Отрицательный коэффициент удлинения

В молекулярной биологии NELF транскрипцию (отрицательный фактор элонгации) представляет собой белковый комплекс из четырех субъединиц (NELF-A, NELF-B, NELF-C/NELF-D и NELF-E), который отрицательно влияет на РНК - полимеразой II (Pol II) путем остановки примерно на 20-60 нуклеотидов ниже сайта начала транскрипции (TSS). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Структура

NELF состоит из четырех субъединиц в своем комплексе: NELF-A, NELF-B, NELF-C/NELF-D и NELF-E. ^{[ 2 ]} Субъединица NELF-A кодируется геном WHSC2 ( кандидат 2 синдрома Вольфа-Хиршхорна). ^{[ 3 ]} Анализ микросеквенирования показал, что NELF-B — это белок, ранее идентифицированный как кодируемый геном COBRA1 . Неизвестно, являются ли NELF-C и NELF-D пептидами, возникающими из одной и той же мРНК с разными трансляции сайтами инициации ; возможно, они отличаются только дополнительными 9 аминокислотами для NELF-C на N-конце или полностью пептидами из разных мРНК. Один комплекс NELF состоит либо из NELF-C, либо из NELF-D, но не из обоих. NELF-E также известен как RDBP . ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}

Функции и взаимодействия

NELF расположен в ядре . NELF связывается в стабильный комплекс с DSIF (фактором, индуцирующим чувствительность к 5,6-дихлор-1-β-d-рибофуранозилбензимидазолу (DRB)) и РНК-полимеразой II вместе, но не с одним из них по отдельности. Благодаря своей роли в транскрипции NELF также играет ключевую роль в отрицательной функции DSIF. ^{[ 5 ]} NELF также работает с DSIF, чтобы ингибировать скорость Pol II во время фазы элонгации транскрипции. ^{[ 5 ]} У D. melanogaster на ген HSP70 влияют NELF и DSIF посредством индукции проксимальной паузы промотора. ^{[ 5 ]} Считается, что NELF возник, чтобы помочь DSIF, усиливая его негативные эффекты и усиливая контроль экспрессии генов. ^{[ 5 ]} P-TEFb (положительный фактор элонгации транскрипции b) ингибирует влияние NELF и DSIF на элонгацию Pol II посредством фосфорилирования серина -2 C-концевого домена Pol II и субъединицы SPT5 DSIF, вызывая диссоциацию NELF. . ^{[ 1 ]}

Другой механизм, взаимодействие энхансерной РНК с NELF, вызывает диссоциацию NELF от РНК-полимеразы II , что приводит к продуктивному удлинению мРНК , как это было изучено в двух ближайших ранних генах .

^{[ 6 ]}

^{[ 7 ]}

^{[ 8 ]}

Однако многие механизмы работы NELF и DSIF остаются неясными. ^{[ 5 ]} Гомологи NELF существуют у некоторых многоклеточных животных (например, у насекомых и позвоночных), но не обнаружены у растений, дрожжей или нематод (червей). ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]}

Взаимодействия по субъединицам:

NELF-A: комплекс Pol II. ^{[ 3 ]}

NELF-B: KIAA1191, NELF-E и ранняя последовательность BRCA1 . ^{[ 9 ]}

NELF-C/D: ARAF1, PCF11 и KAT8. ^{[ 10 ]}

NELF-E: NELF-B и РНК ВИЧ TAR. ^{[ 11 ]}

NELF подвергается разделению фаз in vitro и конденсации in vivo. ^{[ 12 ]}

Клиническое значение

Комплекс NELF также, возможно, играет роль в присоединении гена PCF11 к остановленному Pol II в латентном периоде ВИЧ-1 . ^{[ 10 ]} NELF-A может играть роль в фенотипе синдрома Вольфа-Хиршхорна (WHS), поскольку он картирован в критической области делеции на коротком плече хромосомы 4 . ^{[ 3 ]}^{[ 13 ]} Пауза Pol II, контролируемая NELF, является ключевым источником агрегации R-петли в эпителиальных клетках молочной железы с дефицитом BRCA1, что в конечном итоге может привести к онкогенезу . ^{[ 14 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Адельман К., Лис Дж.Т. (октябрь 2012 г.). «Промотор-проксимальная пауза РНК-полимеразы II: новая роль у многоклеточных животных» . Обзоры природы. Генетика . 13 (10): 720–31. дои : 10.1038/nrg3293 . ПМЦ 3552498 . ПМИД 22986266 .
^ Jump up to: ^а ^б Аой Ю., Смит Э.Р., Шах А.П., Рендлман Э.Дж., Маршалл С.А., Вудфин А.Р. и др. (апрель 2020 г.). «NELF регулирует проксимальный этап промотора, отличный от паузы-высвобождения РНК Pol II» . Молекулярная клетка . 78 (2): 261–274.e5. doi : 10.1016/j.molcel.2020.02.014 . ПМК 7402197 . ПМИД 32155413 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Член A комплекса отрицательных факторов элонгации NELFA [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 15 ноября 2020 г.
^ Нарита Т., Ямагути Ю., Яно К., Сугимото С., Чанарат С., Вада Т. и др. (март 2003 г.). «Человеческий фактор элонгации транскрипции NELF: идентификация новых субъединиц и восстановление функционально активного комплекса» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (6): 1863–73. дои : 10.1128/MCB.23.6.1863-1873.2003 . ПМК 149481 . ПМИД 12612062 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Петерлин Б.М., Прайс Д.Х. (август 2006 г.). «Контроль фазы элонгации транскрипции с помощью P-TEFb» . Молекулярная клетка . 23 (3): 297–305. doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.014 . ПМИД 16885020 .
^ Шаукович К., Джу Дж.Ю., Лю Икс, Уоттс Дж.К., Мартинес С., Ким Т.К. (октябрь 2014 г.). «Энхансерная РНК способствует высвобождению NELF из ранних ранних генов» . Мол Клетка . 56 (1): 29–42. doi : 10.1016/j.molcel.2014.08.023 . ПМК 4186258 . ПМИД 25263592 .
^ Хоу Т.Я., Краус В.Л. (февраль 2021 г.). «Духи в материальном мире: РНК-энхансеры в регуляции транскрипции» . Тенденции биохимической науки . 46 (2): 138–153. дои : 10.1016/j.tibs.2020.08.007 . ПМК 7855021 . ПМИД 32888773 . S2CID 221502021 .
^ Доллинджер Р., Гилмор Д.С. (июль 2021 г.). «Регуляция проксимальной паузы промотора РНК-полимеразы II у многоклеточных животных» . Дж Мол Биол . 433 (14): 166897. doi : 10.1016/j.jmb.2021.166897 . ПМЦ 8184617 . ПМИД 33640324 . S2CID 232078500 .
^ " "NELFB - Отрицательный фактор элонгации B - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFB" " .
^ Jump up to: ^а ^б " "NELFCD - Отрицательный фактор элонгации C/D - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFCD" " .
^ " "NELFE - Отрицательный фактор элонгации E - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFE" " .
^ Вызванная стрессом ядерная конденсация NELF приводит к снижению транскрипции Rawat et al., 2021, Molecular Cell 81, 1–14. 4 марта 2021 ª 2021 Автор(ы). Опубликовано Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016
^ Керцендорфер С., Ханнес Ф., Колнаги Р., Абрамович И., Карпентер Г., Вермиш-младший, О'Дрисколл М. (май 2012 г.). «Характеристика функциональных последствий гаплонедостаточности NELF-A (WHSC2) и SLBP определяет новые клеточные фенотипы при синдроме Вольфа-Хиршхорна» . Молекулярная генетика человека . 21 (10): 2181–93. дои : 10.1093/hmg/dds033 . ПМИД 22328085 .
^ Чжан Х., Чан Х.К., Ван Ю., Чжан С., Смит С., Чжао Х. и др. (март 2018 г.). «Поправка автора: ослабление приостановки РНК-полимеразы II уменьшает накопление R-петли, связанное с BRCA1, и онкогенез» . Природные коммуникации . 9 (1): 16211. doi : 10.1038/ncomms16211 . ПМЦ 5882462 . ПМИД 29600804 .

[adelman2012-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Адельман К., Лис Дж.Т. (октябрь 2012 г.). «Промотор-проксимальная пауза РНК-полимеразы II: новая роль у многоклеточных животных» . Обзоры природы. Генетика . 13 (10): 720–31. дои : 10.1038/nrg3293 . ПМЦ 3552498 . ПМИД 22986266 .

[:0-2] Jump up to: ^а ^б Аой Ю., Смит Э.Р., Шах А.П., Рендлман Э.Дж., Маршалл С.А., Вудфин А.Р. и др. (апрель 2020 г.). «NELF регулирует проксимальный этап промотора, отличный от паузы-высвобождения РНК Pol II» . Молекулярная клетка . 78 (2): 261–274.e5. doi : 10.1016/j.molcel.2020.02.014 . ПМК 7402197 . ПМИД 32155413 .

[:1-3] Jump up to: ^а ^б ^с «Член A комплекса отрицательных факторов элонгации NELFA [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 15 ноября 2020 г.

[4] Нарита Т., Ямагути Ю., Яно К., Сугимото С., Чанарат С., Вада Т. и др. (март 2003 г.). «Человеческий фактор элонгации транскрипции NELF: идентификация новых субъединиц и восстановление функционально активного комплекса» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (6): 1863–73. дои : 10.1128/MCB.23.6.1863-1873.2003 . ПМК 149481 . ПМИД 12612062 .

[:2-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Петерлин Б.М., Прайс Д.Х. (август 2006 г.). «Контроль фазы элонгации транскрипции с помощью P-TEFb» . Молекулярная клетка . 23 (3): 297–305. doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.014 . ПМИД 16885020 .

[pmid25263592-6] Шаукович К., Джу Дж.Ю., Лю Икс, Уоттс Дж.К., Мартинес С., Ким Т.К. (октябрь 2014 г.). «Энхансерная РНК способствует высвобождению NELF из ранних ранних генов» . Мол Клетка . 56 (1): 29–42. doi : 10.1016/j.molcel.2014.08.023 . ПМК 4186258 . ПМИД 25263592 .

[pmid32888773-7] Хоу Т.Я., Краус В.Л. (февраль 2021 г.). «Духи в материальном мире: РНК-энхансеры в регуляции транскрипции» . Тенденции биохимической науки . 46 (2): 138–153. дои : 10.1016/j.tibs.2020.08.007 . ПМК 7855021 . ПМИД 32888773 . S2CID 221502021 .

[pmid33640324-8] Доллинджер Р., Гилмор Д.С. (июль 2021 г.). «Регуляция проксимальной паузы промотора РНК-полимеразы II у многоклеточных животных» . Дж Мол Биол . 433 (14): 166897. doi : 10.1016/j.jmb.2021.166897 . ПМЦ 8184617 . ПМИД 33640324 . S2CID 232078500 .

[9] " "NELFB - Отрицательный фактор элонгации B - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFB" " .

[:3-10] Jump up to: ^а ^б " "NELFCD - Отрицательный фактор элонгации C/D - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFCD" " .

[11] " "NELFE - Отрицательный фактор элонгации E - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFE" " .

[12] Вызванная стрессом ядерная конденсация NELF приводит к снижению транскрипции Rawat et al., 2021, Molecular Cell 81, 1–14. 4 марта 2021 ª 2021 Автор(ы). Опубликовано Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016

[13] Керцендорфер С., Ханнес Ф., Колнаги Р., Абрамович И., Карпентер Г., Вермиш-младший, О'Дрисколл М. (май 2012 г.). «Характеристика функциональных последствий гаплонедостаточности NELF-A (WHSC2) и SLBP определяет новые клеточные фенотипы при синдроме Вольфа-Хиршхорна» . Молекулярная генетика человека . 21 (10): 2181–93. дои : 10.1093/hmg/dds033 . ПМИД 22328085 .

[14] Чжан Х., Чан Х.К., Ван Ю., Чжан С., Смит С., Чжао Х. и др. (март 2018 г.). «Поправка автора: ослабление приостановки РНК-полимеразы II уменьшает накопление R-петли, связанное с BRCA1, и онкогенез» . Природные коммуникации . 9 (1): 16211. doi : 10.1038/ncomms16211 . ПМЦ 5882462 . ПМИД 29600804 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]