Область контроля локуса
Область контроля локуса ( LCR дальнего действия ) представляет собой цис-регуляторный элемент , который усиливает экспрессию связанных генов в сайтах дистального хроматина . Он функционирует в зависимости от количества копий и является тканеспецифичным, как видно из селективной экспрессии генов β-глобина в эритроидных клетках . [ 1 ] Уровни экспрессии генов могут быть модифицированы с помощью LCR и генных проксимальных элементов, таких как промоторы , энхансеры и глушители . LCR функционирует путем рекрутинга комплексов модификации хроматина , коактиватора и транскрипции . [ 2 ] Его последовательность сохраняется во многих позвоночных, и сохранение конкретных участков может указывать на важность функции. [ 2 ] Он сравнивался с супер-энхенсом , поскольку оба выполняют дальний цис- регулирование посредством набора транскрипционного комплекса. [ 3 ]
История
[ редактировать ]Β-глобина LCR был идентифицирован более 20 лет назад в исследованиях трансгенных мышей. Эти исследования определили, что LCR был необходим для нормальной регуляции экспрессии гена бета-глобина. [ 4 ] Свидетельство о наличии этого дополнительного регуляторного элемента поступило от группы пациентов, у которой отсутствовала область 20 КБ вверх по течению от кластера β-глобина, которая была жизненно важна для экспрессии любого из генов β-глобина. Несмотря на то, что все сами гены и другие регуляторные элементы были нетронуты, без этого домена, ни один из генов в кластере β-глобина не экспрессировался. [ 5 ]
Примеры
[ редактировать ]Хотя название подразумевает, что LCR ограничен одной областью, это значение относится только к β-глобину LCR ( HBB-LCR ). Другие исследования показали, что один LCR может быть распределен в нескольких областях вокруг и внутри генов, которые он контролирует. LCR β-глобина у мышей и людей обнаружено 6–22 т.п.н. выше первого гена глобального гена ( Epsilon ). Он контролирует следующие гены: [ 1 ] [ 2 ]
- HBE1 , субъединица гемоглобина Epsilon (эмбриона)
- HBG2 , гемоглобин субъединица гамма-2 (плод)
- HBG1 , гемоглобин субъединица гамма-1 (плод)
- HBD , дельта субъединицы гемоглобина (взрослый)
- HBB , гемоглобин субъединица бета (взрослый)
Существует Opsin LCR ( Opsin-LCR ), контролирующий экспрессию OPN1LW , и первые копии OPN1MW на хромосоме X человека, выше по течению от этих генов. [ 6 ] Дисфункциональный LCR может вызвать потерю экспрессии обоих опсинов, что приводит к монохроматии синего конуса . [ 7 ] Этот LCR также сохраняется в телеострных рыбах, включая рыбок данио . [ 8 ]
По состоянию на 2002 год есть 21 область LCR, известные у человека. [ 1 ] По состоянию на 2019 год в базе данных NCBI зарегистрировано 11 человеческих LCR. [ 9 ]
Предлагаемые модели функции LCR
[ редактировать ]Хотя были проведены исследования, чтобы попытаться определить модель того, как функционирует LCR, данные для следующих моделей не поддерживаются или не поддерживаются. [ 1 ]
Модель петли
[ редактировать ]Факторы транскрипции связываются с гиперчувствительными ядрами сайтов и приводят к тому, что LCR образует цикл, который может взаимодействовать с промотором гена, который он регулирует. [ 1 ]
Модель отслеживания
[ редактировать ]Факторы транскрипции связываются с LCR, чтобы образовать комплекс. Комплекс движется вдоль спирали ДНК, пока он не сможет связываться с промотором гена, который он регулирует. После связанного транскрипционного аппарата увеличивает экспрессию генов. [ 1 ]
Облегченная модель отслеживания
[ редактировать ]Эта гипотеза сочетает в себе модели цикла и отслеживания, что позволяет предположить, что факторы транскрипции связываются с LCR, образуя цикл, который затем ищет и связывается с промотором гена, который он регулирует. [ 1 ]
Связывание модели
[ редактировать ]Факторы транскрипции связываются с ДНК из LCR с промотором упорядоченным образом, используя не- ДНК-связывающие белки и модификаторы хроматина. Это изменяет конформацию хроматина, чтобы обнажить транскрипционный домен. [ 1 ]
Болезни, связанные с LCR
[ редактировать ]Исследования у трансгенных мышей показали, что делеция LCR β-глобина вызывает конденсацию в гетерохроматическом состоянии. [ 1 ] [ 2 ] Это приводит к снижению экспрессии генов β-глобина, что может вызвать β-талассемию у людей и мышей.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Li Q, Peterson KR, Fang X, Stamatoyannopoulos G (ноябрь 2002 г.). "Локус управляющих областями" . Кровь . 100 (9): 3077–86. doi : 10.1182/blood-2002-04-1104 . PMC 2811695 . PMID 12384402 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Levings PP, Bungert J (март 2002 г.). «Человеческая область контроля бета-глобина» . Европейский журнал биохимии . 269 (6): 1589–99. doi : 10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x . PMID 11895428 .
- ^ Gurumurthy A, Shen Y, Gunn EM, Bungert J (январь 2019). «Фазовое разделение и регуляция транскрипции: Являются ли суперзащитники и области управления локусом первичными сайтами транскрипционного комплекса сборки?» Полем Биологии . 41 (1): E1800164. doi : 10.1002/bies.201800164 . PMC 6484441 . PMID 30500078 .
- ^ Герштейн М.Б., Брюс С., Розовски Дж.С., Чжэн Д., Дю Дж., Корбель Дж.О. и др. (Июнь 2007 г.). «Что такое ген, пост-кодовый? История и обновленное определение» . Исследование генома . 17 (6): 669–81. doi : 10.1101/gr.6339607 . PMID 17567988 .
- ^ Nussbaum R, McInnes R, Willard H (2016). Thompson & Thompson Genetics in Medicine (Восьмое изд.). Филадельфия: Elsevier. п. 200
- ^ Deeb SS (июнь 2006 г.). «Генетика вариации в цветовом зрении человека и мозаике конуса сетчатки». Текущее мнение в области генетики и развития . 16 (3): 301–7. doi : 10.1016/j.gde.2006.04.002 . PMID 16647849 .
- ^ Кэрролл Дж., Росси Э.А., Портер Дж., Нейц Дж., Рорда А., Уильямс Д.Р., Нейц М. (сентябрь 2010 г.). «Удаление x-связанной области контрольной области генов опсина (LCR) приводит к нарушению конусной мозаики» . Видение исследования . 50 (19): 1989–99. doi : 10.1016/j.visres.2010.07.009 . PMC 3005209 . PMID 20638402 .
- ^ Там К.Дж., Уотсон К.Т., Массах С., Колибаба А.М., Бреден Ф., Префонтейн Г.Г., Бейшлаг ТВ (ноябрь 2011 г.). «Регуляторная функция консервативных последовательностей вверх по течению от давно волнистых чувствительных генов опсина в телеострных рыбах» . Видение исследования . 51 (21–22): 2295–303. doi : 10.1016/j.visres.2011.09.010 . PMID 21971525 .
- ^ «Поиск:« область управления локусом »[заголовок] и« Homo sapiens »[porgn] и живой [Prop]» . Ген NCBI . Получено 20 августа 2019 года .