Пексастимоген девацирепвек
JX-594 — онколитический вирус , предназначенный для поражения раковых клеток . [ 1 ] Он также известен как Пекса-Век . [ 2 ] МНН пексастимоген девацирепвек [ 3 ] ) и был создан в лаборатории доктора Эдмунда Латтима в Университете Томаса Джефферсона , протестирован в клинических испытаниях на пациентах с меланомой, а также лицензирован и доработан SillaJen .
JX-594 представляет собой модифицированный Копенгаген. [ 4 ] штамм (или штамм Уайета [ 3 ] ) коровьей оспы, поксвирус созданный путем добавления гена GM-CSF и делеции гена тимидинкиназы , который ограничивает репликацию вируса клетками с высокими уровнями тимидинкиназы, что обычно наблюдается в раковых клетках с мутированным геном RAS или p53 . [ 5 ] Вирус также имеет вставку гена LacZ под контролем промотора p7.5. [ 3 ] Вирус убивает инфицированные/раковые клетки путем лизиса , а также экспрессирует GM-CSF , что может помочь инициировать противоопухолевый иммунный ответ. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
Он имеет статус орфанного препарата от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США и EUMA. [ нужны разъяснения ] для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). [ 2 ]
В клинических исследованиях дозы вводились внутриопухолевым или внутривенным путем. [ 3 ]
Технология
[ редактировать ]Pexa-Vec (JX-594) — самый продвинутый кандидат на запатентованную SillaJen платформу SOLVE™ (селективная разработка онколитических осповакцин). [ 9 ] [ нужен неосновной источник ] РЕШАТЬ [ 9 ] используется для оптимизации нацеливания вируса на конкретные типы рака, для выбора трансгенов для включения в вирусный геном, а также для оптимизации вирусной инфекции и/или избирательной репликации посредством целевых мутаций.
Онколитические вирусы могут оказывать 3-пролонгированное воздействие на рак: прямой лизис клеток с репликацией и распространением, иммунную активацию и противососудистое действие. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
- Избирательная внутриопухолевая репликация вируса приводит к лизису инфицированной раковой клетки и распространению на соседние раковые клетки. [ 14 ] [ нужен неосновной источник ]
- Индукция опухолеспецифичных цитотоксических Т-лимфоцитов и «вооружение» для экспрессии терапевтических трансгенных продуктов (например, GM-CSF ) усиливают иммунный ответ на опухоль. [ 14 ]
- Приток крови к опухолям может быть заблокирован после внутриопухолевой репликации и распространения [ 14 ] JX-900 (ВВДД): [ 15 ] [ нужен неосновной источник ] нового поколения Платформа VVDD: усовершенствованная онколитическая иммунотерапия . [ 16 ]
JX-900 (ВВДД): [ 15 ] нового поколения Платформа VVDD: усовершенствованная онколитическая иммунотерапия . [ 16 ]
- JX-900 — серия модифицированных вакцин против осповакцины (штамм Western Reserve) с повышенной онколитической активностью.
- Аттенуация посредством «двойной делеции»: тимидинкиназы и фактора роста осповакцины. инактивация генов
- Опыт JX-929 (vvDD, экспрессирующий CD для пролекарства 5-FU) при солидных опухолях ( КРР и меланома )
- JX-970 (vvDD, экспрессирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ) следующее поколение серии VVDD
Клинические испытания
[ редактировать ]Рандомизированное открытое клиническое исследование фазы 3 комбинации Pexa-Vec плюс сорафениб по сравнению с сорафенибом проводится на пациентах с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее не получали никакой системной терапии. Исследование проводится для определения и сравнения общей выживаемости пациентов в двух группах лечения. [ 17 ] [ нужен неосновной источник ] Исследование спонсируется SillaJen, Inc. [ 18 ]
Механизм действия Pexa-Vec (Jx-594)
[ редактировать ]Экспериментальная терапия Pexa-Vec представляет собой аттенуированный вирус коровьей оспы , созданный для стимуляции противоопухолевого иммунитета и прямого лизиса опухолевых клеток. Pexa-Vec обладает селективностью в отношении рака за счет деактивации гена тимидинкиназы, и он был разработан для экспрессии гена фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов-макрофагов, для стимуляции системного противоопухолевого иммунного ответа. Исследователи полагают, что Pexa-Vec может быть системным средством лечения гепатоцеллюлярной карциномы, вызывая некроз опухоли и сокращение как инъецированных, так и неинъекционных опухолей после прямой внутриопухолевой доставки. Окончательные данные рандомизированного исследования 2 фазы по диапазону доз препарата Pexa-Vec. [ 19 ] у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, в основном ранее не принимавших сорафениб, было продемонстрировано, что риск смерти для пациентов, получавших Pexa-Vec в высокой дозе, был заметно снижен (почти на 60 процентов; отношение рисков = 0,41) по сравнению с пациентами, рандомизированными в контрольную группу с низкой дозой. (одна десятая часть высокой дозы). Медиана общей выживаемости для групп с высокой и низкой дозой составила 14,1 месяца против 6,7 месяца соответственно (p = 0,020 для превосходства высокой дозы). Pexa-Vec хорошо переносился, у пациентов наблюдались преходящие гриппа , которые обычно проходили в течение 24 часов. симптомы [ 17 ] [1]
По состоянию на июнь 2018 года [update] это клинические испытания по изучению Pexa-Vec. [2] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ нужно обновить ]
| Индикация | Фаза | Статус | Примечания | Спонсор | Ссылка |
|---|---|---|---|---|---|
| Гепатоцеллюлярная карцинома | III | Рекрутинг | В сочетании с сорафенибом | ПредседательДжен | NCT02562755 |
| Солидные опухоли | II | Рекрутинг | В сочетании с метрономным циклофосфамидом. | Следователь | NCT02630368 |
| Почечно-клеточный рак 2L | я | Рекрутинг | В сочетании с REGN2810 | ПредседательДжен | NCT03294083 |
| Колоректальный рак 2л/3л | я | Рекрутинг | В сочетании с PD-L1 и CTLA4 | Следователь | |
| Рак печени | я | Рекрутинг | В сочетании с ниволумабом | Трансген | NCT03071094 |
| Солидные опухоли | я | Рекрутинг | В сочетании с ипилимумабом | Следователь | NCT02977156 |
Дизайн исследования
[ редактировать ]Участники будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения, имея равные шансы получить либо Pexa-Vec с последующим приемом сорафениба, либо только сорафениб. [ нужна ссылка ]
Группа А: Пекса-Век с последующим приемом сорафениба.
[ редактировать ]- Участники посетят учебный центр примерно 14 раз в течение 18 недель. [ 17 ]
- Все методы лечения Pexa-Vec (3) будут проводиться путем внутриопухолевых инъекций в опухоли печени.
- После завершения серии инъекций Pexa-Vec пациенты будут получать сорафениб, начиная с 6-й недели исследования.
Группа Б: сорафениб
[ редактировать ]- Участники посетят исследовательский центр примерно 12 раз в течение 18 недель и получат сорафениб в соответствии со стандартами лечения. [ 17 ]
Кандидаты в трубопровод
[ редактировать ]JX-Следующее поколение
[ редактировать ]Новые онколитические вирусы, находящиеся в разработке SillaJen, разрабатываются с помощью платформы Selective Oncolytic Vaccinia Engineering (SOLVE). [ 24 ]
JX-929
[ редактировать ]JX-929 получен из штамма вируса коровьей оспы Western Reserve . Селективность опухоли JX-929 была оптимизирована за счет удаления тимидинкиназы и фактора роста коровьей оспы. JX-929 вводился в качестве монотерапии пациентам с раком молочной железы , колоректального рака и раком поджелудочной железы посредством внутриопухолевых и внутривенных инъекций в ходе клинического исследования фазы 1 с увеличением дозы. Это исследование фазы 1 показало доставку и репликацию внутри опухолей. [ 25 ] оба ИТ [ 26 ] и IV. [ 27 ] [ нужны разъяснения ]
JX-970
[ редактировать ]JX-970 также получен из штамма вируса коровьей оспы Western Reserve и использует те же механизмы селективности к опухолям, что и JX-929. Кроме того, он экспрессирует гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор для стимуляции иммунных реакций. В доклинических исследованиях остов JX-970 оказывал эффект уменьшения объема опухоли и в то же время демонстрировал селективное предпочтение опухолевым тканям. [ 26 ] Предшественником JX-970 является JX-963, который продемонстрировал эффективность в доклинических исследованиях. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ↑ Вирус против рака , 25 марта 2012 г., Radio Canada (на французском языке)
- ^ Перейти обратно: а б Дженнерекс получил статус орфанного препарата FDA для препарата Pexa-Vec при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)
- ^ Перейти обратно: а б с д Исследование фазы 1 внутриопухолевого применения Pexa-Vec (JX-594), онколитического и иммунотерапевтического вируса коровьей оспы, у педиатрических больных раком
- ^ Трансген представляет данные об улучшенной цитотоксической активности онколитических вирусов, экспрессирующих внутритела, в резистентных опухолевых клеточных линиях. Октябрь 2016 г.
- ^ Бос, Дж. Л. (1 сентября 1989 г.). «Онкогены ras при раке человека: обзор» . Исследования рака . 49 (17): 4682–9. ПМИД 2547513 .
- ^ «Словарь лекарств NCI» . Национальный институт рака. 2 февраля 2011 г. Проверено 25 марта 2013 г.
- ^ «Новая вирусная терапия, нацеленная на рак, показывает эффективность на ранних стадиях испытаний» . 31 августа 2011 г.
- ^ Брейтбах и др. (2011). «Внутривенная доставка мультимеханистического онколитического поксвируса, нацеленного на рак, у человека». Природа . 477 (7362): 99–102. Бибкод : 2011Natur.477...99B . дои : 10.1038/nature10358 . ПМИД 21886163 . S2CID 4365604 .
- ^ Перейти обратно: а б «РЕШИТЬ > Технологии > Силлаен» . www.sillajen.com (на корейском языке) . Проверено 17 июня 2018 г.
- ^ Брейтбах, Кэролайн Дж.; Берк, Джеймс; Джонкер, Дерек; Стивенсон, Джо; Хаас, Эндрю Р.; Чоу, Лаура К.М.; Ньева, Хорхе; Хван, Тэ Хо; Мун, Энн (31 августа 2011 г.). «Внутривенная доставка мультимеханистического онколитического поксвируса, нацеленного на рак, у человека». Природа . 477 (7362): 99–102. Бибкод : 2011Natur.477...99B . дои : 10.1038/nature10358 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 21886163 . S2CID 4365604 .
- ^ Кирн, Дэвид Х.; Торн, Стив Х. (январь 2009 г.). «Направленные и вооруженные онколитические поксвирусы: новый мультимеханический терапевтический класс рака». Обзоры природы. Рак . 9 (1): 64–71. дои : 10.1038/nrc2545 . ISSN 1474-1768 . ПМИД 19104515 . S2CID 20344137 .
- ^ Брейтбах, Кэролайн Дж.; Аруланандам, Розанна; Де Сильва, Наоми; Торн, Стив Х.; Патт, Ричард; Данешманд, Маниджа; Мун, Энн; Илкоу, Каролина; Берк, Джеймс (15 февраля 2013 г.). «Онколитический вирус коровьей оспы разрушает опухолеассоциированную сосудистую систему у людей» . Исследования рака . 73 (4): 1265–1275. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687 . ISSN 1538-7445 . ПМИД 23393196 .
- ^ Паркер, Чарльз Томас; Гаррити, Джордж М. (1 января 2003 г.). Паркер, Чарльз Томас; Гаррити, Джордж М. (ред.). «Образец аннотации Mycobacterium yongonense Kim et al. 2013 и Mycobacterium Intracelllele yongonense (Kim et al. 2013) Castejon et al. 2018». doi : 10.1601/ex.23701 (неактивен 17 апреля 2024 г.).
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) CS1 maint: DOI неактивен с апреля 2024 г. ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с «РЕШИТЬ > Технологии > Силлаен» . www.sillajen.com (на корейском языке) . Проверено 16 июня 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Серия JX-900 > Трубопровод > Силлаен» . www.sillajen.com (на корейском языке) . Проверено 17 июня 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б Зех, Герберт Дж; Даунс-Каннер, Стефани; Маккарт, Дж. Андреа; Го, Цзун Шэн; Рао, Ума, Н.М.; Рамалингам, Лекшми; Торн, Стивен Х; Джонс, Хизер Л.; Калински, Павел (январь 2015 г.). «Первое человеческое исследование онколитического вируса коровьей оспы западного резервного штамма: безопасность, системное распространение и противоопухолевая активность» . Молекулярная терапия . 23 (1): 202–214. дои : 10.1038/mt.2014.194 . ISSN 1525-0016 . ПМК 4426804 . ПМИД 25292189 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Общая информация | ФОКУС» . СиллаДжен . Проверено 27 июня 2018 г.
- ^ «Исследование гепатоцеллюлярной карциномы, сравнивающее иммунотерапию на основе вируса коровьей оспы плюс сорафениб и монотерапию сорафенибом» . ClinicalTrials.gov . Проверено 27 июня 2018 г.
- ^ Хи, Чон; Брейтбах, Кэролайн; Чо, Монг; Хван, Тэ Хо; Ким, Чан Вон; Чон, Унг Бэ; У, Хён Ён; Юн, Ки Тэ; Ли, Джун У; Берк, Джеймс; Хикман, Тереза; Лонгпре, Лара; Патт, Ричард Х.; Кирн, Дэвид Х. (20 мая 2013 г.). «Фаза II исследования Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594), онколитического и иммунотерапевтического вируса осповакцины, с последующим применением сорафениба у пациентов с поздней стадией гепатоцеллюлярной карциномы». Журнал клинической онкологии . 31 (15_дополнение): 4122. doi : 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.4122 .
- ^ «Исследование гепатоцеллюлярной карциномы, сравнивающее иммунотерапию на основе вируса коровьей оспы плюс сорафениб и монотерапию сорафенибом - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . Проверено 16 июня 2018 г.
- ^ «Исследование метрономного CP и JX-594 у пациентов с распространенным раком молочной железы и распространенным саркомой мягких тканей (METROmaJX) - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . Проверено 16 июня 2018 г.
- ^ «Испытание по оценке безопасности и эффективности комбинации онколитической иммунотерапии Pexa-Vec с антителом, блокирующим рецептор PD-1, ниволумабом в терапии первой линии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы» . ClinicalTrials.gov . Проверено 16 июня 2018 г.
- ^ «Стратегия иммунизации с помощью внутриопухолевых инъекций Pexa-Vec с ипилимумабом при метастатических/распространенных солидных опухолях» . ClinicalTrials.gov . Проверено 16 июня 2018 г.
- ^ «Серия JX-900 > Трубопровод > Силлаен» . www.sillajen.com (на корейском языке) . Проверено 16 июня 2018 г.
- ^ Торн, РМ; Хорн, РБ (декабрь 2007 г.). «Комментарий к Хазанову и др.[2002] и Хазанову и др.[2006]» . Журнал геофизических исследований: Космическая физика . 112 (А12): н/д. Бибкод : 2007JGRA..11212214T . дои : 10.1029/2007ja012268 . ISSN 0148-0227 .
- ^ Перейти обратно: а б Зех, Герберт Дж.; Даунс-Каннер, Стефани; Маккарт, Дж. Андреа; Го, Цзун Шэн; Рао, Ума, Н.М.; Рамалингам, Лекшми; Торн, Стивен Х.; Джонс, Хизер Л.; Калински, Павел (январь 2015 г.). «Первое человеческое исследование западного резервного штамма вируса онколитической коровьей оспы: безопасность, системное распространение и противоопухолевая активность» . Молекулярная терапия . 23 (1): 202–214. дои : 10.1038/mt.2014.194 . ISSN 1525-0024 . ПМК 4426804 . ПМИД 25292189 .
- ^ Даунс-Каннер, Стефани; Го, Цзун Шэн; Равиндранатан, Рошни; Брейтбах, Кэролайн Дж; О'Мэлли, Марк Э; Джонс, Хизер Л.; Мун, Энн; Маккарт, Джудит Андреа; Шуай, Юнли (август 2016 г.). «Исследование фазы 1 внутривенного онколитического поксвируса (vvDD) у пациентов с поздними стадиями солидного рака» . Молекулярная терапия . 24 (8): 1492–1501. дои : 10.1038/м.2016.101 . ISSN 1525-0016 . ПМЦ 5023393 . ПМИД 27203445 .