Персистирующие клетки
Персистирующие клетки представляют собой субпопуляции клеток, которые сопротивляются лечению и становятся толерантными к противомикробным препаратам , переходя в состояние покоя или покоя. [1] [2] Персистерные клетки в состоянии покоя не делятся. [3] Толерантность, проявляющаяся в клетках-персистерах, отличается от устойчивости к противомикробным препаратам тем, что толерантность не передается по наследству и является обратимой. [4] Когда лечение прекращается, состояние покоя можно обратить вспять, и клетки могут реактивироваться и размножаться. Большинство клеток-персистеров являются бактериальными, существуют также грибковые клетки-персистеры. [5] дрожжевые клетки-персистеры и раковые клетки-персистеры, которые проявляют толерантность к противораковым лекарствам . [6]
История
[ редактировать ]Признание бактериальных клеток-персистеров относится к 1944 году, когда Джозеф Уорвик Биггер , ирландский врач, работавший в Англии, экспериментировал с недавно открытым пенициллином . Биггер использовал пенициллин для лизирования суспензии бактерий, а затем инокулировал культуральную среду жидкостью, обработанной пенициллином. Колонии бактерий смогли расти после воздействия антибиотиков. Важное наблюдение, сделанное Биггером, заключалось в том, что эту новую популяцию можно было снова почти уничтожить с помощью пенициллина, за исключением небольшой остаточной популяции. Следовательно, остаточные организмы были не мутантами, устойчивыми к антибиотикам, а скорее субпопуляцией того, что он назвал «персистирующими». [7] В настоящее время известно, что образование бактериальных персистеров является распространенным явлением, которое может происходить в результате образования персистерных клеток до начала лечения антибиотиками. [8] или в ответ на различные антибиотики. [9]
Актуальность в отношении хронических инфекций
[ редактировать ]Толерантность к противомикробным препаратам достигается за счет небольшой субпопуляции микробных клеток, называемых персистерами. [7] Персистеры — это не мутанты, а скорее спящие клетки, способные пережить воздействие противомикробных препаратов, которые эффективно уничтожают их гораздо большее количество. Персистерные клетки перешли в нерастущее или крайне медленно растущее физиологическое состояние, что делает их толерантными (нечувствительными или рефрактерными) к действию противомикробных препаратов. Когда такие персистирующие патогенные микробы не могут быть уничтожены иммунной системой, они становятся резервуаром, из которого рецидив инфекции . развивается [10] Было замечено, что такие нерастущие бактерии сохраняются во время инфекций, вызванных сальмонеллой . [11] Персистерные клетки являются основной причиной рецидивов и хронических инфекций. [2] [5]
вид бактерий Listeria monocytogenes , основной возбудитель листериоза Было показано, что гепатоцитов и трофобласта , демонстрирует персистенцию во время инфекции в клетках . Привычный активный образ жизни может измениться, и бактерии могут оставаться во внутриклеточных вакуолях, переходя в медленное нерастущее состояние персистенции, что способствует их выживанию от антибиотиков. [12]
Грибковые клетки-персистеры являются частой причиной рецидивирующих инфекций, вызванных Candida albicans, распространенной биопленочной инфекцией имплантатов. [5]
Медицинское значение
[ редактировать ]Толерантность к антибиотикам представляет собой важную с медицинской точки зрения проблему. Это в значительной степени ответственно за неспособность искоренить бактериальные инфекции с помощью лечения антибиотиками. Персистерные клетки сильно обогащены биопленками , и это затрудняет лечение заболеваний, связанных с биопленками. Примерами являются хронические инфекции имплантированных медицинских устройств, таких как катетеры и искусственные суставы, инфекции мочевыводящих путей , инфекции среднего уха и смертельные заболевания легких. [13]
Сопротивление против толерантности
[ редактировать ]В отличие от множественной лекарственной устойчивости и устойчивости к противомикробным препаратам, толерантность к противомикробным препаратам является преходящей и не наследуется. [2] [7] [10] Клетки-персистеры, устойчивые к антибиотикам, не являются мутантами , устойчивыми к антибиотикам . Устойчивость вызвана вновь приобретенными генетическими признаками (путем мутации или горизонтального переноса генов ), которые передаются по наследству и придают способность расти при повышенных концентрациях антибиотиков. Напротив, толерантные бактерии имеют ту же минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), что и чувствительные бактерии. [3] и различаются по продолжительности лечения, которое они могут пережить. Толерантность к антибиотикам может быть вызвана обратимым физиологическим состоянием небольшой субпопуляции генетически идентичных клеток. [2] [7] [10] похоже на дифференцированный тип клеток. [14] Это позволяет этой небольшой субпопуляции бактерий пережить полное уничтожение с помощью антибиотиков. Сохраняющиеся клетки возобновляют рост после удаления антибиотика, и их потомство становится чувствительным к антибиотикам. [2] [7] [10]
Молекулярные механизмы
[ редактировать ]Молекулярные механизмы, лежащие в основе формирования клеток-персистеров и толерантности к противомикробным препаратам, в значительной степени неизвестны. [2] [10] Считается, что персистерные клетки возникают спонтанно в растущей микробной популяции в результате стохастического генетического переключения. [10] [4] хотя были описаны индуцибельные механизмы образования персистерных клеток. [10] [15] Например, системы токсин-антитоксин , [16] и ряд различных реакций на стресс, таких как реакция SOS , [15] реакция конверта на стресс , [17] и реакция на голодание также была связана с образованием персистерных клеток в биопленках. [18] Из-за их временного характера и относительно низкой численности трудно изолировать клетки-персистеры в достаточном количестве для экспериментальной характеристики, и на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько соответствующих генов. [2] [10] Наиболее изученным фактором персистенции является ген высокой персистенции E. coli , обычно обозначаемый аббревиатурой hipA . [19]
Хотя толерантность широко считается пассивным состоянием, есть данные, указывающие на то, что она может быть энергозависимым процессом. [20] Персистерные клетки E. coli могут транспортировать внутриклеточные скопления антибиотиков с помощью энергопотребляющего откачивающего насоса, называемого TolC. [21]
Субпопуляция персистеров также была продемонстрирована у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Дрожжевые персистенты запускаются в небольшом подмножестве невозмущенных экспоненциально растущих клеток в результате спонтанно возникающего повреждения ДНК, что приводит к активации общей реакции на стресс и защите от ряда агрессивных лекарств и стрессовых сред. В результате повреждения ДНК персистеры дрожжей также обогащаются случайными генетическими мутациями, которые произошли до стресса и не связаны с выживанием при стрессе. [22]
В ответ на противогрибковые препараты грибковые клетки-персистеры активируют пути реакции на стресс, и две молекулы, защищающие от стресса – гликоген и трегалоза – накапливаются в больших количествах. [5]
Возможное лечение
[ редактировать ]Исследование показало, что добавление определенных метаболитов к аминогликозидам может позволить устранить бактерии-персистеры. Это исследование было проведено на ряде видов бактерий, включая E. coli и S. aureus . [23]
фаготерапия , где это применимо, полностью устраняет толерантность к антибиотикам. Считается, что [24] [25] хотя сами фаги могут быть способны индуцировать персистерное состояние. [26]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ван ден Берг, Б; Фовар, М; Михилс, Дж. (1 мая 2017 г.). «Формирование, физиология, экология, эволюция и клиническое значение бактерий-персистеров» . Обзоры микробиологии FEMS . 41 (3): 219–251. дои : 10.1093/femsre/fux001 . ПМИД 28333307 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Льюис К. (2007). «Персистерные клетки, покой и инфекционные заболевания». Обзоры природы Микробиология . 5 (1): 48–56. дои : 10.1038/nrmicro1557 . ПМИД 17143318 . S2CID 6670040 .
- ^ Jump up to: а б Браунер, А (2017). «Различие между резистентностью, толерантностью и устойчивостью к лечению антибиотиками». Обзоры природы Микробиология . 14 (5): 320–30. дои : 10.1038/nrmicro.2016.34 . ПМИД 27080241 . S2CID 8308100 .
- ^ Jump up to: а б Джаяраман, Р. (декабрь 2008 г.). «Бактериальная персистенция: некоторые новые взгляды на старый феномен». Журнал биологических наук . 33 (5): 795–805. дои : 10.1007/s12038-008-0099-3 . ПМИД 19179767 . S2CID 31912576 .
- ^ Jump up to: а б с д Вуйтс, Дж; Ван Дейк, П; Холтаппельс, М. (октябрь 2018 г.). «Грибковые клетки-персистеры: основа устойчивых инфекций?» . ПЛОС Патогены . 14 (10): e1007301. дои : 10.1371/journal.ppat.1007301 . ПМК 6193731 . ПМИД 30335865 .
- ^ Валлетт, FM (апрель 2019 г.). «Спящие, покоящиеся, толерантные и персистирующие клетки: четыре синонима одной и той же мишени при раке» (PDF) . Биохимическая фармакология . 162 : 169–176. дои : 10.1016/j.bcp.2018.11.004 . ПМИД 30414937 . S2CID 53285399 .
- ^ Jump up to: а б с д и Bigger JW (14 октября 1944 г.). «Лечение стафилококковых инфекций пенициллином методом периодической стерилизации» . Ланцет . 244 (6320): 497–500. дои : 10.1016/S0140-6736(00)74210-3 .
- ^ Балабан, Северная Каролина (2004). «Бактериальная персистенция как фенотипический переключатель» . Наука . 305 (5690): 1622–5. Бибкод : 2004Sci...305.1622B . дои : 10.1126/science.1099390 . ПМИД 15308767 . S2CID 39698842 .
- ^ Льюис, К. (2010). «Персистерные клетки». Ежегодный обзор микробиологии . 64 : 357–72. дои : 10.1146/annurev.micro.112408.134306 . ПМИД 20528688 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Гефен О, Балабан, NQ (июль 2009 г.). «Важность стойкости: гетерогенность бактериальных популяций в условиях антибиотикотерапии» . ФЭМС Микробиол. Преподобный . 33 (4): 704–17. дои : 10.1111/j.1574-6976.2008.00156.x . ПМИД 19207742 .
- ^ Хелейн, Софи (2014). «Интернализация сальмонеллы макрофагами вызывает образование нереплицирующихся персистеров» . Наука . 343 (6167): 204–8. Бибкод : 2014Sci...343..204H . дои : 10.1126/science.1244705 . ПМЦ 6485627 . ПМИД 24408438 .
- ^ Кортеби, М; Милоханич, Э; Митчелл, Дж. (ноябрь 2017 г.). «Listeria monocytogenes переключается с диссеминации на персистенцию, принимая вакуолярный образ жизни в эпителиальных клетках» . ПЛОС Патогены . 13 (11): e1006734. дои : 10.1371/journal.ppat.1006734 . ПМК 5708623 . ПМИД 29190284 .
- ^ Хатун, Зохра; Мактирнан, Кристофер Д.; Сууронен, Эрик Дж.; Мах, Тьен-Фах; Аларкон, Эмилио И. (2018). «Образование бактериальной биопленки на имплантируемых устройствах и подходы к его лечению и профилактике» . Гелион . 4 (12): e01067. Бибкод : 2018Heliy...401067K . дои : 10.1016/j.heliyon.2018.e01067 . ISSN 2405-8440 . ПМК 6312881 . ПМИД 30619958 .
- ^ Лопес Д., Вламакис Х., Колтер Р. (январь 2009 г.). «Поколение нескольких типов клеток в Bacillus subtilis » . FEMS Микробиол Ред . 33 (1): 152–63. дои : 10.1111/j.1574-6976.2008.00148.x . ПМИД 19054118 .
- ^ Jump up to: а б Дорр Т., Льюис К., Вулич М. (2009). Розенберг С.М. (ред.). «Реакция SOS вызывает устойчивость к фторхинолонам у Escherichia coli» . ПЛОС Генет . 5 (12): e1000760. дои : 10.1371/journal.pgen.1000760 . ПМЦ 2780357 . ПМИД 20011100 .
- ^ Ван, Сяосюэ; Вуд, Томас К. (15 августа 2011 г.). «Системы токсин-антитоксин влияют на образование биопленок и персистерных клеток, а также на общую реакцию на стресс» . Прикладная и экологическая микробиология . 77 (16): 5577–5583. Бибкод : 2011ApEnM..77.5577W . дои : 10.1128/AEM.05068-11 . ISSN 0099-2240 . ПМК 3165247 . ПМИД 21685157 .
- ^ Кан, Танака; Хидео, Такахаши (декабрь 1994 г.). «Клонирование, анализ и экспрессия гена-гомолога rpoS из Pseudomonas aeruginosa PAO1». Джин . 150 (1): 81–85. дои : 10.1016/0378-1119(94)90862-1 . ISSN 0378-1119 . ПМИД 7959068 .
- ^ Фукс, Калифорния; Костертон, JW; Стюарт, PS; Студли, П. (январь 2005 г.). «Стратегии выживания инфекционных биопленок» . Тенденции в микробиологии . 13 (1): 34–40. дои : 10.1016/j.tim.2004.11.010 . ПМИД 15639630 . S2CID 10216159 .
- ^ Мойед Х.С., Бертран КП (1983). «hipA, недавно обнаруженный ген Escherichia coli K-12, который влияет на частоту персистенции после ингибирования синтеза муреина» . Дж. Бактериол . 155 (2): 768–75. дои : 10.1128/JB.155.2.768-775.1983 . ПМК 217749 . ПМИД 6348026 .
- ^ Хармс, Александр; Мезоннёв, Этьен; Гердес, Кенн (2016). «Механизмы персистенции бактерий во время стресса и воздействия антибиотиков». Наука . 354 (6318): ааф4268. дои : 10.1126/science.aaf4268 . ПМИД 27980159 . S2CID 39255372 .
- ^ Пу, Ю.; и др. (2016). «Увеличенная активность оттока способствует толерантности к лекарствам в спящих бактериальных клетках» . Мол Клетка . 62 (2): 284–294. doi : 10.1016/j.molcel.2016.03.035 . ПМЦ 4850422 . ПМИД 27105118 .
- ^ Яаков, Г.; Лернер, Д.; Бентеле, К.; Стейнбергер, Дж.; Баркай, Н. (2017). «Сочетание фенотипической устойчивости с повреждением ДНК увеличивает генетическое разнообразие при сильном стрессе». Экология и эволюция природы . 1 (1): 16. Бибкод : 2017NatEE...1...16Y . дои : 10.1038/s41559-016-0016 . ПМИД 28812556 . S2CID 15812250 .
- ^ Эллисон К.Р., член парламента Бринильдсена, Коллинз Дж.Дж. (2011 г.). «Уничтожение бактерий-персистеров с помощью метаболитов с помощью аминогликозидов» . Природа . 473 (7346): 216–220. Бибкод : 2011Natur.473..216A . дои : 10.1038/nature10069 . ПМЦ 3145328 . ПМИД 21562562 .
- ^ Логанатан, Арчана; Манохар, Прасант; Эниян, Кандасами; ВинодКумар, CS; Лептин, Себастьян; Начимуту, Рамеш (28 августа 2021 г.). «Фаготерапия как революционная медицина против грамположительных бактериальных инфекций» . Журнал фундаментальных и прикладных наук Университета Бени-Суэфа . 10 (1): 49. дои : 10.1186/s43088-021-00141-8 . ISSN 2314-8543 . ПМК 8401357 . ПМИД 34485539 .
- ^ Вера-Мансилья, Хавьера; Сильва-Валенсуэла, Сесилия А.; Санчес, Патрисио; Молина-Кирос, Роберто К. (01 сентября 2023 г.). «Бактериофаги усиливают действие антибиотиков за счет уничтожения клеток-персистеров и уничтожения клеток, образующих биопленки». Исследования в области микробиологии . 174 (7): 104083. doi : 10.1016/j.resmic.2023.104083 . ISSN 0923-2508 . ПМИД 37257734 .
- ^ Санчес-Торрес В., Кириго Дж., Вуд Т.К. (2024). «Последствия литических фаговых инфекций, вызывающих персистенцию». Современное мнение в микробиологии . 79 : 102482. doi : 10.1016/j.mib.2024.102482 . ПМИД 38714140 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Персистерные клетки и механизм действия HipA» . Архивировано из оригинала 28 марта 2010 года.