Транскрипт, связанный с латентностью HHV
Связанный с латентностью транскрипт HHV ( LAT HHV ) представляет собой участок РНК который накапливается в клетках, содержащих длительные или латентные , инфекции вируса герпеса человека (HHV). LAT РНК производится путем генетической транскрипции из определенного участка вирусной ДНК . LAT регулирует вирусный геном и мешает нормальной деятельности инфицированной клетки-хозяина.
Вирус герпеса может вызывать пожизненную инфекцию, во время которой популяция вируса- резервуара выживает в нервных клетках хозяина в течение длительного периода времени. Такая длительная инфекция герпеса требует клеточной инфекции, известной как латентная инфекция. При латентной инфекции метаболизм клетки-хозяина нарушается. Хотя инфицированная клетка обычно подвергается организованной гибели или удаляется иммунной системой , последствия производства ЛАТ мешают этим нормальным процессам.
отличают от литической Латентную инфекцию ; при литической инфекции образуется много частиц вируса герпеса, которые затем взрываются или лизируют клетку-хозяина. Литическую инфекцию иногда называют «продуктивной» инфекцией. Латентные клетки содержат вирус в течение длительного времени, а затем иногда преобразуются в продуктивную инфекцию, что может привести к рецидиву симптоматических симптомов герпеса .
В латентном периоде большая часть ДНК герпеса неактивна, за исключением ЛАТ, которая накапливается внутри инфицированных клеток. Область ДНК ВГЧ, кодирующая LAT, известна как LAT-ДНК. После сплайсинга LAT представляет собой транскрипт (или интрон ) длиной 2,0 тыс. оснований, полученный из LAT-ДНК размером 8,3 т.п.н. Область ДНК, содержащая LAT-ДНК, известна как область транскрипта, связанная с латентностью . [ 1 ]
LAT в основном выполняет две функции: подавляет апоптоз , благодаря чему латентно инфицированные клетки-хозяева остаются живыми для резервуара; [ 2 ] и подавляет экспрессию литических генов во время латентной инфекции. [ 3 ]
Регуляция литических генов
[ редактировать ]Ген полипептида 0 инфицированных клеток HHV (ICP0) экспрессируется очень рано во время литической инфекции и по этой причине называется геном немедленно-раннего герпеса. LAT размером 2,0 т.п.н. В 1991 году Фаррелл и его коллеги сообщили, что интрон заканчивается на 5'-конце антисмысловой РНК из 750 оснований, комплементарной для гена ICP0. [ 1 ]
В 2005 году Цин-Инь Ван и его коллеги из Гарвардской медицинской школы , используя анализы, сравнивающие LAT-отрицательные и LAT-положительные штаммы вируса, пришли к выводу, что экспрессия LAT в нейронах подавляет экспрессию нескольких продуктов литического гена, включая ICP4 и тимидинкиназу. Экспрессия LAT приводит к изменениям гистонов , превращая таким образом части вирусной ДНК в известную непродуктивную форму. как гетерохроматин . [ 3 ]
Вирус ветряной оспы обезьян (SVV) представляет собой вирус ветряной оспы (род подсемейства Alphaherpesvirinae ), который экспрессирует гомолог LAT HHV, известный как LAT SVV, и аналог ICP0 HHV, известный как SVV-ORF61 (открытая рамка считывания). SVV LAT кодируется таким образом, что он содержит антисмысловую копию SVV-ORF61, и что экспрессия SVV LAT во время латентного периода подавляет экспрессию ORF61 и других продуктов непосредственно-раннего гена SVV. [ 4 ]
Хроматиновый изолятор
[ редактировать ]ДНК LAT содержит границу активации между активированной LAT-ДНК и неактивной литической вирусной ДНК, называемой изолятором хроматина . [ 5 ] CCCTC-связывающий фактор ( CTCF ) представляет собой белок цинковых пальцев , который естественным образом встречается в некоторых клетках человека. CTCF локализован в ядре клеток. CTCF был показан [ 6 ] естественным образом регулировать экспрессию линейной дцДНК человека путем связывания с целевыми последовательностями или мотивами ДНК . Связывание CTCF с ДНК может привести к образованию готового к транскрипции эухроматина за счет активности гистона H3, ацетилирующей которая возникает в результате связывания CTCF. Ацетилирование гистонов способствует транскрипции ДНК в РНК , а затем в белковые продукты. [ 6 ]
в марте 2006 года, Исследование Медицинского колледжа Университета Флориды, проведенное показало, что экспрессия генома вируса герпеса может частично регулироваться путем связывания CTCF с мотивами, связывающими CTCF . Исследователи использовали анализ последовательности и количественные геномные анализы ДНК ВГЧ. В исследовании, проведенном в Университете Флориды, было обнаружено, что область LAT содержит область связывания CTCF внутри области размером 1,5 тыс. оснований (пара оснований), а также «элемент, подобный изолятору хроматина». [ 5 ] Исследование, проведенное в мае 2007 года в Институте Вистар, локализовало мотив связывания LAT CTCF в последовательности интрона LAT длиной 800 п.о. и продемонстрировало, что эта область изолирует активированный хроматин LAT от репрессированного хроматина, который в противном случае продуцировал бы литический белок HHV Infected Cell Polypeptide. 0 (ICP0) . [ 7 ]
Вмешательство клеточных путей
[ редактировать ]Утверждалось, что часть LAT HSV-1 состоит из интерферирующей микроРНК (миРНК), называемой mir-LAT . Показано, что эта микроРНК подавляет трансформирующий фактор роста -β1 (TGF-β1) и SMAD3. Эти эффекты блокируют апоптоз , или нормальную запрограммированную гибель клеток . [ 8 ] Однако, хотя HSV действительно подавляет апотопс, конкретная микроРНК стала рассматриваться как экспериментальный артефакт, и поэтому статья была отозвана. [ 9 ]
Другие исследования показали, что продукты первых 4658 нуклеотидов LAT ингибируют факторы клеточной смерти каспазы -8 и каспазы-9. [ 2 ] Дальнейшие исследования показали, что LAT HHV-8 продуцирует РНК, которая препятствует не экспрессии TGF-β1 и SMAD3, а снижает экспрессию белка тромбоспондина -1 (THBS-1). В свою очередь, снижение уровня THBS-1 снижает выработку TGF-β1 и SMAD3, подавляя апоптоз. [ 10 ]
Белковые продукты
[ редактировать ]Экзонные части LAT-ДНК производят два белковых продукта с повторами длиной 17 аминокислот, называемых белками, связанными с латентностью ВГЧ, или LR-ORF1 и LR-ORF2. Об этих двух белках мало что известно ( P17588 и P17589 при HHV-1; K4PBJ5 и Q77CA8 при BHV-1), хотя потеря ORF2 у бычьего герпесвируса-1 (BHV-1), по-видимому, действительно мешает установлению латентного периода. [ 11 ] Было показано, что ORF2 обладает свойствами связывания ДНК. По-видимому, он отвечает за ингибирование апотопса. [ 12 ]
Сноски
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Фаррелл М.Дж., Добсон А.Т., Фельдман Л.Т. (1 февраля 1991 г.). «Транскрипт, связанный с латентностью вируса простого герпеса, представляет собой стабильный интрон» . Труды Национальной академии наук . 88 (3): 790–794. Бибкод : 1991PNAS...88..790F . дои : 10.1073/pnas.88.3.790 . ПМК 50899 . ПМИД 1846963 .
- ^ Перейти обратно: а б Хендерсон Дж., Пэн В., Джин Л., Пернг Г.К., Несберн А.Б., Векслер С.Л., Джонс С. (декабрь 2002 г.). «Регуляция апоптоза, индуцированного каспазой 8 и каспазой 9, с помощью транскрипта, связанного с латентной латентностью вируса простого герпеса 1 типа». Журнал нейровирусологии . 8 (2): 103–111. дои : 10.1080/13550280290101085 . ПМИД 12491160 .
- ^ Перейти обратно: а б Ван QY, Чжоу С., Джонсон К.Е., Колгроув Р.К., Коэн Д.М., Найп Д.М. (1 ноября 2005 г.). «Ген транскрипта, связанный с латентностью герпесвируса, способствует сборке гетерохроматина на промоторах вирусного литического гена при латентной инфекции» . Труды Национальной академии наук . 102 (44): 16055–16059. Бибкод : 2005PNAS..10216055W . дои : 10.1073/pnas.0505850102 . ПМК 1266038 . ПМИД 16247011 .
- ^ Оу Ю, Дэвис К.А., Трейна-Дорге В., Грей В.Л. (16 мая 2007 г.). «Вирус ветряной оспы обезьян экспрессирует связанный с латентным периодом транскрипт, который является антисмысловым к мРНК ORF 61 (ICP0) в нервных ганглиях латентно инфицированных обезьян» . Журнал вирусологии . 81 (15): 8149–8156. дои : 10.1128/JVI.00407-07 . ЧВК 1951321 . ПМИД 17507490 .
- ^ Перейти обратно: а б Амелио А.Л., Макэнани П.К., Блум, округ Колумбия (март 2006 г.). «Элемент, подобный изолятору хроматина, в области транскрипта, связанной с латентной латентностью вируса простого герпеса типа 1, связывает CCCTC-связывающий фактор и проявляет активность по блокированию энхансеров и подавлению активности» . Журнал вирусологии . 80 (5): 2358–2368. дои : 10.1128/JVI.80.5.2358-2368.2006 . ПМЦ 1395413 . ПМИД 16474142 .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген: Ctcf (CCCTC-связывающий фактор) Rattus norvegicus» . База данных генома крыс . Проверено 9 декабря 2020 г.
- ^ Чен Ц, Линь Л., Смит С., Хуан Дж., Бергер С.Л., Чжоу Дж. (май 2007 г.). «CTCF-зависимый хроматиновый пограничный элемент между латентно-ассоциированным транскриптом и промоторами ICP0 в геноме вируса простого герпеса типа 1» . Журнал вирусологии . 81 (10): 5192–5201. дои : 10.1128/JVI.02447-06 . ПМК 1900208 . PMID 17267480 .
- ^ Гупта А., Гартнер Дж. Дж., Сетупати П., Хацигеоргиу А.Г., Фрейзер Н.В. (31 мая 2006 г.). «Антиапоптотическая функция микроРНК, кодируемой транскриптом, связанным с латентностью HSV-1» (PDF) . Природа . 442 (7098): 82–85. Бибкод : 2006Natur.442...82G . дои : 10.1038/nature04836 . ПМИД 16738545 . S2CID 4424780 . (Отозвано, см. дои : 10.1038/nature06621 , ПМИД 18235505 ) (Убрано)
- ^ Гупта, А.; Гартнер, Джей Джей; Сетупати, П.; Хацигеоргиу, АГ; Фрейзер, Северо-Запад (31 января 2008 г.). «Примечание к опровержению: Антиапоптотическая функция микроРНК, кодируемой транскриптом, связанным с латентным периодом HSV-1» . Природа . 451 (7178): 600. doi : 10.1038/nature06621 . ПМИД 18235505 .
- ^ Самолс М.А.; Скальский Р.Л.; Мальдонадо AM; Рива А; Лопес MC; и др. (2007). «Идентификация клеточных генов, на которые нацелены микроРНК, кодируемые KSHV» . ПЛОС Патогены . 3 (5): е65. дои : 10.1371/journal.ppat.0030065 . ПМК 1876501 . ПМИД 17500590 .
- ^ Цзян Ю, Инман М, Чжан Ю, Посадас Н.А., Джонс С. (март 2004 г.). «Мутация в гене, связанном с латентностью бычьего герпесвируса 1, ингибирует экспрессию белка в открытой рамке считывания 2 и соседней рамке считывания во время продуктивной инфекции» . Журнал вирусологии . 78 (6): 3184–3189. дои : 10.1128/jvi.78.6.3184-3189.2004 . ПМЦ 353721 . ПМИД 14990740 .
- ^ Питтаякхаджонвут Д., Синани Д., Джонс К. (май 2013 г.). «Белок (ORF2), кодируемый латентным геном бычьего герпесвируса 1, взаимодействует с ДНК» . Журнал вирусологии . 87 (10): 5493–5501. дои : 10.1128/JVI.00193-13 . ПМЦ 3648144 . ПМИД 23468493 .