✖


Jump to content

Универсальная вакцина против гриппа

Add links
Вирус гриппа имеет шипы гемагглютинина и нейраминидазы, которые используются в качестве сайтов связывания антигена при поиске универсальной вакцины.

Универсальная вакцина против гриппа должна быть вакциной против гриппа, эффективной против всех адаптированных к человеку штаммов гриппа А и гриппа В, независимо от подтипа вируса или любого антигенного дрейфа или антигенного сдвига . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ нужна страница ] Следовательно, он не должен требовать изменений из года в год, чтобы идти в ногу с изменениями вируса гриппа. По состоянию на 2024 год не было успешно разработано ни одной универсальной вакцины против гриппа, однако несколько вакцин-кандидатов находились в разработке, причем некоторые из них проходили ранние стадии клинических испытаний. [ 4 ] [ 5 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Новые вакцины против циркулирующих в настоящее время вариантов гриппа требуются каждый год из-за разнообразия вирусов гриппа и различной эффективности вакцин для их предотвращения. Универсальная вакцина устранит необходимость создания вакцины для каждого года. Эффективность вакцины означает защиту от широкого спектра штаммов гриппа. Такие события, как антигенный сдвиг, привели к появлению пандемических штаммов, таких как вспышка H1N1 в 2009 году . Исследования, необходимые каждый год для выделения потенциально популярного вирусного штамма и создания вакцины для защиты от него, занимают шесть месяцев; за это время вирус может мутировать, делая вакцины менее эффективными. [ 6 ]

Если удастся разработать универсальную вакцину, которая будет одновременно эффективной и безопасной, ее можно будет производить в больших количествах и устранить проблемы с наличием и поставками существующих вакцин. [ 7 ]

Вирус гриппа

[ редактировать ]

Человеческий грипп в основном вызывают гриппа А и гриппа В. вирусы Оба имеют схожую структуру и представляют собой , окруженный оболочкой РНК-вирус . Их белковая мембрана содержит гликопротеины гемагглютинин (НА) и нейраминидазу (NA), которые используются вирусом для проникновения в клетку-хозяина и последующего высвобождения вновь образующихся вирионов из клетки-хозяина. Каждый штамм вируса гриппа имеет различный набор гликопротеинов; сами гликопротеины также обладают изменчивостью. [ 3 ] [ 8 ]

История

[ редактировать ]
Прототип универсальной вакцины против гриппа. Каркас синего белка поддерживает восемь зеленых белков гемагглютинина гриппа, расположенных в виде сайтов связывания антител.

В 2008 году Acambis объявил о работе над универсальной вакциной против гриппа (ACAM-FLU-ATM), основанной на менее вариабельном белковом компоненте M2 оболочки вируса гриппа. [ 9 ] См. также вакцины против H5N1 .

В 2009 году Институт Вистар в Пенсильвании получил патент на использование «множества пептидов» в вакцине против гриппа и объявил, что ищет корпоративного партнера. [ 10 ]

В 2010 году Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) НИЗ объявил о прорыве; усилия направлены на ствол, который мутирует реже, чем головка вирусной НА. [ 11 ] [ 12 ]

К 2010 году некоторые универсальные вакцины против гриппа начали клинические испытания.

  • BiondVax идентифицировал 9 консервативных эпитопов вируса гриппа и объединил их в рекомбинантный белок под названием Multimeric-001. [ 13 ] [ 14 ] Все семь завершенных исследований Биондвакса на людях второй фазы продемонстрировали безопасность и значительный уровень иммуногенности; однако в октябре 2020 года были опубликованы результаты исследования фазы 3, свидетельствующие об отсутствии очевидной эффективности. [ 15 ]
  • ИТС fp01 [ 16 ] включает 6 пептидных антигенов к высококонсервативным сегментам белков PA, PB1, PB2, NP и M1 и начал испытания фазы I.

ДНК-вакцины , такие как VGX-3400X (предназначены для нескольких штаммов H5N1), содержат фрагменты ДНК (плазмиды). [ 17 ] [ 18 ] ДНК-вакцины SynCon компании Inovio включают подтипы H5N1 и H1N1. [ 19 ]

Другие компании, разрабатывающие вакцину с 2009 по 2010 год, включают Theraclone, [ 20 ] ВоскВрожденный, [ 21 ] Круселл Н.В., [ 22 ] Иновио Фармасьютикалс, [ 17 ] Иммунные таргетные системы (ИТС) [ 23 ] и iQur. [ 24 ]

В 2019 году Distributed Bio завершила доклинические испытания вакцины, состоящей из выбранных с помощью вычислений отдаленных эволюционных вариантов эпитопов гемагглютинина, и, как ожидается, начнет испытания на людях в 2021 году. [ 25 ]

В последние годы исследования касались использования антигена для ствола гемагглютинина (НА) гриппа. Основываясь на результатах исследований на животных, универсальная вакцина против гриппа может использовать двухэтапную стратегию вакцинации: примирование ДНК-вакциной HA с последующим введением второй дозы инактивированной, аттенуированной вакцины или вакцины на основе аденовирусного вектора. [ 26 ]

У некоторых людей, получивших вакцину против гриппа H1N1 в 2009 году , выработались защитные антитела широкого спектра действия, что дает надежду на создание универсальной вакцины против гриппа. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Вакцина на основе стебля гемагглютинина (НА) была первой, которая индуцировала у мышей «широко нейтрализующие» антитела как к гриппу НА-группы 1, так и НА-группы 2. [ 30 ]

В июле 2011 года исследователи создали антитело , которое нацелено на белок обнаруженный на поверхности всех вирусов гриппа А. гемагглютинин, [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] FI6 — единственное известное антитело, которое связывается (его нейтрализующая активность спорна) со всеми 16 подтипами гемагглютинина вируса гриппа А и может стать основой для создания универсальной вакцины против гриппа. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Субдомен гемагглютинина, на который нацелен FI6, а именно домен стебля, фактически успешно использовался ранее в качестве универсальной вакцины против вируса гриппа исследовательской группой Питера Палезе в Медицинской школе Маунт-Синай. [ 34 ]

Другие вакцины основаны на полипептидах . [ 35 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Исследование Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна , в котором исследователи удалили gD-2 из вируса герпеса, ответственного за проникновение и выход микробов простого герпеса , показало, что по состоянию на 1 мая 2018 года ту же вакцину можно использовать модифицированным способом. содержать гемагглютинин и вызывать особый иммунный ответ ADCC . [ 36 ]

в Медицинский факультет Вашингтонского университета Сент-Луисе и Медицинский факультет Икана на горе Синай в Нью-Йорке используют гликопротеиннейраминидазу в качестве целевого антигена в своих исследованиях. Три моноклональных антитела (мАТ) были взяты у пациента, инфицированного вирусом гриппа А H3N2 . Антитела были способны связываться с активным центром нейраминидазы, нейтрализуя вирус во многих штаммах. Местонахождение остается прежним с минимальной изменчивостью для большинства штаммов гриппа. В испытаниях на мышах все три антитела были эффективны в отношении нескольких штаммов, одно антитело могло защитить мышей от всех 12 протестированных штаммов, включая вирусы гриппа человека и нечеловеческие вирусы. Все мыши, использованные в экспериментах, выжили, даже если антитело вводили только через 72 часа после заражения. [ 37 ]

Одновременно NIAID работает над пептидной вакциной , клинические испытания которой начнутся на людях в сезоне гриппа 2019 года. В исследовании примут участие 10 000 участников, за которыми будут наблюдать в течение двух сезонов гриппа. Вакцина покажет эффективность, если сможет снизить количество случаев гриппа всех штаммов. [ 38 ]

Было проведено несколько клинических испытаний М-001. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] и кандидаты на универсальную вакцину против гриппа H1ssF_3928. По состоянию на август 2020 года все семь испытаний М-001 завершены. Каждое из этих исследований привело к выводу, что М-001 безопасен, переносим и иммуногенен. Их ключевое   исследование фазы III с участием 12 400 участников было завершено, и результаты анализа данных были опубликованы в октябре 2020 года, что указывает на то, что вакцина не показала каких-либо статистических отличий от группы плацебо в снижении заболеваемости и тяжести гриппа. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]

В 2019–2020 годах кандидат на вакцину из Питера Палезе группы в больнице Маунт-Синай вышел из первой фазы клинических испытаний с положительными результатами. При двукратной вакцинации гемагглютининами, имеющими разные «головки», но один и тот же проксимальный к мембране «нож», иммунная система направляется на то, чтобы сосредоточить свое внимание на сохранившемся стебле. [ 47 ] [ 48 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Нахбагауэр Р., Краммер Ф. (апрель 2017 г.). «Универсальные вакцины против вируса гриппа и терапевтические антитела» . Клиническая микробиология и инфекции . 23 (4): 222–228. дои : 10.1016/j.cmi.2017.02.009 . ПМК   5389886 . ПМИД   28216325 .
  2. ^ Ханна М., Шарма С., Кумар Б., Раджпут Р. (25 мая 2014 г.). «Защитный иммунитет на основе консервативного домена стебля гемагглютинина и его перспективы для разработки универсальной вакцины против гриппа» . BioMed Research International (обзор). 2014 : 546274. doi : 10.1155/2014/546274 . ISSN   2314-6133 . ПМК   4055638 . ПМИД   24982895 . 546274.
  3. ^ Jump up to: а б Шервуд, Линда М (2017). Микробиология Прескотта (10-е изд.). Макгроу-Хилл Образование. ISBN  9781259281594 .
  4. ^ «Начинаются клинические испытания универсальной мРНК-кандидатной вакцины против гриппа» . Национальные институты здравоохранения (NIH) . 15 мая 2023 г. Проверено 14 июня 2024 г.
  5. ^ «Начинаются клинические испытания NIH универсальной вакцины-кандидата от гриппа» . Национальные институты здравоохранения (NIH) . 15 сентября 2023 г. Проверено 14 июня 2024 г.
  6. ^ Корона А (3 августа 2020 г.). «Универсальная вакцина против гриппа: насколько мы близки?» . Американское общество микробиологии . Проверено 3 июня 2023 г.
  7. ^ Готлиб, Таня; Бен-Йедидиа, Тамар (ноябрь 2014 г.). «Эпитопные подходы к созданию универсальной вакцины против гриппа». Журнал аутоиммунитета . 54 : 15–20. дои : 10.1016/j.jaut.2014.07.005 . ПМИД   25172355 .
  8. ^ CDC (30 марта 2023 г.). «Виды вирусов гриппа» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 14 июня 2024 г.
  9. ^ «Универсальная вакцина против гриппа успешно протестирована на людях» . ScienceDaily . 25 января 2008 г.
  10. ^ «Институт Вистар получает патент на универсальную технологию вакцины против гриппа» . Институт Вистар (Пресс-релиз). Архивировано из оригинала 10 января 2010 года.
  11. ^ «Ученые НИЗ разрабатывают универсальную вакцину против гриппа» . НИЗ (пресс-релиз). 15 июля 2010 г.
  12. ^ Вэй, Чи-Джен; Бойингтон, Джеффри С.; МакТэмни, Патрик М.; Конг, Вин-Пуй; Пирс, Мелисса Б.; Сюй, Лин; Андерсен, Ханне; Рао, Шринивас; Тампи, Терренс М.; Ян, Чжи-Ён; Набель, Гэри Дж. (2010). «Индукция широкого нейтрализующего антитела против гриппа H1N1 путем вакцинации». Наука . 329 (5995): 1060–1064. Бибкод : 2010Sci...329.1060W . дои : 10.1126/science.1192517 . ПМИД   20647428 . S2CID   44753716 .
  13. ^ Шпурер, Шэрон (22 апреля 2007 г.). «Изобретатель копаксона Рут Арнон выводит BiondVax на публику» . Гаарец .
  14. ^ Танец, Эмбер (30 марта 2012 г.). «Новости: Движение к универсальной вакцине против гриппа». Природа . дои : 10.1038/nature.2012.10333 . S2CID   72653506 .
  15. ^ «Новое исследование может привести к замене ежегодных прививок от гриппа | Сообщение в блоге KentConnects» . www.kentscientific.com . Проверено 14 июня 2024 г.
  16. ^ «Системы иммунного нацеливания – грипп FP01, страница без даты» . it-innovation.com . Архивировано из оригинала 31 января 2015 года.
  17. ^ Jump up to: а б «Inovio Pharmaceuticals, Inc. иммунизирует первого субъекта в ходе клинических испытаний ДНК-вакцины против гриппа в США» . Рейтер. Архивировано из оригинала 1 февраля 2013 г.
  18. ^ «Профилактическая ДНК-вакцина SynCon компании Inovio Biomedical получила одобрение в Корее для проведения I фазы клинических испытаний» . Новости-Medical.net . 2 марта 2010 г.
  19. ^ «Научная статья о ДНК-вакцинах Inovio Pharmaceuticals SynCon™ и технологии внутрикожной доставки ДНК, одна из наиболее цитируемых статей в журнале Vaccine» . 14 октября 2010 г.
  20. ^ Theraclone из Сиэтла делает «первый шаг» на долгом пути к универсальной вакцине против гриппа. Архивировано 16 ноября 2011 г. в Wayback Machine . Сиэтл Таймс .
  21. ^ Кандидатная универсальная вакцина против гриппа VaxInnate показала безопасность и иммуногенность в ходе клинического исследования фазы I. Жестокая биотехнология.
  22. ^ Johnson & Johnson преследует фирму по производству вакцин . Чарльстонская газета .
  23. ^ Системы иммунного нацеливания - О нас. Архивировано 27 января 2015 г. в Wayback Machine.
  24. ^ «Сводка отчета FLUTCORE» . Европейская комиссия. Архивировано из оригинала 27 апреля 2017 года.
  25. ^ «Универсальная вакцина против гриппа Centivax | Большие вызовы» . gcgh.grandchallenges.org . Проверено 28 января 2020 г.
  26. ^ Ламберт Л.К., Фаучи А.С. (ноябрь 2010 г.). «Вакцины против гриппа будущего» . Медицинский журнал Новой Англии . 363 (21): 2036–44. дои : 10.1056/NEJMra1002842 . ПМИД   21083388 .
  27. ^ «H1N1 дает ключ к созданию универсальной вакцины против гриппа» . 18 января 2011. Архивировано из оригинала 22 января 2014 года . Проверено 17 сентября 2017 г.
  28. ^ Wrammert J, Koutsonanos D, Li GM, Edupuganti S, Sui J, Morrissey M и др. (январь 2011 г.). «В широком смысле перекрестно-реактивные антитела доминируют в ответе В-клеток человека на инфекцию пандемического вируса гриппа H1N1 2009 года» . Журнал экспериментальной медицины . 208 (1): 181–93. дои : 10.1084/jem.20101352 . ПМК   3023136 . ПМИД   21220454 .
  29. ^ «Вакцина для всех сезонов гриппа» . Весна 2011 года.
  30. ^ Валкенбург, Софи А.; Маллайосюла, В. Вамси Адитья; Ли, Олив Т.В.; Чин, Алекс WH; Карнелл, Джордж; Темпертон, Найджел; Варадараджан, Рагхаван; Пун, Лео Л.М. (2016). «Преследование гриппа путем вакцинации безголовым мини-стеблем HA перед слиянием» . Научные отчеты . 6 (1): 22666. Бибкод : 2016NatSR...622666V . дои : 10.1038/srep22666 . ISSN   2045-2322 . ПМК   4780079 . ПМИД   26947245 .
  31. ^ Jump up to: а б Галлахер, Джеймс (29 июля 2011 г.). « Суперантитело борется с гриппом» . Новости Би-би-си .
  32. ^ Jump up to: а б «Ученые приветствуют перспективу создания универсальной вакцины от гриппа» . Независимый . 29 июля 2011 г.
  33. ^ Jump up to: а б «Универсальная вакцина против гриппа на горизонте: исследователи нашли «суперантитело»» The Huffington Post . 28 июля 2011 г.
  34. ^ Вакцина против вируса гриппа на основе консервативного домена стебля гемагглютинина
  35. ^ Ван Т.Т., Тан Г.С., Хай Р., Пика Н., Нгай Л., Экерт Д.С., Уилсон И.А., Гарсиа-Састре А., Моран Т.М., Палезе П. (ноябрь 2010 г.). «Вакцинация синтетическим пептидом гемагглютинина вируса гриппа обеспечивает защиту от отдельных подтипов вируса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (44): 18979–84. Бибкод : 2010PNAS..10718979W . дои : 10.1073/pnas.1013387107 . ПМЦ   2973924 . ПМИД   20956293 .
  36. ^ «Вторая ежегодная президентская лекция Эйнштейна-Монтефиоре: Уильям Р. Джейкобс, доктор философии, лекция (3 из 3)» . 10 мая 2018 г. – через www.youtube.com.
  37. ^ Штадльбауэр, Даниэль; Чжу, Сюэюн; МакМахон, Миган; Тернер, Джексон С.; Уолболд, Тедди Дж.; Шмитц, Аарон Дж.; Штромайер, Ширин; Ю, Вэньли; Нахбагауэр, Рафаэль; Мадд, Филип А.; Уилсон, Ян А.; Эллебеди, Али Х.; Краммер, Флориан (2019). «Общезащитные человеческие антитела, нацеленные на активный центр нейраминидазы вируса гриппа» . Наука . 366 (6464): 499–504. Бибкод : 2019Sci...366..499S . дои : 10.1126/science.aay0678 . ПМЦ   7105897 . ПМИД   31649200 .
  38. ^ Тейлор А., «Первая универсальная вакцина от гриппа, вступившая в фазу 3 испытаний» «Ученый», 2018 г.
  39. ^ Ацмон Дж., Карако Ю., Зив-Сефер С., Шайкевич Д., Абрамов Е., Волохов И., Брузил С., Хайма К.Ю., Готлиб Т., Бен-Йедидиа Т. (октябрь 2014 г.). «Применение новой универсальной вакцины против гриппа (Multimeric-001) - путь к улучшению иммунного ответа у пожилых людей». Вакцина . 32 (44): 5816–23. doi : 10.1016/j.vaccine.2014.08.031 . ПМИД   25173483 .
  40. ^ ван Доорн Э., Лю Х., Бен-Йедидиа Т., Хассин С., Визонтай И., Норли С., Фриджлинк Х.В., Хак Э. (март 2017 г.). «Оценка иммуногенности и безопасности разработанной BiondVax универсальной вакцины против гриппа (Multimeric-001) либо в качестве отдельной вакцины, либо в качестве праймера к вакцине против гриппа H5N1: протокол исследования фазы IIb» . Медицина (Балтимор) . 96 (11): e6339. дои : 10.1097/MD.0000000000006339 . ПМК   5369918 . ПМИД   28296763 .
  41. ^ Аббаси Дж. (ноябрь 2019 г.). «Поиски универсальной вакцины от гриппа набирают обороты». ДЖАМА . 322 (20): 1942–1944. дои : 10.1001/jama.2019.16816 . ПМИД   31693060 . S2CID   207903441 .
  42. ^ Номер клинического исследования NCT03058692 «Две дозы Multimeric-001 (M-001) с последующим введением вакцины против гриппа» на сайте ClinicalTrials.gov.
  43. ^ Номер клинического исследования NCT03450915 «Основное исследование по оценке безопасности и клинической эффективности M-001 как автономной универсальной вакцины против гриппа» на сайте ClinicalTrials.gov.
  44. ^ Филлипсон, Джош. «BiondVax объявляет основные результаты третьей фазы клинических испытаний кандидатной универсальной вакцины против гриппа M-001» . БиондВакс .
  45. ^ «НИЗ начинает первое испытание на людях универсальной вакцины-кандидата против гриппа» . Национальные институты здравоохранения (NIH) . 3 апреля 2019 года. Архивировано из оригинала 12 ноября 2019 года . Проверено 12 ноября 2019 г.
  46. ^ Номер клинического исследования NCT03814720 «Доза, безопасность, переносимость и иммуногенность вакцины против гриппа H1, стабилизированной стволовым ферритином, VRCFLUNPF099-00-VP, у здоровых взрослых» на сайте ClinicalTrials.gov.
  47. ^ Бернштейн, Давид I; Гуптилл, Джеффри; Нафиси, Абдолла; Нахбагауэр, Рафаэль; Берланда-Скорца, Франческо; Фезер, Джоди; Уилсон, Патрик С; Солорсано, Алисия; Ван дер Вилен, Мари; Уолтер, Эммануэль Б; Альбрехт, Рэнди А; Бушл, Кристен Н; Чэнь, Яо-цин; Клейс, Карин; Дики, Мишель; Дуган, Хейли Л; Эрмлер, Меган Э; Фриман, Дебра; Гао, Мин; Гаст, Кристофер; Гутмиллер, Дженна Дж; Хай, Ронг; Генри, Кэрол; Лан, Линда Ю-Линг; Макнил, Моника; Пальм, Анна-Карин Э; Шоу, Дастин Дж; Стэмпер, Кристофер Т.; Солнце, Вайна; Саттон, Виктория; Тепора, Мика Э; Вахид, Рахнума; Венцель, Хизер; Уолболд, Тедди Джон; Иннис, Брюс Л; Гарсиа-Састре, Адольфо; Палезе, Питер; Краммер, Флориан (январь 2020 г.). «Иммуногенность универсальных вакцин-кандидатов против вируса гриппа на основе химерного гемагглютинина: промежуточные результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования фазы 1» . Ланцет инфекционных заболеваний . 20 (1): 80–91. дои : 10.1016/S1473-3099(19)30393-7 . ПМК   6928577 . ПМИД   31630990 .
  48. ^ Нахбагауэр, Рафаэль; Фезер, Джоди; Нафиси, Абдолла; Бернштейн, Дэвид И.; Гуптилл, Джеффри; Уолтер, Эммануэль Б.; Берланда-Скорца, Франсесо; Штадльбауэр, Даниэль; Уилсон, Патрик С.; Айдилло, Тереза; Бехзади, Мохаммад Амин; Бхавсар, Диша; Блисс, Карли; Капуано, Кристина; Карреньо, Хуан Мануэль; Хромикова, Вероника; Клейс, Карин; Кофлан, Линда; Фрейн, Алек В.; Гаст, Кристофер; Хавьер, Андрес; Цзян, Кайджун; Мариоттини, Кьяра; МакМахон, Миган; Макнил, Моника; Солорсано, Алисия; Штромайер, Ширин; Солнце, Вайна; Ван дер Вилен, Мари; Иннис, Брюс Л.; Гарсиа-Састре, Адольфо; Палезе, Питер; Краммер, Флориан (7 декабря 2020 г.). «Подход к универсальной вакцине против вируса гриппа на основе химерного гемагглютинина вызывает широкий и длительный иммунитет в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы I» . Природная медицина . 27 (1): 106–114. дои : 10.1038/s41591-020-1118-7 . ПМИД   33288923 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Universal_flu_vaccine&oldid=1229042447"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 947956765e81a9e1bdc395874e8fa9e6__1718365440
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/94/e6/947956765e81a9e1bdc395874e8fa9e6.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Universal flu vaccine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)