5-Метил-2-((2-нитрофенил)амино)-3-тиофенкарбонитрил
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
5-Метил-2-[(2-нитрофенил)амино]-3-тиофенкарбонитрил | |
| Другие имена
РОЙ
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.101.989 |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики [ 1 ] | |
| С 12 Н 9 Н 3 О 2 С | |
| Молярная масса | 259.28 g·mol −1 |
| Температура плавления | 99–102 ° C (210–216 ° F; 372–375 К) |
| Опасности | |
| СГС Маркировка : [ 2 ] | |
| |
| Предупреждение | |
| H410 | |
| П273 , П391 , П501 | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
5-Метил-2-[(2-нитрофенил)амино]-3-тиофенкарбонитрил , также известный как РОЙ (красный-оранжево-желтый), представляет собой органическое соединение , которое является промежуточным химическим соединением препарата оланзапин . Он стал предметом интенсивных исследований, поскольку может существовать в нескольких хорошо изученных кристаллических полиморфных формах. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
Синтез
[ редактировать ]Получение РОЙ было впервые описано в серии патентов Eli Lilly & Co. в 1990-х годах, которые охватывали фармацевтический активный ингредиент, позже поступивший на рынок как оланзапин . На первом этапе реакция Гевальда с использованием пропиональдегида , серы и малононитрила образовала тиофеновую кольцевую систему в виде 2-амино-5-метилтиофен-3-карбонитрила. Затем аминогруппу подвергали взаимодействию с 2-фторнитробензолом в тетрагидрофуране с получением 5-метил-2-[(2-нитрофенил)амино]-3-тиофенкарбонитрила. [ 1 ]
Полиморфизм
[ редактировать ]РОЙ кристаллизован как минимум в тринадцати полиморфных формах. [ 7 ] [ 8 ] Пять из них, включая красный, оранжевый и желтый примеры, показаны на рисунке 1.
Когда в 2010 году была рассмотрена эта способность образовывать несколько кристаллических версий разного цвета, ее назвали «экстраординарной», особенно потому, что многие альтернативы могут кристаллизоваться одновременно из одного растворителя. Поскольку термодинамические свойства различных версий были установлены, ROY стал важным тестом вычислительных моделей . [ 4 ] К 2020 году РОЙ стал рекордсменом по количеству хорошо охарактеризованных полиморфов, а его ближайшими конкурентами стали арипипразол и галунисертиб . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Различные кристаллические формы демонстрируют альтернативные конформеры — тип стереоизомерии , при котором вращение одинарных связей приводит к четкой трехмерной конфигурации в твердом теле. [ 12 ] Молекула пьезохромна , имеет желтые и бледно-оранжевые кристаллические формы, которые обратимо превращаются в красные при высоком давлении. [ 8 ]
В 2022 году было высказано предположение, что все полиморфы ROY, стабильные при давлении окружающей среды, уже обнаружены и охарактеризованы. В этой работе также было подсчитано, что дополнительные полиморфы могут быть обнаружены при высоком давлении около 10 ГПа. [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б патент США 5817655 , Чакрабарти, Дж.К.; Хоттен, Т.М. и Таппер, Д.Д., «Методы лечения с использованием тиенобензодиазепина», выпущено 6 октября 1998 г., передано компании Eli Lilly and Co. Ltd.
- ^ «5-Метил-2-[(2-нитрофенил)амино]-3-тиофенкарбонитрил» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 8 мая 2021 г.
- ^ Кремер, Катрина (29 июля 2020 г.). «Красно-оранжево-желтый восстанавливает запись полиморфа с помощью молекулярного кузена» . chemistryworld.com . Проверено 7 мая 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Ю, Лиан (2010). «Полиморфизм в молекулярных твердых веществах: необычная система красных, оранжевых и желтых кристаллов». Отчеты о химических исследованиях . 43 (9): 1257–1266. дои : 10.1021/ar100040r . ПМИД 20560545 .
- ^ Ли, Сичжэнь; Оу, Сяо; Ронг, Хаовэй; Хуанг, Сиюнг; Найман, Джонас; Ю, Лиан; Лу, Мин (2020). «Двенадцатая решенная структура ROY: монокристаллы Y04, выращенные из микрокапель расплава». Рост и дизайн кристаллов . 20 (11): 7093–7097. дои : 10.1021/acs.cgd.0c01017 . S2CID 225294672 .
- ^ Jump up to: а б Тайлер, Эндрю Р.; Рагбирсингх, Ронни; МакМонагл, Чарльз Дж.; Уодделл, Пол Г.; Хипс, Сара Э.; Стид, Джонатан В.; Оттепель, Пол; Холл, Майкл Дж.; Проберт, Майкл Р. (2020). «Инкапсулированная нанокапельная кристаллизация органорастворимых малых молекул» . Хим . 6 (7): 1755–1765. doi : 10.1016/j.chempr.2020.04.009 . ПМЦ 7357602 . PMID 32685768 .
- ^ «5-метил-2-(2-нитроанилино)тиофен-3-карбонитрил» . ccdc.cam.ac.uk. Проверено 8 мая 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Уоррен, Лизетт Р.; Макгоуэн, Эвана; Рентон, Маргарет; Моррисон, Кэрол А; Фуннелл, Николас П. (2021). «Прямое доказательство разного происхождения цвета полиморфов ROY» . Химическая наука . 12 (38): 12711–12718. дои : 10.1039/d1sc04051k . ПМЦ 8494124 . ПМИД 34703557 .
- ^ Ройцель-Иденс, Сьюзен М.; Бхардвадж, Раджни М. (2020). «Кристаллические формы в фармацевтическом применении: оланзапин, дар кристаллохимии, который продолжает приносить плоды» . МСКРЖ . 7 (6): 955–964. дои : 10.1107/S2052252520012683 . ПМЦ 7642794 . ПМИД 33209310 .
- ^ Левеск, Александр; Марис, Тьерри; Вуэст, Джеймс Д. (2020). «РОЙ возвращает свою корону: новые способы увеличения полиморфного разнообразия». Журнал Американского химического общества . 142 (27): 11873–11883. дои : 10.1021/jacs.0c04434 . ПМИД 32510946 . S2CID 219552473 .
- ^ Jump up to: а б Беран, Грегори Дж.О.; Сагден, Исаак Дж.; Гринвелл, Чендлер; и др. (2022). «Сколько еще полиморфов РОЙ остается неоткрытым» . Химическая наука . 13 (5): 1288–1297. дои : 10.1039/d1sc06074k . ПМЦ 8809489 . ПМИД 35222912 .
- ^ Круз-Кабеса, Аврора Дж.; Бернштейн, Джоэл (2014). «Конформационный полиморфизм». Химические обзоры . 114 (4): 2170–2191. дои : 10.1021/cr400249d . ПМИД 24350653 .