Белок Btg1

Btg1
Идентификаторы
Псевдонимы	Btg1 , BTG Фактор антипролиферации 1, APRO2
Внешние идентификаторы	Омим : 109580 ; MGI : 88215 ; Гомологен : 37521 ; GeneCards : Btg1 ; OMA : Btg1 - ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 12 (human)
End	92,145,846 bp
showМестоположение гена ( мышь )
Chr.	Chromosome 10 (mouse)
End	96,458,671 bp
showРНК -паттерн экспрессии
	Top expressed in
	lower lobe of lung; ; nipple; ; pericardium; ; tail of epididymis; ; lymph node; ; epithelium of nasopharynx; ; human penis; ; thymus; ; skin of leg; ; superficial temporal artery;
	Top expressed in
	granulocyte; ; Rostral migratory stream; ; ventricular zone; ; lip; ; esophagus; ; spermatid; ; morula; ; right kidney; ; thymus; ; spermatocyte;
	More reference expression data
	; ;
	More reference expression data
showДжин Онтология
Molecular function	enzyme binding; kinase binding; protein binding; transcription coregulator activity;
Cellular component	cytoplasm; nucleus; nucleoplasm;
Biological process	positive regulation of fibroblast apoptotic process; regulation of transcription, DNA-templated; positive regulation of endothelial cell differentiation; cell migration; positive regulation of myoblast differentiation; negative regulation of cell growth; positive regulation of angiogenesis; negative regulation of cell population proliferation; protein methylation; response to oxidative stress; spermatogenesis; response to peptide hormone; negative regulation of mitotic cell cycle;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	694
	12226
	ENSG00000133639
	EMSMUSM00000036478
	P62324 ; Q6IBC8
	P62325
	NM_001731
	NM_007569
	NP_001722 ; NP_001722.1
	NP_031595
	Викидид
Посмотреть/редактировать человека	Посмотреть/редактировать мышь

Белок BTG1 - это белок , который у людей кодируется BTG1 геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Функция

Было показано, что локус генов BTG1 участвует в (8; 12) (Q24; Q22) хромосомной транслокации в случае B-клеточной хронической лимфоцитарной лейкозы . Это член семейства антипролиферативных генов. Экспрессия BTG1 максимальна в фазах G0/G1 клеточного цикла и понижается, когда клетки прогрессировали через G1. Это негативно регулирует пролиферацию клеток . ^{[ 6 ]}

Взаимодействия

Было показано, что BTG1 взаимодействует :

Cnot7 , ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}
Cnot8 , ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}
Hoxb9 , ^{[ 10 ]} и
PRMT1 . ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Клиническая значимость

Рецидивирующие мутации в этом гене были связаны с случаями диффузной большой В-клеточной лимфомы . ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

Поддержание взрослых нейронных стволовых клеток

Недавние данные, полученные в новой модели мыши, в которой отсутствует ген BTG1, указывают на то, что BTG1 необходим для пролиферации и расширения стволовых клеток в нейрогенных нишах взрослых, то есть зубчатая извилина и зона подлудентов (см. Для обзора. ^{[ 15 ]}) В частности, BTG1 удерживает взрослые нервные стволовые клетки в поколении, сохраняя пул нервных стволовых клеток от истощения. В отсутствие BTG1 стволовые и предшественные клетки изначально гиперселяются, а затем в более длительный период теряют способность пролиферировать и расширять. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} Другие недавние данные указывают на то, что физические упражнения могут полностью восстановить пролиферативный дефект стволовых клеток, который следует за абляцией гена BTG1, что позволяет предположить, что пул нервных стволовых клеток сохраняет скрытую форму пластичности, которая тесно контролируется BTG1; Следовательно, BTG1 может предотвратить истощение стволовых клеток в присутствии сильных нейрогенных стимулов или нервных дегенеративных стимулов. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}

BTG1 играет роль также в расширении клеток предшественника мозжечка гранул. Фактически, делеция BTG1 ведет у мышей в неконтролируемой пролиферации клеток -предшественников мозжечка в течение раннего постнатального периода. Следовательно, у взрослых мозжечок, отсутствующий BTG1, значительно больше, и моторная координация сильно нарушена. ^{[ 20 ]}

Ближайшим гомологом BTG1 является BTG2 , который также контролирует пролиферацию и дифференцировку нервных стволовых клеток взрослых; Однако роль BTG2 , по -видимому, отличается от роли BTG1, вероятно, более актуальна в контроле терминальной дифференцировки нейронных стволов и клеток -предшественников в нейрогенных нишах взрослых. ^{[ 17 ]}

Ссылки

^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000133639 - ENSEMBL , май 2017 г.
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000036478 - Ensembl , май 2017 г.
^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
^ Iwai K, Hirata K, Shida T, Takeuchi S, Hirase T, Riikitake Y, et al. (Апрель 2004 г.). «Антипролиферативный ген BTG1 регулирует ангиогенез in vitro» Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация 316 (3): 628–3 Doi : 10.1016/ j.bbrc.2004.0 PMID 1503446
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} «Ген Entrez: Btg1 B-клеточный транслокация гена 1, антипролифератив» .
^ Богдан Дж.А., Адамс-Буртон С., Педикорд Д.Л., Сукович Д.А., Бенфилд П.А., Корджай М.Х. и др. (Декабрь 1998). «Репрессорное белок Carbon Catabolite человека (CCR4)-Ассоциативный фактор 1: клонирование, экспрессия и характеристика его взаимодействия с B-клеточным транслокационным белком Btg1» . Биохимический журнал . 336. 336 (Pt 2) (2): 471–81. doi : 10.1042/bj3360471 . PMC 1219893 . PMID 9820826 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Prévôt D, Morel AP, Voeltzel T, Rostan MC, Rimokh R, Magaud JP, et al. (Март 2001 г.). «Отношения антипролиферативных белков BTG1 и BTG2 с CAF1, человеческим гомологом компонента транскрипционного комплекса дрожжей CCR4: участие в альфа -сигнальном пути рецептора эстрогена» . Журнал биологической химии . 276 (13): 9640–8. doi : 10.1074/jbc.m008201200 . PMID 11136725 .
^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-kishikawa T, Dricot A, Li N, et al. (Октябрь 2005 г.). «На пути к масштабе протеома карты взаимодействия белкового белка человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005natur.437.1173r . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
^ Prévôt D, Voeltzel T, Birot AM, Morel AP, Rostan MC, Magaud JP, et al. (Январь 2000). «Белок, ассоциированный с лейкозом, BTG1 и p53-регулируемый белок BTG2 взаимодействуют с гомеопротеином HOXB9 и усиливают его активацию транскрипции» . Журнал биологической химии . 275 (1): 147–53. doi : 10.1074/jbc.275.1.147 . PMID 10617598 .
^ Лин В.Дж., Гэри Д.Д., Ян М.К., Кларк С., Хершман Хр (июнь 1996 г.). «Белок TIS21 с непосредственным ранним млекопитающим и белок BTG1, ассоциированного с лейкозом, взаимодействует с белко-аргининовой N-метилтрансферазой» . Журнал биологической химии . 271 (25): 15034–44. doi : 10.1074/jbc.271.25.15034 . PMID 8663146 .
^ Бертет С., Гуенно Ф., Револ В., Самарут С., Лукашевич А., Дехай С. и др. (Январь 2002). «Взаимодействие PRMT1 с белками BTG/TOB в клеточной передаче сигналов: молекулярный анализ и функциональные аспекты» . Гены к клеткам . 7 (1): 29–39. doi : 10.1046/j.1356-9597.2001.00497.x . PMID 11856371 . S2CID 15016952 .
^ Морин Р.Д., Мендес-Лаго М., Мунгалл А.Дж., Гоя Р., Мунгалл К.Л., Корбетт Р.Д. и др. (Август 2011 г.). «Частая мутация генов, модифицирующих гистон, при неходжкинской лимфоме» . Природа . 476 (7360): 298–303. Bibcode : 2011natur.476..298m . doi : 10.1038/nature10351 . PMC 3210554 . PMID 21796119 .
^ Lohr JG, Stojanov P, Lawrence MS, Auclair D, Chapuy B, Sougnez C, et al. (Март 2012 г.). «Обнаружение и приоритет соматических мутаций при диффузной большой В-клеточной лимфоме (DLBCL) путем секвенирования всего экзома» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (10): 3879–84. Bibcode : 2012pnas..109.3879L . doi : 10.1073/pnas.1121343109 . PMC 3309757 . PMID 22343534 .
^ Микели Л., Цеккарелли М., Фариоли-Веккиоли С., Тироне Ф. (декабрь 2015 г.). «Контроль нормального и патологического развития нейронных стволов и клеток -предшественников с помощью генов PC3/TIS21/BTG2 и BTG1 - обзор» (PDF) . Журнал клеточной физиологии . 230 (12): 2881–90. doi : 10.1002/jcp.25038 . PMID 25967096 . S2CID 206054527 .
^ Farioli-Vecchioli S, Micheli L, Saraulli D, Ceccarelli M, Cannas S, Scardigli R, et al. (2012). «BTG1 необходим для поддержания пула стержней и клеток -предшественников зубчатой извилины и субвентрикулярной зоны» . Границы в нейробиологии . 6 : 124. doi : 10.3389/fnins.2012.00124 . PMC 3431174 . PMID 22969701 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Тироне Ф., Фариоли-Веккиоли С., Микели Л., Цеккарелли М., Леонарди Л. (2013). «Генетический контроль нейрогенеза взрослых: взаимодействие дифференцировки, пролиферации и выживаемости модулирует функцию новых нейронов, а схемы памяти - обзор» . Границы в клеточной нейробиологии . 7 : 59. doi : 10.3389/fncel.2013.00059 . PMC 3653098 . PMID 23734097 .
^ Farioli-Vecchioli S, Matera A, Micheli L, Ceccarelli M, Leonardi L, Saraulli D, et al. (Июль 2014). «Запуск спасения дефектного нейрогенеза взрослых за счет сокращения длины клеточного цикла нейронных стволов и клеток -предшественников» . Стволовые клетки . 32 (7): 1968–82. doi : 10.1002/Stem.1679 . PMID 24604711 . S2CID 19948245 .
^ Farioli-Vecchioli S, Tirone F (июль 2015 г.). «Контроль клеточного цикла в нейрогенезе взрослых и его связь с физическими упражнениями - обзор» . Мозговая пластичность . 1 (1): 41–54. doi : 10.3233/bpl-150013 . PMC 5928538 . PMID 29765834 .
^ Ceccarelli M, Micheli L, D'Andrea G, De Bardi M, Scheijen B, Ciotti M, et al. (Декабрь 2015). «Измененное развитие мозжечка и моторная координация для мышей у мышей, в которых отсутствует ген BTG1: участие циклина D1» . Биология развития . 408 (1): 109–25. Doi : 10.1016/j.ydbio.2015.10 007 . PMID 26524254 .

Внешние ссылки

человека Расположение генома BTG1 и BTG1 страница сведений генов в браузере генома UCSC .

Дальнейшее чтение

Rouault JP, Rimokh R, Tessa C, Paranhos G, Ffrench M, Duret L, et al. (Апрель 1992). «Btg1, член нового семейства антипролиферативных генов» . Embo Journal . 11 (4): 1663–70. doi : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05213.x . PMC 556617 . PMID 1373383 .
Rimokh R, Rouault JP, Wahbi K, Gadoux M, Lafage M, Archimbaud E, et al. (Январь 1991). «Кодирующая область хромосомы 12 сопоставлена с локусом MYC ProtoonCogene в AT (8; 12) (Q24; Q22) транслокации в случае B-клеточной хронической лимфоцитарной лейкозы». Гены, хромосомы и рак . 3 (1): 24–36. doi : 10.1002/gcc.2870030106 . PMID 2069907 . S2CID 20200409 .
Corjay MH, Kearney MA, Munzer DA, Diamond SM, Stoltenborg JK (июль 1998 г.). «Антипролиферативный ген BTG1 высоко экспрессируется в апоптотических клетках в богатых макрофагах областях передовых поражений у наследственного гиперлипидемического кролика и человека Ватанабе». Лабораторное расследование; Журнал технических методов и патологии . 78 (7): 847–58. PMID 9690562 .
Богдан Дж.А., Адамс-Буртон С., Педикорд Д.Л., Сукович Д.А., Бенфилд П.А., Корджай М.Х. и др. (Декабрь 1998). «Репрессорное белок Carbon Catabolite человека (CCR4)-Ассоциативный фактор 1: клонирование, экспрессия и характеристика его взаимодействия с B-клеточным транслокационным белком Btg1» . Биохимический журнал . 336. 336 (Pt 2) (2): 471–81. doi : 10.1042/bj3360471 . PMC 1219893 . PMID 9820826 .
Prévôt D, Voeltzel T, Birot AM, Morel AP, Rostan MC, Magaud JP, et al. (Январь 2000). «Белок, ассоциированный с лейкозом, BTG1 и p53-регулируемый белок BTG2 взаимодействуют с гомеопротеином HOXB9 и усиливают его активацию транскрипции» . Журнал биологической химии . 275 (1): 147–53. doi : 10.1074/jbc.275.1.147 . PMID 10617598 .
Prévôt D, Morel AP, Voeltzel T, Rostan MC, Rimokh R, Magaud JP, et al. (Март 2001 г.). «Отношения антипролиферативных белков BTG1 и BTG2 с CAF1, человеческим гомологом компонента транскрипционного комплекса дрожжей CCR4: участие в альфа -сигнальном пути рецептора эстрогена» . Журнал биологической химии . 276 (13): 9640–8. doi : 10.1074/jbc.m008201200 . PMID 11136725 .
Родье А., Рочард П., Бертет С., Руу Дж.П., Касас Ф., Даури Л. и др. (Май 2001). «Идентификация функциональных доменов, участвующих в локализации клеток BTG1» . Онкоген . 20 (21): 2691–703. doi : 10.1038/sj.onc.1204398 . PMID 11420681 .
Йошида Ю., Хосода Е., Накамура Т., Ямамото Т (июнь 2001 г.). «Ассоциация ANA, член белков антипролиферативных семейства TOB, с компонентом CAF1 регуляторного комплекса CCR4» . Японский журнал исследований рака . 92 (6): 592–6. doi : 10.1111/j.1349-7006.2001.tb01135.x . PMC 5926753 . PMID 11429045 .
Бертет С., Гуенно Ф., Револ В., Самарут С., Лукашевич А., Дехай С. и др. (Январь 2002). «Взаимодействие PRMT1 с белками BTG/TOB в клеточной передаче сигналов: молекулярный анализ и функциональные аспекты» . Гены к клеткам . 7 (1): 29–39. doi : 10.1046/j.1356-9597.2001.00497.x . PMID 11856371 . S2CID 15016952 .
Сасаджима Х., Накагава К., Йокосава Х (июль 2002 г.). «Антипролиферативные белки семейства BTG/TOB разлагаются системой убиквитин-протеасом». Европейский журнал биохимии . 269 (14): 3596–604. doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03052.x . PMID 12135500 .
Bakker WJ, Blázquez-Domingo M, Kolbus A, Besoooyen J, Steinlein P, Beug H, et al. (Январь 2004 г.). «FOXO3A регулирует дифференцировку эритроидов и индуцирует BTG1, активатор белковой аргининовой метилтрансферазы 1» . Журнал клеточной биологии . 164 (2): 175–84. doi : 10.1083/jcb.200307056 . PMC 2172323 . PMID 14734530 .
Busson M, Carazo A, Seyer P, Grandemange S, Casas F, Pessemesse L, et al. (Март 2005 г.). «Коактивация ядерных рецепторов и миогенных факторов вызывает основное влияние BTG1 на дифференцировку мышц» . Онкоген . 24 (10): 1698–710. doi : 10.1038/sj.onc.1208373 . PMID 15674337 .

[refGRCh38Ensembl-1] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000133639 - ENSEMBL , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000036478 - Ensembl , май 2017 г.

[3] «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .

[4] «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .

[pmid15033446-5] Iwai K, Hirata K, Shida T, Takeuchi S, Hirase T, Riikitake Y, et al. (Апрель 2004 г.). «Антипролиферативный ген BTG1 регулирует ангиогенез in vitro» Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация 316 (3): 628–3 Doi : 10.1016/ j.bbrc.2004.0 PMID 1503446

[entrez-6] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} «Ген Entrez: Btg1 B-клеточный транслокация гена 1, антипролифератив» .

[pmid9820826-7] Богдан Дж.А., Адамс-Буртон С., Педикорд Д.Л., Сукович Д.А., Бенфилд П.А., Корджай М.Х. и др. (Декабрь 1998). «Репрессорное белок Carbon Catabolite человека (CCR4)-Ассоциативный фактор 1: клонирование, экспрессия и характеристика его взаимодействия с B-клеточным транслокационным белком Btg1» . Биохимический журнал . 336. 336 (Pt 2) (2): 471–81. doi : 10.1042/bj3360471 . PMC 1219893 . PMID 9820826 .

[pmid11136725-8] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Prévôt D, Morel AP, Voeltzel T, Rostan MC, Rimokh R, Magaud JP, et al. (Март 2001 г.). «Отношения антипролиферативных белков BTG1 и BTG2 с CAF1, человеческим гомологом компонента транскрипционного комплекса дрожжей CCR4: участие в альфа -сигнальном пути рецептора эстрогена» . Журнал биологической химии . 276 (13): 9640–8. doi : 10.1074/jbc.m008201200 . PMID 11136725 .

[pmid16189514-9] Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-kishikawa T, Dricot A, Li N, et al. (Октябрь 2005 г.). «На пути к масштабе протеома карты взаимодействия белкового белка человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005natur.437.1173r . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .

[pmid10617598-10] Prévôt D, Voeltzel T, Birot AM, Morel AP, Rostan MC, Magaud JP, et al. (Январь 2000). «Белок, ассоциированный с лейкозом, BTG1 и p53-регулируемый белок BTG2 взаимодействуют с гомеопротеином HOXB9 и усиливают его активацию транскрипции» . Журнал биологической химии . 275 (1): 147–53. doi : 10.1074/jbc.275.1.147 . PMID 10617598 .

[pmid8663146-11] Лин В.Дж., Гэри Д.Д., Ян М.К., Кларк С., Хершман Хр (июнь 1996 г.). «Белок TIS21 с непосредственным ранним млекопитающим и белок BTG1, ассоциированного с лейкозом, взаимодействует с белко-аргининовой N-метилтрансферазой» . Журнал биологической химии . 271 (25): 15034–44. doi : 10.1074/jbc.271.25.15034 . PMID 8663146 .

[pmid11856371-12] Бертет С., Гуенно Ф., Револ В., Самарут С., Лукашевич А., Дехай С. и др. (Январь 2002). «Взаимодействие PRMT1 с белками BTG/TOB в клеточной передаче сигналов: молекулярный анализ и функциональные аспекты» . Гены к клеткам . 7 (1): 29–39. doi : 10.1046/j.1356-9597.2001.00497.x . PMID 11856371 . S2CID 15016952 .

[pmid21796119-13] Морин Р.Д., Мендес-Лаго М., Мунгалл А.Дж., Гоя Р., Мунгалл К.Л., Корбетт Р.Д. и др. (Август 2011 г.). «Частая мутация генов, модифицирующих гистон, при неходжкинской лимфоме» . Природа . 476 (7360): 298–303. Bibcode : 2011natur.476..298m . doi : 10.1038/nature10351 . PMC 3210554 . PMID 21796119 .

[pmid22343534-14] Lohr JG, Stojanov P, Lawrence MS, Auclair D, Chapuy B, Sougnez C, et al. (Март 2012 г.). «Обнаружение и приоритет соматических мутаций при диффузной большой В-клеточной лимфоме (DLBCL) путем секвенирования всего экзома» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (10): 3879–84. Bibcode : 2012pnas..109.3879L . doi : 10.1073/pnas.1121343109 . PMC 3309757 . PMID 22343534 .

[15] Микели Л., Цеккарелли М., Фариоли-Веккиоли С., Тироне Ф. (декабрь 2015 г.). «Контроль нормального и патологического развития нейронных стволов и клеток -предшественников с помощью генов PC3/TIS21/BTG2 и BTG1 - обзор» (PDF) . Журнал клеточной физиологии . 230 (12): 2881–90. doi : 10.1002/jcp.25038 . PMID 25967096 . S2CID 206054527 .

[pmid22969701-16] Farioli-Vecchioli S, Micheli L, Saraulli D, Ceccarelli M, Cannas S, Scardigli R, et al. (2012). «BTG1 необходим для поддержания пула стержней и клеток -предшественников зубчатой извилины и субвентрикулярной зоны» . Границы в нейробиологии . 6 : 124. doi : 10.3389/fnins.2012.00124 . PMC 3431174 . PMID 22969701 .

[pmid23734097-17] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Тироне Ф., Фариоли-Веккиоли С., Микели Л., Цеккарелли М., Леонарди Л. (2013). «Генетический контроль нейрогенеза взрослых: взаимодействие дифференцировки, пролиферации и выживаемости модулирует функцию новых нейронов, а схемы памяти - обзор» . Границы в клеточной нейробиологии . 7 : 59. doi : 10.3389/fncel.2013.00059 . PMC 3653098 . PMID 23734097 .

[18] Farioli-Vecchioli S, Matera A, Micheli L, Ceccarelli M, Leonardi L, Saraulli D, et al. (Июль 2014). «Запуск спасения дефектного нейрогенеза взрослых за счет сокращения длины клеточного цикла нейронных стволов и клеток -предшественников» . Стволовые клетки . 32 (7): 1968–82. doi : 10.1002/Stem.1679 . PMID 24604711 . S2CID 19948245 .

[19] Farioli-Vecchioli S, Tirone F (июль 2015 г.). «Контроль клеточного цикла в нейрогенезе взрослых и его связь с физическими упражнениями - обзор» . Мозговая пластичность . 1 (1): 41–54. doi : 10.3233/bpl-150013 . PMC 5928538 . PMID 29765834 .

[20] Ceccarelli M, Micheli L, D'Andrea G, De Bardi M, Scheijen B, Ciotti M, et al. (Декабрь 2015). «Измененное развитие мозжечка и моторная координация для мышей у мышей, в которых отсутствует ген BTG1: участие циклина D1» . Биология развития . 408 (1): 109–25. Doi : 10.1016/j.ydbio.2015.10 007 . PMID 26524254 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]