Как подвиды
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Код ATC |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| Химический | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 34 H 56 Cl 4 N 18 O 2 |
| Молярная масса | 890.75 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Semapimod ( Inn ), ранее известный как CNI-1493 , является новым исследованием, которое имеет противовоспалительное , [ 1 ] антицитокин , [ 2 ] иммуномодулирующий , [ 3 ] противовирусное средство [ 4 ] и противомалярийный [ 5 ] характеристики.
История
[ редактировать ]Semapimod был разработан в бывшем институте медицинских исследований Пикауса и в настоящее время лицензирован на цитокиновые Pharmasciences. В 2000 году цитокиновые Pharmasciences лицензировали противоинфекционные применения Semapimod к Axxima Pharmaceuticals, но Axxima стала неплатежеспособным в декабре 2004 года, и его активы были приобретены GPC Biotech, который недавно объединился в Agennix AG. Несмотря на то, что в этих объявлениях о слияниях не было указано в этих объявлениях о слияниях, Cytokine Pharmasciences в настоящее время не указано, что в настоящее время не указано никаких лицензиатов для Semapimod на своем веб -сайте. [ Цитация необходима ]
Механизм действия
[ редактировать ]Семапимод был впервые разработан для ингибирования синтеза оксида азота с помощью воспалительных макрофагов посредством ингибирования поглощения аргинина , который требуется макрофаги для синтеза оксида азота. [ 1 ] Впоследствии было обнаружено, что подавление синтеза оксида азота происходило даже при семяпимодных концентрациях в 10 раз меньше, чем требуется для ингибирования поглощения аргинина, что позволяет предположить, что эта молекула была более общим ингибитором воспалительных реакций. [ 2 ] Дальнейшая работа показала, что Semapimod подавлял трансляции эффективность фактора некроза опухоли . [ 6 ] Specifically, semapimod was found to be an inhibitor of В частности [ 7 ] Удивительно, однако, что в настоящее время считается, что основной способ действия in vivo-путем стимуляции блуждающего нерва, тем самым снижая регуляцию воспалительных путей посредством недавно обнаруженного холинергического противовоспалительного пути. [ 8 ] [ 9 ]
Фармакология и клинические испытания
[ редактировать ]В доклиническом исследовании у крыс было обнаружено, что Semapimod подавляет индукцию цитокиновой штурки с помощью противоопухолевого цитокинового интерлейкина-2 (IL-2) без снижения его противораковых свойств, позволяя вводить большие дозы IL-2. [ 10 ] Последующее исследование I фазы у людей не смогло показать увеличение переносимой дозы IL-2, хотя наблюдались показания фармакологической активности в качестве ингибитора выработки фактора некроза опухоли. [ 11 ]
В предварительном клиническом исследовании SEMAPIMOD у пациентов с умеренной до тяжелой болезнью Крона наблюдались положительные клинические изменения, включая эндоскопическое улучшение, положительные реакции у некоторых пациентов, не реагирующих на инфликсимаб , заживление фистул и показания для сужения стероидов; Не наблюдалось значительных побочных эффектов. [ 12 ]
В небольшом клиническом исследовании против панкреатита после ERCP не наблюдалось значительного подавления, хотя исследователи наблюдали значительное снижение заболеваемости гиперамиласемии и уровней амилазы после ERCP. [ 13 ]
В приведенных выше клинических испытаниях семяпимод тетрагидрохлорид вводили внутривенно. У этого маршрута есть недостатки, такие как доза, ограничивающий флебит. Недавно цитокиновые Pharmasciences объявили о разработке новых солевых форм семипимода, которые, как говорят, перорально поглощаются; Было завершено клиническое испытание на фазу I одной из этих солевых форм, CPSI-2364, и на 2010 год запланировано исследование II фазы.
Химия
[ редактировать ]Семапимод синтезируется путем реагирования 3,5-диаацетиланилина [ 14 ] с себакоилхлоридом в присутствии пиридина с последующей реакцией полученного тетракетона с аминогуанидина . гидрохлоридом [ 1 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в Bianchi M, Ulrich P, Bloom O, Meistrell M, Zimmerman GA, Schmidtmayerova H, et al. (Март 1995 г.). «Ингибитор транспорта аргинина макрофага и продукции оксида азота (CNI-1493) предотвращает острое воспаление и летальность эндотоксина» . Молекулярная медицина . 1 (3): 254–66. doi : 10.1007/bf03401550 . PMC 2229913 . PMID 8529104 .
- ^ Jump up to: а беременный Bianchi M, Bloom O, Raabe T, Cohen PS, Chesney J, Sherry B, et al. (Март 1996 г.). «Подавление провоспалительных цитокинов в моноцитах с помощью тетравалентного гуанилгидразона» . Журнал экспериментальной медицины . 183 (3): 927–36. doi : 10.1084/jem.183.3.927 . PMC 2192362 . PMID 8642296 .
- ^ Martiney JA, Rajan AJ, Charles PC, Cerami A, Ulrich PC, MacPhail S, et al. (Июнь 1998 г.). «Профилактика и лечение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита с помощью CNI-1493, макрофаг-деактивирующим агентом» (бесплатный полный текст) . Журнал иммунологии . 160 (11): 5588–95. doi : 10.4049/jimmunol.160.11.5588 . PMID 9605164 . S2CID 12503616 .
- ^ Hauber I, Bevec D, Heukeshoven J, Krätzer F, Horn F, Choidas A, et al. (Январь 2005 г.). «Идентификация клеточной дезоксигипузинсинтазы в качестве новой мишени для антиретровирусной терапии» . Журнал клинических исследований (бесплатный полный текст). 115 (1): 76–85. doi : 10.1172/JCI21949 . PMC 539192 . PMID 15630446 .
- ^ Specht S, Sarite SR, Hauber I, Hauber J, Görbig UF, Meier C, et al. (Май 2008 г.). «Гуанилгидразон CNI-1493: ингибитор с двойной активностью против ингибирования малярии провоспалительного высвобождения цитокинов-клеток-хозяев и паразитной дезоксигипузин-синтазы». Паразитологические исследования . 102 (6): 1177–84. doi : 10.1007/s00436-008-0891-x . PMID 18256853 . S2CID 27771876 .
- ^ Cohen PS, Nakshatri H, Dennis J, Caragine T, Bianchi M, Cerami A, Tracey KJ (апрель 1996 г.). «CNI-1493 ингибирует фактор некроза опухоли моноцитов/макрофагов путем подавления эффективности трансляции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (9): 3967–71. Bibcode : 1996pnas ... 93.3967c . doi : 10.1073/pnas.93.9.3967 . PMC 39469 . PMID 8632999 .
- ^ Cohen PS, Schmidtmayerova H, Dennis J, Dubrovsky L, Sherry B, Wang H, et al. (Май 1997). «Критическая роль P38 MAP-киназы в репликации ВИЧ-1 Т-клеток» . Молекулярная медицина . 3 (5): 339–46. doi : 10.1007/bf03401812 . PMC 2230081 . PMID 9205949 .
- ^ Трейси К.Дж. (февраль 2007 г.). «Физиология и иммунология холинергического противовоспалительного пути» . Журнал клинических исследований (бесплатный полный текст). 117 (2): 289–96. doi : 10.1172/jci30555 . PMC 1783813 . PMID 17273548 .
- ^ OKE SL, Tracey KJ (март 2008 г.). «От CNI-1493 до иммунологического гомункула: физиология воспалительного рефлекса» (бесплатный полный текст) . Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 512–7. Citeseerx 10.1.1.527.419 . doi : 10.1189/jlb.0607363 . PMID 18065685 . S2CID 612157 .
- ^ Kemeny MM, Botchkina GI, Ochani M, Bianchi M, Urmacher C, Tracey KJ (апрель 1998 г.). «Тетравалентный гуанилгидразон CNI-1493 блокирует токсические эффекты интерлейкина-2 без снижения противоопухолевой эффективности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (8): 4561–6. Bibcode : 1998pnas ... 95.4561K . doi : 10.1073/pnas.95.8.4561 . PMC 22529 . PMID 9539777 .
- ^ Atkins MB, Redman B, Mier J, Gollob J, Weber J, Sosman J, et al. (Март 2001 г.). «Фаза I исследования CNI-1493, ингибитора высвобождения цитокинов, в сочетании с высокими дозами интерлейкина-2 у пациентов с раком почек и меланомой». Клиническое исследование рака . 7 (3): 486–92. PMID 11297238 .
- ^ Hommes D, Van Den Blink B, Plasse T, Bartelsman J, Xu C, Macpherson B, et al. (Январь 2002). «Ингибирование активируемых стрессом киназ индуцирует клиническое улучшение при болезни Крона от умеренной до тяжелой степени» . Гастроэнтерология . 122 (1): 7–14. doi : 10.1053/gast.2002.30770 . PMID 11781274 .
- ^ Van Westerloo DJ, Rauws EA, Hommes D, De Vos AF, Van Der Repl T, Powers BL, et al. (Август 2008 г.). «Предварительная инфузия Semapimod, митоген-активированный ингибитор протеинкиназ, снижает гиперамиласемию после ERCP, но не панкреатит». Желудочно -кишечная эндоскопия . 68 (2): 246–54. doi : 10.1016/j.gie.2008.01.034 . PMID 18455169 .
- ^ Ульрих П., Керами А (январь 1984 г.). «Трипаноцид 1,3-арилен дикетон бис (гуанилгидразон) с. Структурные отношения между замещенными и гетероциклическими аналогами». Журнал лекарственной химии . 27 (1): 35–40. doi : 10.1021/jm00367a007 . PMID 6690682 .