидрофобный коллапс может также снижать сродство конформационно гибких лекарств к их белкам-мишеням за счет уменьшения суммарного гидрофобного вклада в связывание путем самоассоциации различных частей лекарства в растворе. И наоборот, жесткие каркасы (также называемые привилегированными структурами), которые сопротивляются гидрофобному коллапсу, могут повышать сродство лекарственного средства. [2] [3] [4]
Частичный гидрофобный коллапс является экспериментально принятой моделью кинетики сворачивания многих глобулярных белков, таких как миоглобин . [5] альфа-лактальбумин , [6] барстар , [7] и стафилококковая нуклеаза . [8] Однако, поскольку экспериментальные доказательства ранних событий сворачивания получить трудно, гидрофобный коллапс часто изучается in silico с помощью молекулярной динамики и Монте-Карло . моделирования процесса сворачивания методом [9] [10] Глобулярные белки, которые, как полагают, сворачиваются за счет гидрофобного коллапса, особенно поддаются дополнительному вычислительному и экспериментальному исследованию с использованием анализа значений фи . [11]
Биологическое значение
[ редактировать ]Правильное сворачивание белка является неотъемлемой частью правильного функционирования биологических систем . белка Гидрофобный коллапс — одно из основных событий, необходимых для достижения стабильной и функциональной конформации . Белки выполняют чрезвычайно специфические функции, которые зависят от их структуры. Белки, которые неправильно сворачиваются, нефункциональны и не вносят никакого вклада в биологическую систему.
Гидрофобная агрегация может также происходить между несвязанными полипептидами. Если в водном растворе оставить рядом друг с другом два локально гидрофобных участка двух несвязанных структур, произойдет агрегация. В данном случае это может иметь серьезные последствия для здоровья организма . Образование амилоидных фибрилл , нерастворимых агрегатов гидрофобного белка, может привести к множеству заболеваний, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера . [12]
Энергетика
[ редактировать ]Движущая сила сворачивания белка до конца не изучена. Гидрофобный коллапс — это теория , одна из многих, которая, как полагают, влияет на то, как образующийся полипептид сворачивается в свое нативное состояние. Гидрофобный коллапс можно представить как часть модели складчатой воронки , которая приводит белок к его самому низкому кинетически доступному энергетическому состоянию. В этой модели мы не рассматриваем взаимодействия основной цепи пептида, поскольку это сохраняет ее стабильность в неполярной и полярной среде до тех пор, пока имеется достаточное количество водородных связей внутри основной цепи , поэтому мы будем рассматривать только термодинамический вклад боковых цепей. к стабильности белка. [13]
При помещении в полярный растворитель полярные боковые цепи могут образовывать слабые межмолекулярные взаимодействия с растворителем, в частности, водородные связи. Растворитель способен поддерживать водородные связи как с самим собой, так и с полипептидом . Это поддерживает стабильность структуры внутри локализованных сегментов белка. Однако неполярные боковые цепи не могут участвовать во взаимодействиях водородных связей. Неспособность растворителя взаимодействовать с этими боковыми цепями приводит к уменьшению энтропии системы. Растворитель может взаимодействовать сам с собой, однако часть молекулы, находящаяся вблизи неполярной боковой цепи, не способна образовывать какие-либо существенные взаимодействия, поэтому диссоциативные степени свободы, доступные молекуле, уменьшаются, а энтропия уменьшается. Агрегируя гидрофобные области, растворитель может уменьшить площадь поверхности, подверженную воздействию неполярных боковых цепей, тем самым уменьшая локализованные области пониженной энтропии. Хотя энтропия полипептида снижается по мере того, как он переходит в более упорядоченное состояние, общая энтропия системы увеличивается, что способствует термодинамической выгодности свернутого полипептида. [14]
Как видно на диаграмме складчатой воронки , полипептид находится в наивысшем энергетическом состоянии , когда он развернут в водном растворе . Поскольку он образует локализованные промежуточные продукты сворачивания или расплавленные глобулы, энергия системы уменьшается. Полипептид будет продолжать сворачиваться в состояния с более низкой энергией до тех пор, пока эти конформации кинетически доступны. В этом случае нативная конформация не обязательно должна находиться в нижней части диаграммы с самой низкой энергией, как показано, она должна просто существовать в своей естественной и кинетически доступной конформации в биологических системах. [13]
Поверхностные структуры
[ редактировать ]
Для формирования гидрофобного ядра необходимо, чтобы поверхностные структуры этого агрегата поддерживали контакт как с полярным растворителем, так и с внутренними структурами. Для этого эти поверхностные структуры обычно обладают амфипатическими свойствами. Альфа-спираль, экспонированная на поверхности, может иметь неполярные остатки в положениях N+3, N+4, что позволяет альфа-спирали проявлять неполярные свойства на одной стороне при продольном разрезе вдоль оси. Обратите внимание на диаграмму: наличие неполярных (золотой) аминокислот вдоль одной стороны спирали, если смотреть через продольную ось, а также заряженных/полярных аминокислот вдоль другой стороны. Это придает этой структуре продольные амфипатические свойства, необходимые для гидрофобной агрегации вдоль неполярной стороны. Аналогичным образом, бета-цепи также могут приобретать это свойство путем простого чередования полярных и неполярных остатков. Каждая боковая цепь N+1 будет занимать место на противоположной стороне бета-цепи. [15]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Воет Д., Воет Дж.Г., Пратт К.В. (1999). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). Нью-Йорк: Wiley & Sons, Inc., с. 163. ИСБН 978-0470-54784-7 .
- ^ Уайли Р.А., Рич Д.Х. (май 1993 г.). «Пептидомиметики, полученные из натуральных продуктов». Обзоры медицинских исследований . 13 (3): 327–84. дои : 10.1002/мед.2610130305 . ПМИД 8483337 . S2CID 32014299 .
- ^ Рич Д. (1993). «Влияние гидрофобного коллапса на взаимодействие ингибиторов ферментов. Значение для разработки пептидомиметиков». В Тесте Б, Кибурце Э., Фюрере В., Гигере Р. (ред.). Перспективы медицинской химии: XII Международный симпозиум по медицинской химии . Вайнхайм: ВЧ. стр. 15–25. ISBN 978-3-527-28486-3 .
- ^ Рич Д., Эстиарте М., Харт П. (2003). «Стереохимические аспекты действия лекарства I: конформационное ограничение, стерические препятствия и гидрофобный коллапс». В Вермуте C (ред.). Практика медицинской химии (второе изд.). Академическая пресса. стр. 373–386 . дои : 10.1016/B978-012744481-9/50027-1 . ISBN 978-0-08-049777-8 .
- ^ Гилманшин Р., Дайер Р.Б., Каллендер Р.Х. (октябрь 1997 г.). «Структурная гетерогенность различных форм апомиоглобина: последствия для сворачивания белка» . Белковая наука . 6 (10): 2134–42. дои : 10.1002/pro.5560061008 . ПМК 2143565 . ПМИД 9336836 .
- ^ Арай М., Кувадзима К. (1996). «Быстрое образование расплавленной промежуточной глобулы при рефолдинге альфа-лактальбумина» . Складывание и дизайн . 1 (4): 275–87. дои : 10.1016/S1359-0278(96)00041-7 . ПМИД 9079390 .
- ^ Агаше В.Р., Шастри М.К., Удгаонкар Дж.Б. (октябрь 1995 г.). «Начальный гидрофобный коллапс в складчатости барстара». Природа . 377 (6551): 754–7. Бибкод : 1995Natur.377..754A . дои : 10.1038/377754a0 . ПМИД 7477269 . S2CID 4343528 .
- ^ Видугирис Г.Дж., Маркли Дж.Л., Ройер Калифорния (апрель 1995 г.). «Доказательства переходного состояния, подобного расплавленным глобулам, при сворачивании белка на основе определения объемов активации». Биохимия . 34 (15): 4909–12. дои : 10.1021/bi00015a001 . ПМИД 7711012 .
- ^ Марианаягам, Нью-Джерси, Джексон С.Э. (октябрь 2004 г.). «Путь сворачивания убиквитина на основе полноатомного молекулярно-динамического моделирования». Биофизическая химия . 111 (2): 159–71. дои : 10.1016/j.bpc.2004.05.009 . ПМИД 15381313 .
- ^ Брылинский М., Конечный Л., Ротерман И. (август 2006 г.). «Гидрофобный коллапс при сворачивании белка (in silico)». Вычислительная биология и химия . 30 (4): 255–67. doi : 10.1016/j.compbiolchem.2006.04.007 . ПМИД 16798094 .
- ^ Пачи Э., Фрил К.Т., Линдорфф-Ларсен К., Рэдфорд С.Е., Карплюс М., Вендруколо М. (февраль 2004 г.). «Сравнение ансамблей переходных состояний для сворачивания Im7 и Im9, определенных с использованием полноатомного молекулярно-динамического моделирования с ограничениями на значение фи». Белки . 54 (3): 513–25. дои : 10.1002/прот.10595 . ПМИД 14747999 . S2CID 490838 .
- ^ Стефани М. (декабрь 2004 г.). «Неправильное сворачивание и агрегация белков: новые примеры в медицине и биологии темной стороны белкового мира» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1739 (1): 5–25. дои : 10.1016/j.bbadis.2004.08.004 . ПМИД 15607113 .
- ^ Jump up to: а б Говиндараджан С., Гольдштейн Р.А. (май 1998 г.). «К термодинамической гипотезе сворачивания белков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (10): 5545–9. Бибкод : 1998PNAS...95.5545G . дои : 10.1073/pnas.95.10.5545 . ЧВК 20414 . ПМИД 9576919 .
- ^ Танфорд С. (июнь 1978 г.). «Гидрофобный эффект и организация живого вещества». Наука . 200 (4345): 1012–8. Бибкод : 1978Sci...200.1012T . дои : 10.1126/science.653353 . JSTOR 1746161 . ПМИД 653353 .
- ^ Шарададеви А., Шивакамасундари С., Нагарадж Р. (июнь 2005 г.). «Амфипатические альфа-спирали в белках: результаты анализа белковых структур». Белки . 59 (4): 791–801. дои : 10.1002/прот.20459 . ПМИД 15822124 . S2CID 85174573 .