Деметилирующий агент
Деметилирующие агенты — это химические вещества, которые могут ингибировать метилирование , что приводит к экспрессии ранее гиперметилированных молчащих генов ( см. Метилирование#Рак подробнее ). Аналоги цитидина , такие как 5-азацитидин (азацитидин) и 5-азадеоксицитидин ( децитабин ), являются наиболее часто используемыми деметилирующими агентами. Они действуют путем ингибирования ДНК-метилтрансфераз . [1] для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) Оба соединения были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США . Азацитидин и децитабин продаются как Видаза и Дакоген соответственно. Азацитидин является первым препаратом, одобренным FDA для лечения МДС, и ему присвоен статус орфанного препарата . [2] [3] Прокаин — это агент, деметилирующий ДНК, обладающий ингибирующим действием на рост раковых клеток человека. [4] Существует множество других деметилирующих агентов, которые можно использовать для подавления роста других заболеваний. [5]
Механизм действия
[ редактировать ]О механизме действия этих препаратов известно очень мало. Однако в 2015 году было показано, что возможный механизм действия этих препаратов на клетки, инициирующие колоректальный рак, заключается в активации экспрессии дсРНК , что приводит к активации пути распознавания РНК MDA5 / MAVS, индуцируя своего рода вирусную мимикрию внутри клетки. [5]
Клинические применения
[ редактировать ]Замалчивание генов, вызванное аномальным метилированием ДНК, является основным фактором формирования раковых опухолей. Вариации метилирования ДНК нормальных клеток по сравнению со злокачественными клетками демонстрируют важный механизм пролиферации раковых клеток. Эти вариации особенно распространены в регуляции клеточного цикла, восстановлении ДНК и естественных механизмах подавления опухолей. Ведущая терапевтическая стратегия лечения солидных опухолей основана на использовании деметилирующих агентов для подавления метилирования ДНК в раковых новообразованиях. Азацитидин и децитабин являются часто используемыми деметилирующими агентами, тогда как децитабин значительно более эффективен в своих деметилирующих способностях. Оба эти препарата являются ингибиторами ДНК-метилтрансфераз (DNMT), ферментов, ответственных за метилирование ДНК. В 1970-х годах эти препараты показали многообещающие результаты при гематологическом раке у таких организмов, как мыши. FDA первоначально отказалось от клинического использования азацитидина из-за негативных побочных эффектов, вызванных повышенным уровнем токсичности. Однако в более поздних клинических исследованиях, проведенных на пациентах с МДС и миелодиспластическими синдромами, азацитидин показал эффективность и стабильные результаты, что привело к одобрению FDA в 2004 году. Коммерческое название азацитидина стало Видаза. Децитабин под коммерческим названием Дакоген получил одобрение FDA в 2006 году. По мере завершения новых исследований в области генетических мутаций, в частности, связанных с метилированием ДНК, эти препараты можно будет использовать с максимальной эффективностью для клинического лечения раковых опухолей. По состоянию на 2017 год не существовало одобренных деметилирующих агентов для лечения солидных опухолей, которые могут стать предметом исследований в будущем. Лечение с использованием деметилирующих агентов может иметь дальнейшее клиническое применение, воздействуя на раковые стволовые клетки и вызывая апоптоз. Деметилирующие агенты и их значимость в клинических исследованиях в качестве терапии для лечения лимфоцитарного лейкоза можно увидеть в. [6] Прокаин также можно использовать в качестве терапевтического средства для подавления роста раковых клеток у людей. Существует новый мир возможностей использования деметилирующих агентов для лечения различных заболеваний, таких как лейкемия и рак, в качестве терапевтического лечения. [7]
Прокаин (PCA) представляет собой деметилирующий агент, который считается эффективным в ингибировании роста раковых клеток человека. В нескольких исследованиях изучалось и выяснялось влияние прокаина на клетки рака печени человека и клетки рака молочной железы. Исследования показали, что прокаин, будучи ингибитором метилирования ДНК в клетках рака молочной железы, может эффективно вызывать гипометилирование и деметилирование всей группы геномов ДНК клеток рака молочной железы за счет снижения содержания в ДНК 5-метилцитозина. [8] Кроме того, прокаин может эффективно восстанавливать экспрессию генов-супрессоров опухолей путем деметилирования плотно гиперметилированной ДНК, обогащенной CpG. [8] Что касается клеток рака печени человека, прокаин способен уменьшать объем опухоли путем подавления жизнеспособности клеток HLE, HuH7 и HuH6, и он продемонстрировал эффективное ингибирование перехода S/G2/M в клетках HLE. [9]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Холлидей, Р.; Хо, Т. (2002). «Метилирование ДНК и эпигенетическое наследование». Методы . 27 (2): 179–83. дои : 10.1016/S1046-2023(02)00072-5 . ПМИД 12095278 .
- ^ Исса, Дж.П., Кантарджян, Х.М. и Киркпатрик, П. (2005). «Азацитидин». Nat Rev Drug Discov . 4 (4): 275–6. дои : 10.1038/nrd1698 . ПМИД 15861567 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Гор С.Д., Джонс К. и Киркпатрик П. (2006). «Децитабин». Nat Rev Drug Discov . 5 (11): 891–2. дои : 10.1038/nrd2180 . ПМИД 17117522 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Вильяр-Гареа А, Фрага МФ, Эспада Х, Эстеллер М (2003). «Прокаин представляет собой агент, деметилирующий ДНК, ингибирующий рост раковых клеток человека» (PDF) . Исследования рака . 63 (16): 4984–9. ПМИД 12941824 .
- ^ Jump up to: а б Рулуа Д., Лу Яу Х., Сингхания Р., Ван Ю., Данеш А., Шен С.Ю.; и др. (2015). «Агенты, деметилирующие ДНК, нацелены на клетки колоректального рака, индуцируя вирусную мимикрию с помощью эндогенных транскриптов» . Клетка . 162 (5): 961–73. дои : 10.1016/j.cell.2015.07.056 . ПМЦ 4843502 . ПМИД 26317465 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Хорхе №, Дж.; Гаспар #, Т.; Коста, Мичиган; Лапа, Б.; Алвес, Р.; Гонсалвес, AC; Сарменто-Рибейро, AB (23 июня 2022 г.). «Pb1856: деметилирующие агенты и ингибиторы гистондеацетилазы как новые терапевтические стратегии при хроническом лимфоцитарном лейкозе» . Гемасфера . 6 (Приложение): 1736–1737. дои : 10.1097/01.HS9.0000850276.60323.56 . ISSN 2572-9241 . ПМЦ 9429615 .
- ^ Inc, группа MULTILEARNING. «ДЕМЕТИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ И ИНГИБИТОРЫ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ КАК НОВЫЕ... Джоана Маргарида Хорхе» . библиотека.ehaweb.org . Проверено 06 декабря 2022 г.
{{cite web}}:|last=имеет общее имя ( справка ) - ^ Jump up to: а б Вильяр-Гареа, Ана; Фрага, Марио Ф.; Эспада, Иисус; Эстеллер, Манель (15 августа 2003 г.). «Прокаин является агентом, деметилирующим ДНК, обладающим эффектом ингибирования роста раковых клеток человека» . Исследования рака . 63 (16): 4984–4989. ПМИД 12941824 .
- ^ Мотохиса, Фумио, Кеничи; Арай, Макото, Ринтаро; Ёкосука, Осаму (27 июля 2007 г.). Тада , . Международная гепатология s12072-007-9014-5 1 : 355–364 doi : / . PMC 2716835 . . 10.1007 (3 )