Istarexime

Istarexime
Клинические данные
Другие имена	(3 Z , 5α) -3-[(2-аминоэтокси) имино] Андростан-6,17-дион
Юридический статус
Юридический статус	Расследование ;
Идентификаторы
	показывать Имя IUPAC
Номер CAS	203737-93-3 ;
PubChem CID	9841834 ;
Наркоман	DB06157 ;
Chemspider	28521583 ;
НЕКОТОРЫЙ	W40687GO3S ;
Химический	Cheml2093999 ;
Comptox Dashboard ( EPA )	DTXSID20870222 ;
Химические и физические данные
Формула	C 21 H 32 N 2 O 3
Молярная масса	360.498 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать Улыбается
	показывать Дюймы

Истароксим является исследовательским препаратом для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности

Первоначально запатентовал и разработал Sigma-Tau , он был продан CVIE Therapeutics в июле 2012 года. ^{[ 1 ]}

Сердечная недостаточность

Истароксим является лечением как для систолической, так и для диастолической сердечной недостаточности . ^{[ 2 ]}

Систолическая сердечная недостаточность характеризуется нарушением опорожнения желудочков , вызванного снижением сократимости.
Диастолическая дисфункция определяется дефектным наполнением желудочков, вызванной неспособностью сердца должным образом расслабиться между ударами. ^{[ 3 ]}

Внутриклеточные потоки кальция регулируют как сокращение, так и релаксацию. Клетки мышц сердца от пациентов с сердечной недостаточностью показывают меньшее количество пикового кальция в их цитоплазме во время сокращения и более медленное удаление. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Ослабевание внутриклеточного кальция часто связано с проблемами способности клеток опосредовать приток кальция и секвестрацию кальция обратно в саркоплазматической ретикулуме ., ^{[ 4 ]}^{[ 6 ]}

Механизм действия

Истароксим является положительным инотропным агентом ^{[ 2 ]} Это опосредует его действие посредством ингибирования натрия/ аденозин -трифосфатазы натрия/калия (Na+/K+ АТФаза). ^{[ 7 ]} Ингибирование АТФазы Na+/K+ повышает уровень внутриклеточного натрия, что меняет движущую силу натрия/кальциевого обменника , ингибируя экструзию кальция и, возможно, облегчая проникновение кальция., ^{[ 5 ]}^{[ 8 ]}

Кроме того, ISTAROXIME увеличивает внутриклеточный кальций, повышая эффективность, с помощью которой внутриклеточный кальций запускает высвобождение саркоплазматического ретикулума , высвобождение кальция, ^{[ 5 ]}^{[ 8 ]} и путем ускорения состояния инактивации кальциевых каналов L-типа , которые обеспечивают приток кальция. ^{[ 9 ]} Вместе изменения в обработке кальция увеличивают сокращение клеток.

Истароксим также усиливает фазу расслабления сердца ^{[ 5 ]} Увеличивая скорость внутриклеточной секвестрации кальция с помощью SARCO/эндоплазматического ретикулума кальциевой АТФазы, изотип 2A (SERCA2A). ^{[ 8 ]} SERCA2A ингибируется фосфоламбаном , а более высокие соотношения фосфоламбана к сперма2A вызывают ингибирование SERCA и нарушение релаксации. ^{[ 5 ]} ISTAROXIME снижает взаимодействие SERCA2A-фосфоламбан, ^{[ 5 ]}^{[ 8 ]} и увеличивает аффинность SERCA2A к цитозольному кальция. ^{[ 7 ]} Исследования потерей ткани сердца человека показывают, что Istaroxime увеличивает активность SERCA2A до 67%. ^{[ 5 ]}

Клиническое использование

Клинические испытания показывают, что Istaroxime улучшает фракцию выброса , объем инсульта и систолическое артериальное давление , а также усиливает наполнение желудочков. ^{[ 1 ]} Препарат также снижает частоту сердечных сокращений и желудочковую диастолическую жесткость. ^{[ 1 ]} Вопреки доступной нетропной терапии, итароксим может разрешить накопление цитозольного кальция, избегая при этом провозвратом . ^{[ 5 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

ISTAROXIM Предлагаемые механизмы для антиаритмического эффекта ^{[ 5 ]} и улучшение секвестрации кальция из -за стимуляции SERCA2A. ^{[ 11 ]} Понижающая регуляция SERCA в провале миокарда ^{[ 12 ]} Может сенсибилизировать пациентов к вредному эффекту других используемых в настоящее время положительных инотропов. эффект Istaroxime Люситропный облегчает его более широкую маржу безопасности, поскольку пациенты могут получать более высокие дозы без признаков аритмии. ^{[ 10 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Shah SJ, Blair JE, Filippatos GS, Macarie C, Ruzyllo W, Korewicki J, et al. (Июнь 2009 г.). «Влияние итароксима на диастолическую жесткость при синдромах острой сердечной недостаточности: результаты гемодинамического, эхокардиографического и нейрогормонального эффекта Istaroxime-нового внутривенного введения в яропном и лузитропном агенте: рандомизированное контролируемое исследование пациентов, госпитализированное с сердечной недостаточностью (Horizon-HF). ". American Heart Journal . 157 (6): 1035–41. doi : 10.1016/j.ahj.2009.03.007 . PMID 194644414 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Материал Г.Г., Ло Джудис П., Лои Ф.М., Ваноли и, Ганьл Дж.П., Борсини Ф., Карминати П (Janogy 2007). «Istoroxime: новый люзо-ивинатропный агент для сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 99 (2 -й): 33a - 40a. Doi : 10.1016/j.amjcard.2006.09.004 . PMID 17239702 .
^ Gheorghiade M, Ambrosy AP, Ferrandi M, Ferrari P (август 2011 г.). «Сочетание активации SERCA2A и ингибирования ATPase NA-K: новый многообещающий подход к управлению синдромами острой сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом». Discovery Medicine . 12 (63): 141–51. PMID 21878191 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Дэвис Ч.Х., Дэвия К., Беннетт Дж. Г., Пеппер младший, Пул-Уилсон П.А., Хардинг С.Е. (ноябрь 1995 г.). «Снижение сокращения и измененная частотная реакция изолированных миоцитов желудочков от пациентов с сердечной недостаточностью». Циркуляция . 92 (9): 2540–9. doi : 10.1161/01.cir.92.9.2540 . PMID 7586355 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Микелетти Р., Палаццо Ф., Барасси П., Джайкалон Г., Ферранди М., Скиавоне А. и др. (Январь 2007 г.). «ISTAROXIME, стимулятор саркоплазматической ретикулумы кальциевой аденозин -трихофатазы изоформы 2A, как новый терапевтический подход к сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 99 (2a): 24a - 32a. doi : 10.1016/j.amjcard.2006.09.003 . PMID 17239701 .
^ Lehnart SE, Schillinger W, Pieske B, Prestle J, Just H, Hasenfuss G (сентябрь 1998 г.). «Белки саркоплазматической ретикулумы при сердечной недостаточности». Анналы нью -йоркской академии наук . 853 (1): 220–30. Bibcode : 1998nyasa.853..220L . doi : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08270.x . PMID 10603950 . S2CID 22792584 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Rocchetti M, Besana A, Mostacciuolo G, Micheletti R, Ferrari P, Sarkozi S, et al. (Апрель 2005 г.). «Модуляция саркоплазматической функции ретикулума с помощью ингибиторов насоса Na+/K+ с различной токсичностью: дигоксин и PST2744 [(e, z) -3-((2-аминотокси) Imino) androstane-6,17-дион гидрохлорид]». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (1): 207–15. doi : 10.1124/jpet.104.077933 . PMID 15576469 . S2CID 19954351 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Rocchetti M, Alemanni M, Mostacciuolo G, Barassi P, Altomare C, Chisci R, et al. (Сентябрь 2008 г.). «Модуляция саркоплазматической функции ретикулума с помощью PST2744 [Istaroxime; (e, z) -3-((2-аминоэтокси) Imino) Андростан-6,17-дион-гидрохлорид)] в модели сердечной недостаточности, перегруженной давлением». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (3): 957–65. doi : 10.1124/jpet.108.138701 . PMID 18539651 . S2CID 2420808 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Rocchetti M, Besana A, Mostacciuolo G, Ferrari P, Micheletti R, Zaza A (май 2003). «Разнообразная токсичность, связанная с ингибированием насоса NA+/K+ K+: оценка электрофизиологических механизмов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 305 (2): 765–71. doi : 10.1124/jpet.102.047696 . PMID 12606646 . S2CID 116370 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Адамсон П.Б., Ваноли Э., Материал Г.Г., Германия Р., Ганьол Дж.П., Карминати П., Шварц П.Дж. (август 2003 г.). «Гемодинамические эффекты нового инотропного соединения, PST-2744, у собак с хронической ишемической сердечной недостаточностью» . Журнал сердечно -сосудистой фармакологии . 42 (2): 169–73. doi : 10.1097/00005344-200308000-00003 . PMID 12883318 . S2CID 25796174 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Алеманни М., Роккетти М., Ре -Д., Заза А (май 2011 г.). «Роль и механизм субклеточного распределения CA2+ в действии двух инотропных агентов с различной токсичностью». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 50 (5): 910–8. doi : 10.1016/j.yjmcc.2011.02.008 . PMID 21354172 .
^ Movsesian MA, Karimi M, Green K, Jones LR (август 1994 г.). «CA (2+)-транспортировка уровней АТФазы, фосфоламбана и кальсекестрина в невыразительных и неудачных человеческих миокардах» . Циркуляция . 90 (2): 653–7. doi : 10.1161/01.cir.90.2.653 . PMID 8044934 .

[Shah-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Shah SJ, Blair JE, Filippatos GS, Macarie C, Ruzyllo W, Korewicki J, et al. (Июнь 2009 г.). «Влияние итароксима на диастолическую жесткость при синдромах острой сердечной недостаточности: результаты гемодинамического, эхокардиографического и нейрогормонального эффекта Istaroxime-нового внутривенного введения в яропном и лузитропном агенте: рандомизированное контролируемое исследование пациентов, госпитализированное с сердечной недостаточностью (Horizon-HF). ". American Heart Journal . 157 (6): 1035–41. doi : 10.1016/j.ahj.2009.03.007 . PMID 194644414 .

[Mattera-2] Jump up to: ^а ^{беременный} Материал Г.Г., Ло Джудис П., Лои Ф.М., Ваноли и, Ганьл Дж.П., Борсини Ф., Карминати П (Janogy 2007). «Istoroxime: новый люзо-ивинатропный агент для сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 99 (2 -й): 33a - 40a. Doi : 10.1016/j.amjcard.2006.09.004 . PMID 17239702 .

[3] Gheorghiade M, Ambrosy AP, Ferrandi M, Ferrari P (август 2011 г.). «Сочетание активации SERCA2A и ингибирования ATPase NA-K: новый многообещающий подход к управлению синдромами острой сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом». Discovery Medicine . 12 (63): 141–51. PMID 21878191 .

[Davies-4] Jump up to: ^а ^{беременный} Дэвис Ч.Х., Дэвия К., Беннетт Дж. Г., Пеппер младший, Пул-Уилсон П.А., Хардинг С.Е. (ноябрь 1995 г.). «Снижение сокращения и измененная частотная реакция изолированных миоцитов желудочков от пациентов с сердечной недостаточностью». Циркуляция . 92 (9): 2540–9. doi : 10.1161/01.cir.92.9.2540 . PMID 7586355 .

[Micheletti-5] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Микелетти Р., Палаццо Ф., Барасси П., Джайкалон Г., Ферранди М., Скиавоне А. и др. (Январь 2007 г.). «ISTAROXIME, стимулятор саркоплазматической ретикулумы кальциевой аденозин -трихофатазы изоформы 2A, как новый терапевтический подход к сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 99 (2a): 24a - 32a. doi : 10.1016/j.amjcard.2006.09.003 . PMID 17239701 .

[6] Lehnart SE, Schillinger W, Pieske B, Prestle J, Just H, Hasenfuss G (сентябрь 1998 г.). «Белки саркоплазматической ретикулумы при сердечной недостаточности». Анналы нью -йоркской академии наук . 853 (1): 220–30. Bibcode : 1998nyasa.853..220L . doi : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08270.x . PMID 10603950 . S2CID 22792584 .

[Rocchetti_a-7] Jump up to: ^а ^{беременный} Rocchetti M, Besana A, Mostacciuolo G, Micheletti R, Ferrari P, Sarkozi S, et al. (Апрель 2005 г.). «Модуляция саркоплазматической функции ретикулума с помощью ингибиторов насоса Na+/K+ с различной токсичностью: дигоксин и PST2744 [(e, z) -3-((2-аминотокси) Imino) androstane-6,17-дион гидрохлорид]». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (1): 207–15. doi : 10.1124/jpet.104.077933 . PMID 15576469 . S2CID 19954351 .

[Rocchetti-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Rocchetti M, Alemanni M, Mostacciuolo G, Barassi P, Altomare C, Chisci R, et al. (Сентябрь 2008 г.). «Модуляция саркоплазматической функции ретикулума с помощью PST2744 [Istaroxime; (e, z) -3-((2-аминоэтокси) Imino) Андростан-6,17-дион-гидрохлорид)] в модели сердечной недостаточности, перегруженной давлением». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (3): 957–65. doi : 10.1124/jpet.108.138701 . PMID 18539651 . S2CID 2420808 .

[Rocchetti_b-9] Jump up to: ^а ^{беременный} Rocchetti M, Besana A, Mostacciuolo G, Ferrari P, Micheletti R, Zaza A (май 2003). «Разнообразная токсичность, связанная с ингибированием насоса NA+/K+ K+: оценка электрофизиологических механизмов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 305 (2): 765–71. doi : 10.1124/jpet.102.047696 . PMID 12606646 . S2CID 116370 .

[Adamson-10] Jump up to: ^а ^{беременный} Адамсон П.Б., Ваноли Э., Материал Г.Г., Германия Р., Ганьол Дж.П., Карминати П., Шварц П.Дж. (август 2003 г.). «Гемодинамические эффекты нового инотропного соединения, PST-2744, у собак с хронической ишемической сердечной недостаточностью» . Журнал сердечно -сосудистой фармакологии . 42 (2): 169–73. doi : 10.1097/00005344-200308000-00003 . PMID 12883318 . S2CID 25796174 .

[Alemanni-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Алеманни М., Роккетти М., Ре -Д., Заза А (май 2011 г.). «Роль и механизм субклеточного распределения CA2+ в действии двух инотропных агентов с различной токсичностью». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 50 (5): 910–8. doi : 10.1016/j.yjmcc.2011.02.008 . PMID 21354172 .

[12] Movsesian MA, Karimi M, Green K, Jones LR (август 1994 г.). «CA (2+)-транспортировка уровней АТФазы, фосфоламбана и кальсекестрина в невыразительных и неудачных человеческих миокардах» . Циркуляция . 90 (2): 653–7. doi : 10.1161/01.cir.90.2.653 . PMID 8044934 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]