Мышиные модели синдрома Дауна

Мышиные модели часто использовались для изучения синдрома Дауна из-за близкого сходства геномов мышей и людей, а также преобладания использования мышей в лабораторных исследованиях.

Фон

Трисомия 21, дополнительная копия 21-й хромосомы , ответственна за возникновение синдрома Дауна, а 16- я хромосома мыши очень похожа на 21-ю хромосому человека. ^{[ 1 ]} В 1979 году трисомия мышиной хромосомы 16 (Ts16) впервые показала потенциал стать модельным организмом для синдрома Дауна у человека. ^{[ 2 ]} Однако эмбрионы Ts16 редко доживают до рождения, что делает их неспособными служить моделью поведения и постнатального развития. ^{[ 3 ]} Это различие в выживаемости между видами возникает из-за присутствия генов на хромосоме 16 мыши, которых нет на хромосоме 21 человека, что приводит к дополнительному дозировки генов дисбалансу . Из-за этого недостатка были использованы более конкретные модели мышей.

Ц65Дн

Модель

Модель мыши Ц65Дн была впервые представлена в 1993 году. ^{[ 4 ]} и более конкретно напоминает человеческую трисомию 21, чем модель Ts16. В Ts65Dn клетки обладают дополнительной копией сегмента генов на хромосоме 16, а также сегмента генов на хромосоме 17. На основе этой модели различные фенотипы возникают синдрома Дауна, включая поведенческие аномалии и когнитивные дефекты. ^{[ 5 ]}

повреждение ДНК

Мышечные стволовые клетки Ts65Dn накапливают повреждения ДНК . ^{[ 6 ]} Эти клетки также сверхэкспрессируют гистонов фермент деубиквитинирования , Usp16 который регулирует реакцию на повреждение ДНК. ^{[ 6 ]} Эти дисфункции мышечных стволовых клеток могут нарушать регенерацию мышц и способствовать развитию синдрома Дауна патологий .

У мышей T65Dn значительно снижено количество гемопоэтических стволовых клеток (HSC) наряду с увеличением продукции HSC активных форм кислорода по сравнению с эуплоидными клетками однопометных клеток дикого типа. ^{[ 7 ]} Спонтанные двухцепочечные разрывы ДНК значительно увеличиваются в ЗКП мышей Ts65Dn, и это коррелирует со значительно сниженной клоногенной активностью ГСК по сравнению с контролем. ^{[ 8 ]} ЗКП мышей Ts65DN также менее способны к репарации двухцепочечных разрывов ДНК, чем клетки мышей дикого типа. Эти наблюдения позволяют предположить, что дополнительная копия генов на хромосоме 21 может избирательно нарушать способность ЗКП восстанавливать двухцепочечные разрывы, и это нарушение может способствовать синдромом Дауна . гематологическим аномалиям и злокачественным новообразованиям, связанным с ^{[ 8 ]}

Выводы

Эта модель была изучена, чтобы понять неврологическую основу ее умственных нарушений . Было обнаружено, что он вызывает торможение в зубчатой извилине и что ГАМК _А антагонисты способны устранить некоторые из этих нарушений. ^{[ 9 ]} Было обнаружено, что эти мыши испытывают задержку в развитии, демонстрируют необычное поведение, подобное отсталости человека, и в конечном итоге сталкиваются с астроцитарной гипертрофией и другими формами нейродегенерации . ^{[ 10 ]} Они также содержали аномально большие нейронные синапсы и другие структурные изменения. ^{[ 11 ]}

Дп(16)1Ю

Модель

Модель Dp(16)1Yu (также называемая Dp(16)1Yey) содержит частичную дупликацию хромосомы 16 мыши (MMU16). В отличие от модели Ts65Dn, Dp(16)1Yu содержит дупликацию только тех частей хромосомы 16, которые гомологичны хромосоме 21 человека. Это делает модель Dp(16)1Yu более генетически точным представлением синдрома Дауна. Эта модель представляет ряд симптомов, включая увеличение частоты пороков сердца, а также дефицит обучения и памяти, которые сопоставимы с симптомами, наблюдаемыми при синдроме Дауна. У этих мышей также наблюдается повышенный уровень врожденных дефектов поджелудочной железы (см. кольцевидная поджелудочная железа ) и мальротации кишечника .

Выводы

Фармакотерапия когнитивных нарушений на мышиной модели синдрома Дауна.
Аномалии развития и возрастная нейродегенерация на мышиной модели синдрома Дауна.
Синаптические структурные аномалии в мышиной модели синдрома Дауна Ts65Dn.

Ц1Cje

Модель

Мышиная модель синдрома Дауна Ts1Cje была разработана в Калифорнийском университете в Сан-Франциско в 1997 году. Эта модель имеет частичное утроение MMU 16, которое меньше, чем утроенная область в модели Ts65Dn. Трипликация Ts1Cje содержит то, что было идентифицировано как критическая область синдрома Дауна, область, вовлеченная во все формы СД. Мыши Ts1Cje имеют три копии дистальной части MMU16 от генов Sod1 до Mx1 . Однако ген Sod1 не имеет трех активных копий. ^{[ 12 ]}

Выводы

Как самки, так и самцы мышей Ts1Cje плодовиты.
В отличие от мышей Ts65Dn, мыши Ts1Cje демонстрируют больший дефицит пространственного, чем непространственного обучения.
У мышей Ts1Cje не наблюдается возрастного снижения количества нейронов BFCN, типичного для мышей Ts65Dn. ^{[ 12 ]}
Экспрессия генов сигнального пути Jak-STAT была охарактеризована на протяжении всего развития у мышей Ts1Cje. ^{[ 13 ]}

Ссылки

^ Ривз Р.Х., Ирвинг Н.Г., Моран Т.Х., Вон А., Китт С., Сисодиа С.С. и др. (октябрь 1995 г.). «Мышиная модель синдрома Дауна демонстрирует дефицит обучения и поведения». Природная генетика . 11 (2): 177–84. дои : 10.1038/ng1095-177 . ПМИД 7550346 . S2CID 24966761 .
^ Паттерсон Д., Коста АК (февраль 2005 г.). «Синдром Дауна и генетика - случай связанных историй». Обзоры природы. Генетика . 6 (2): 137–47. дои : 10.1038/nrg1525 . ПМИД 15640809 . S2CID 39792702 .
^ Руэда Н., Флорес Х., Мартинес-Куэ К. (22 мая 2012 г.). «Мышиные модели синдрома Дауна как инструмент для разгадки причин психических нарушений» . Нейронная пластичность . 2012 : 584071. doi : 10.1155/2012/584071 . ПМЦ 3364589 . ПМИД 22685678 .
^ Т, Дэвиссон, М; С, Шмидт; Х, Ривз, Р; Дж., Ирвинг, Н.; С, Акесон, Э; С, Харрис, Б; Т, Бронсон, Р. (1 января 1993 г.). «Сегментарная трисомия как мышиная модель синдрома Дауна» . Факультет исследований 1990-1999 гг . 384 : 117–133. ПМИД 8115398 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Руэда Н., Флорес Х., Мартинес-Куэ К. (22 мая 2012 г.). «Мышиные модели синдрома Дауна как инструмент для разгадки причин психических нарушений» . Нейронная пластичность . 2012 : 584071. doi : 10.1155/2012/584071 . ПМЦ 3364589 . ПМИД 22685678 .
^ Jump up to: ^а ^б Павликовски Б., Бетта Н.Д., Элстон Т., Уильямс Д.А., Олвин Б.Б. (март 2018 г.). «Дисфункция мышечных стволовых клеток ухудшает регенерацию мышц на мышиной модели синдрома Дауна» . Научные отчеты . 8 (1): 4309. Бибкод : 2018НатСР...8.4309П . дои : 10.1038/s41598-018-22342-5 . ПМЦ 5844921 . ПМИД 29523805 .
^ Лоренцо Л.П., Шатынский К.Е., Кларк С., Яровский П.Дж., Уильямс М.С. (август 2013 г.). «Дефектное развитие предшественников тимуса и реакции зрелых Т-клеток на мышиной модели синдрома Дауна» . Иммунология . 139 (4): 447–58. дои : 10.1111/imm.12092 . ПМК 3719062 . ПМИД 23432468 .
^ Jump up to: ^а ^б Ван Ю, Чанг Дж, Шао Л, Фэн В, Луо Ю, Чоу М и др. (июнь 2016 г.). «Гематопоэтические стволовые клетки мышей Ts65Dn не способны восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК» . Радиационные исследования . 185 (6): 630–7. Бибкод : 2016RadR..185..630W . дои : 10.1667/RR14407.1 . ПМЦ 4943077 . ПМИД 27243896 .
^ Фернандес Ф., Моришита В., Зунига Э., Нгуен Дж., Бланк М., Маленка Р.К., Гарнер CC (апрель 2007 г.). «Фармакотерапия когнитивных нарушений на мышиной модели синдрома Дауна». Природная неврология . 10 (4): 411–3. дои : 10.1038/nn1860 . ПМИД 17322876 . S2CID 29468421 .
^ Хольцман Д.М. , Сантуччи Д., Килбридж Дж., Чуа-Кузенс Дж., Фонтана Дж., Дэниэлс С.Э. и др. (ноябрь 1996 г.). «Аномалии развития и возрастная нейродегенерация на мышиной модели синдрома Дауна» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (23): 13333–8. Бибкод : 1996PNAS...9313333H . дои : 10.1073/pnas.93.23.13333 . JSTOR 40794 . ПМК 24093 . ПМИД 8917591 .
^ Беличенко П.В., Маслия Э., Клещевников А.М., Виллар А.Дж., Эпштейн К.Дж., Салехи А., Мобли У.К. (декабрь 2004 г.). «Синаптические структурные аномалии в мышиной модели синдрома Дауна Ts65Dn». Журнал сравнительной неврологии . 480 (3): 281–98. дои : 10.1002/cne.20337 . ПМИД 15515178 . S2CID 23205964 .
^ Jump up to: ^а ^б Саго Х., Карлсон Э.Дж., Смит Дж., Килбридж Дж., Рубин Э.М., Мобли У.К. и др. (май 1998 г.). «Ts1Cje, модель мыши с частичной трисомией 16 при синдроме Дауна, демонстрирует отклонения в обучении и поведении» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (11): 6256–61. Бибкод : 1998PNAS...95.6256S . дои : 10.1073/pnas.95.11.6256 . ПМК 27649 . ПМИД 9600952 .
^ Ли Х.К., доктор Юсоф Х.Х., Леонг М.П., Зайнал Абидин С., Сет Э.А., Хьюитт Калифорния и др. (сентябрь 2019 г.). «Профили экспрессии генов и белков сигнального пути JAK-STAT в развивающемся мозге мышиной модели с синдромом Дауна Ts1Cje». Международный журнал неврологии . 129 (9): 871–881. дои : 10.1080/00207454.2019.1580280 . ПМИД 30775947 . S2CID 73478915 .

[1] Ривз Р.Х., Ирвинг Н.Г., Моран Т.Х., Вон А., Китт С., Сисодиа С.С. и др. (октябрь 1995 г.). «Мышиная модель синдрома Дауна демонстрирует дефицит обучения и поведения». Природная генетика . 11 (2): 177–84. дои : 10.1038/ng1095-177 . ПМИД 7550346 . S2CID 24966761 .

[2] Паттерсон Д., Коста АК (февраль 2005 г.). «Синдром Дауна и генетика - случай связанных историй». Обзоры природы. Генетика . 6 (2): 137–47. дои : 10.1038/nrg1525 . ПМИД 15640809 . S2CID 39792702 .

[3] Руэда Н., Флорес Х., Мартинес-Куэ К. (22 мая 2012 г.). «Мышиные модели синдрома Дауна как инструмент для разгадки причин психических нарушений» . Нейронная пластичность . 2012 : 584071. doi : 10.1155/2012/584071 . ПМЦ 3364589 . ПМИД 22685678 .

[4] Т, Дэвиссон, М; С, Шмидт; Х, Ривз, Р; Дж., Ирвинг, Н.; С, Акесон, Э; С, Харрис, Б; Т, Бронсон, Р. (1 января 1993 г.). «Сегментарная трисомия как мышиная модель синдрома Дауна» . Факультет исследований 1990-1999 гг . 384 : 117–133. ПМИД 8115398 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[5] Руэда Н., Флорес Х., Мартинес-Куэ К. (22 мая 2012 г.). «Мышиные модели синдрома Дауна как инструмент для разгадки причин психических нарушений» . Нейронная пластичность . 2012 : 584071. doi : 10.1155/2012/584071 . ПМЦ 3364589 . ПМИД 22685678 .

[pmid29523805-6] Jump up to: ^а ^б Павликовски Б., Бетта Н.Д., Элстон Т., Уильямс Д.А., Олвин Б.Б. (март 2018 г.). «Дисфункция мышечных стволовых клеток ухудшает регенерацию мышц на мышиной модели синдрома Дауна» . Научные отчеты . 8 (1): 4309. Бибкод : 2018НатСР...8.4309П . дои : 10.1038/s41598-018-22342-5 . ПМЦ 5844921 . ПМИД 29523805 .

[pmid23432468-7] Лоренцо Л.П., Шатынский К.Е., Кларк С., Яровский П.Дж., Уильямс М.С. (август 2013 г.). «Дефектное развитие предшественников тимуса и реакции зрелых Т-клеток на мышиной модели синдрома Дауна» . Иммунология . 139 (4): 447–58. дои : 10.1111/imm.12092 . ПМК 3719062 . ПМИД 23432468 .

[pmid27243896-8] Jump up to: ^а ^б Ван Ю, Чанг Дж, Шао Л, Фэн В, Луо Ю, Чоу М и др. (июнь 2016 г.). «Гематопоэтические стволовые клетки мышей Ts65Dn не способны восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК» . Радиационные исследования . 185 (6): 630–7. Бибкод : 2016RadR..185..630W . дои : 10.1667/RR14407.1 . ПМЦ 4943077 . ПМИД 27243896 .

[9] Фернандес Ф., Моришита В., Зунига Э., Нгуен Дж., Бланк М., Маленка Р.К., Гарнер CC (апрель 2007 г.). «Фармакотерапия когнитивных нарушений на мышиной модели синдрома Дауна». Природная неврология . 10 (4): 411–3. дои : 10.1038/nn1860 . ПМИД 17322876 . S2CID 29468421 .

[10] Хольцман Д.М. , Сантуччи Д., Килбридж Дж., Чуа-Кузенс Дж., Фонтана Дж., Дэниэлс С.Э. и др. (ноябрь 1996 г.). «Аномалии развития и возрастная нейродегенерация на мышиной модели синдрома Дауна» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (23): 13333–8. Бибкод : 1996PNAS...9313333H . дои : 10.1073/pnas.93.23.13333 . JSTOR 40794 . ПМК 24093 . ПМИД 8917591 .

[11] Беличенко П.В., Маслия Э., Клещевников А.М., Виллар А.Дж., Эпштейн К.Дж., Салехи А., Мобли У.К. (декабрь 2004 г.). «Синаптические структурные аномалии в мышиной модели синдрома Дауна Ts65Dn». Журнал сравнительной неврологии . 480 (3): 281–98. дои : 10.1002/cne.20337 . ПМИД 15515178 . S2CID 23205964 .

[:0-12] Jump up to: ^а ^б Саго Х., Карлсон Э.Дж., Смит Дж., Килбридж Дж., Рубин Э.М., Мобли У.К. и др. (май 1998 г.). «Ts1Cje, модель мыши с частичной трисомией 16 при синдроме Дауна, демонстрирует отклонения в обучении и поведении» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (11): 6256–61. Бибкод : 1998PNAS...95.6256S . дои : 10.1073/pnas.95.11.6256 . ПМК 27649 . ПМИД 9600952 .

[13] Ли Х.К., доктор Юсоф Х.Х., Леонг М.П., Зайнал Абидин С., Сет Э.А., Хьюитт Калифорния и др. (сентябрь 2019 г.). «Профили экспрессии генов и белков сигнального пути JAK-STAT в развивающемся мозге мышиной модели с синдромом Дауна Ts1Cje». Международный журнал неврологии . 129 (9): 871–881. дои : 10.1080/00207454.2019.1580280 . ПМИД 30775947 . S2CID 73478915 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]