Angptl8
| Angptl8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | Angptl8 , Pro1185, Pvpa599, FIRS, TD26, C19ORF80, бетатрофин, ангиопоэтин, как 8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 616223 ; MGI : 3643534 ; Гомологен : 83285 ; GeneCards : Angptl8 ; OMA : Angptl8 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ANGPTL8 (также известный как липасин , ранее бетатрофин ) является белком , который у людей кодируется C19ORF80 геном .
Ген
[ редактировать ]Ген Angptl8 лежит на мышиной хромосоме 9 (символ гена: GM6484 ) и на хромосоме человека 19 (символ гена: C19ORF80 ).
Открытие
[ редактировать ]Ген Angptl8 был обнаружен в 2012 году как RIFL, Lipasin и Angptl8. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] В 2013 году Мелтон и YI из Гарварда предложили, что Angptl8 способствует пролиферации островковых клеток поджелудочной железы мыши. Эти результаты заставили авторов предложить альтернативное название для Angptl8, бетатрофина. [ 8 ] Тем не менее, связь между ANGPTL8 и пролиферацией островков была быстро доказана неверной другими исследователями. [ 9 ] Фактически, в декабре 2016 года была отозвана оригинальная статья Мелтона и Йи, в которой была отложена связь между ячейками Angptl8 и островками. Тем не менее, имя Бетатрофин продолжает использоваться. Учитывая гомологию Angptl8 с Angptl4 и Angptl3 и, учитывая, что Angptl8 не способствует пролиферации бета -клеток, название бетатрофин следует забросить в пользу Angptl8. [ 10 ]
Функция
[ редактировать ]Кодированный белок 22 кДа содержит N-концевой сигнал секреции и два домена с спиральной катушкой и является членом семейства белков, подобных ангиопоэтин (ANGPTL) . Однако, в отличие от других белков Angptl, Angptl8 отсутствует C-концевой фибриноген-подобный домен, и поэтому он является атипичным членом семейства Angptl. [ 11 ] Было показано, что Angptl8 образует комплексы с Angptl3 с кажущейся стехиометрией 3: 1 angptl3 до angptl8 соответственно. [ 12 ] Образование этих комплексов, по-видимому, требует внутриклеточного совместного складывания, поскольку смешивание Angptl8 и Angptl3 внеклеточно не приводит к сложному образованию. [ 13 ] Angptl8 экспрессируется в печеночной ткани и секретируется в циркуляцию, чтобы для эффективной секреции Angptl8 он должен сформировать комплекс с Angptl3. [ 13 ] Только Angptl8 демонстрирует небольшую ингибирующую способность и должен образовывать комплекс с Angptl3 , чтобы ингибировать фермент липопротеин -липазу (LPL), и было показано, что он значительно способствует способности Angptl3 ингибировать LPL . [ 13 ] [ 14 ] У мышей Angptl8 секретируется печенью и жировой ткани, сверхэкспрессия печени Angptl8 вызывает повышение уровня циркулирующих триглицеридов . [ 5 ] [ 6 ]
Несмотря на повышенную активность LPL-плазмы после гепарина, у мышей, лишенных Angptl8, заметно уменьшенное поглощение липопротеином с очень низкой плотностью с жирных кислот в белую жировую ткань (WAT). [ 15 ] Дефект в поглощении жирных кислот у WAT у мышей Angptl8-Null, вероятно, обусловлен повышенным поглощением жирных кислот сердцем и скелетными мышцами из-за повышенной активности LPL в этих двух тканях, [ 16 ] Как предполагает модель Angptl3-4-8. [ 17 ]
Было предложено увеличить скорость, с которой бета-ячейки подвергаются делению клеток . Инъекция мышей с кДНК Angptl8 снизила уровень сахара в крови (т.е. гипогликемия), предположительно из -за действия на поджелудочную железу . Тем не менее, лечение островков человека с Angptl8 не может увеличить деление бета-клеток. [ 18 ] Кроме того, исследования на мышах, нокаутированных по angptl8, не поддерживают роль Angptl8 в контроле роста бета-клеток, но в то же время указывают на четкую роль в регуляции уровней триглицеридов в плазме. [ 19 ] Основываясь на этих исследованиях, можно с уверенностью сказать, что представление о том, что Angptl8 способствует расширению бета -клеток, является мертвым, что стало официальным в результате отвода оригинальной статьи. [ 18 ] [ 20 ] Удаление ANGPTL8, по -видимому, не влияет на толерантность к глюкозе и инсулину у мышей. [ 15 ]
Структура
[ редактировать ]Трехмерная структура ни одного из членов ангиопоэтина, подобных белкам (Angptls), до сих пор не доступна. [ когда? ] Однако структура Angptl8 была предсказана гомологическим моделированием, а также сообщается в литературе. [ 21 ] Он состоит из альфа-спиралей, и его последовательность демонстрируют высокое сходство с доменами спиральной камеры Angptl3 и Angptl4 .
Путь
[ редактировать ]Регуляторный путь Angptl8 был недавно построен путем интеграции информации о его известных транскрипционных факторах, которые доступны в хранилище данных Wikipathways с идентификатором пути WP3915 . [ 22 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Было надеждается, что Angptl8 или его гомолог у людей могут обеспечить эффективное лечение диабета 2 типа и, возможно, даже диабет I типа . [ 8 ] К сожалению, поскольку новые данные сильно ставят под сомнение способность ANGPTL8 увеличивать репликацию бета-клеток, его потенциальное использование в качестве терапии для диабета 2 типа ограничено. [ 19 ] Ингибирование Angptl8 представляет собой возможную терапевтическую стратегию гипертриглицеридемии . [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000130173 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000047822 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Чжан Р. (август 2012 г.). «Липасин, новый питательно регулируемый фактор, обогащенный печеной, который регулирует уровни триглицеридов в сыворотке». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 424 (4): 786–792. doi : 10.1016/j.bbrc.2012.07.038 . PMID 22809513 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Рен Г, Ким Джи, SMAS CM (август 2012 г.). «Идентификация RIFL, нового адипоцитов, обогащенного инсулиновой мишенью, с роли в метаболизме липидов» . Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм . 303 (3): E334 - E351. doi : 10.1152/ajpendo.00084.2012 . PMC 3423120 . PMID 22569073 .
- ^ Quagliarini F, Wang Y, Kozlitina J, Grishin NV, Hyde R, Boerwinkle E, et al. (Ноябрь 2012). «Атипичный ангиопоэтинский белок, который регулирует Angptl3» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (48): 19751–19756. BIBCODE : 2012PNAS..10919751Q . doi : 10.1073/pnas.1217552109 . PMC 3511699 . PMID 23150577 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Yi P, Park JS, Melton DA (май 2013). «Бетатрофин: гормон, который контролирует пролиферацию β -клеток поджелудочной железы» . Клетка . 153 (4): 747–758. doi : 10.1016/j.cell.2013.04.008 . PMC 3756510 . PMID 23623304 . (Втянут, см doi : 10.1016/j.cell.2016.12.017 , PMID 28038792 , Retraction Watch )
- ^ Gusarova V, Alexa CA, Na E, Stevis PE, Xin Y, Bonner-Weir S, et al. (Октябрь 2014). «Angptl8/Бетатрофин не контролирует расширение бета -клеток поджелудочной железы» . Клетка . 159 (3): 691–696. doi : 10.1016/j.cell.2014.09.027 . PMC 4243040 . PMID 25417115 .
- ^ Zhang R, Abou-Samra AB (март 2013 г.). «Новые роли липасина в качестве критического регулятора липидов». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 432 (3): 401–405. doi : 10.1016/j.bbrc.2013.01.129 . PMID 23415864 .
- ^ Fu Z, Yao F, Abou-Samra AB, Zhang R (январь 2013 г.). «Липасин, терморегулированный в коричневом жире, является новым, но нетипичным членом семейства ангиопоэтин, подобных белкам». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 430 (3): 1126–1131. doi : 10.1016/j.bbrc.2012.12.025 . PMID 23261442 .
- ^ Chen YQ, Pottanat TG, Siegel RW, Ehsani M, Qian YW, Zhen EY, et al. (Август 2020). «Ангиопоэтин-подобный белок 8 дифференциально регулирует Angptl3 и Angptl4 во время постпрандиального распределения жирных кислот» . Журнал липидных исследований . 61 (8): 1203–1220. doi : 10.1194/jlr.ra120000781 . PMC 7397750 . PMID 32487544 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Chi X, Britt EC показывает HW, Hjelmaas AJ, Shetty SK, Cushing EM, et al. (Октябрь 2017). «Angptl8 способствует способности ANGPTL3 связывать и ингибировать липопротеин -липазу» . Молекулярный метаболизм . 6 (10): 1137–1149. doi : 10.1016/j.molmet.2017.06.014 . PMC 5641604 . PMID 29031715 .
- ^ Haller JF, Mintah IJ, Shihanian LM, Stevis P, Buckler D, Alexa-Braun CA, et al. (Июнь 2017 г.). «Angptl8 требует, чтобы Angptl3 ингибировал липопротеин -липазу и плазменную очистку триглицеридов» . Журнал липидных исследований . 58 (6): 1166–1173. doi : 10.1194/jlr.m075689 . PMC 5454515 . PMID 28413163 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Wang Y, Quagliarini F, Gusarova V, Gromada J, Valenzuela DM, Cohen JC, et al. (Октябрь 2013). «Мыши, лишенные Angptl8 (бетатрофин), нарушал метаболизм триглицеридов без нарушения гомеостаза глюкозы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (40): 16109–16114. Bibcode : 2013pnas..11016109W . doi : 10.1073/pnas.1315292110 . PMC 3791734 . PMID 24043787 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Fu Z, Abou-Samra AB, Zhang R (декабрь 2015 г.). «Моноклональное антитело липасин/Angptl8 снижает сывороточные триглицериды мыши, включающие повышенную постпрандиальную активность сердечной липопротеиновой липазы» . Научные отчеты . 5 : 18502. Bibcode : 2015natsr ... 518502f . doi : 10.1038/srep18502 . PMC 4685196 . PMID 26687026 .
- ^ Чжан Р. (апрель 2016 г.). «Модель Angptl3-4-8, молекулярный механизм для транспорта триглицеридов» . Открытая биология . 6 (4): 150272. DOI : 10.1098/rsob.150272 . PMC 4852456 . PMID 27053679 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Jiao Y, Le Lay J, Yu M, Naji A, Kaestner KH (апрель 2014 г.). «Повышенная экспрессия печеночного бетатрофина мыши не увеличивает репликацию β-клеток человека в условиях пересадки» . Диабет . 63 (4): 1283–1288. doi : 10.2337/db13-1435 . PMC 3964501 . PMID 24353178 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Gusarova V, Alexa CA, Na E, Stevis PE, Xin Y, Bonner-Weir S, et al. (Октябрь 2014). «Angptl8/Бетатрофин не контролирует расширение бета -клеток поджелудочной железы» . Клетка . 159 (3): 691–696. doi : 10.1016/j.cell.2014.09.027 . PMC 4243040 . PMID 25417115 .
- ^ Стюарт AF (апрель 2014 г.). «Бетатрофин против горького трофина и слона в комнате: время для нового нормы в исследовании регенерации β-клеток» . Диабет . 63 (4): 1198–1199. doi : 10.2337/db14-0009 . PMC 3964499 . PMID 24651805 .
- ^ Siddiqa A, Ahmad J, Ali A, Paracha RZ, Bibi Z, Aslam B (апрель 2016 г.). «Структурная характеристика Angptl8 (бетатрофин) с его взаимодействующей партнерской липопротеин -липазой». Вычислительная биология и химия . 61 : 210–220. doi : 10.1016/j.compbiolchem.2016.01.009 . PMID 26908254 .
- ^ Siddiqa A, Cirillo E, Tareen SH, Ali A, Kutmon M, Eijssen LM, et al. (Октябрь 2017). «Визуализация регуляторной роли ангиопоэтинподобного белка 8 (ANGPTL8) в метаболических путях глюкозы и липидов» . Геномика . 109 (5–6): 408–418. doi : 10.1016/j.ygeno.2017.06.006 . PMID 28684091 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Human C19ORF80 местоположение генома и C19ORF80 страница генов в браузере UCSC Genome .